色滿化合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種可用作藥物組合物的活性成分的化合物，特別地，用于預防或治療與β-分泌酶活性、β-淀粉樣蛋白前體蛋白的β-分泌酶點位的水解、和/或β-淀粉樣蛋白累積有關和/或介導的疾病或病癥的藥物組合物，包括用于預防或治療包括但不限于青光眼、MCI(輕度認知障礙)或阿爾茨海默病、尤其是阿爾茨海默病的疾病的藥物組合物。
【專利說明】色滿化合物
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2012年5月30日申請的美國臨時專利申請第61/653,321號和2013 年3月14日申請的美國臨時專利申請第61/782, 038號的優先權權益，將該申請公開的內 容全文并入本文作為參考。
[0003] 參照并入
[0004] 下列以ASCII文本文件（ST. 25文本格式）提交的內容全文并入本文作為參考：序 列表的計算機可讀形式（CRF)(文件名為"322732001040_序列_Listing.txt";記錄日期： 2013年5月9日；且該ASCII文本文件的大小以字節表示為4, 096字節）。
【技術領域】
[0005] 本發明涉及一種可用作藥物組合物的活性成分的色滿化合物，特別地，一種用于 預防或治療與分泌酶活性、淀粉樣蛋白前體蛋白的分泌酶點位的水解、和/或 3 _淀粉樣蛋白累積有關和/或介導的疾病或病癥的藥物組合物，包括一種用于預防或治 療包括但不限于青光眼、MCI(輕度認知障礙）或阿爾茨海默病、尤其是阿爾茨海默病的疾 病的藥物組合物。
[0006] 發明背景
[0007] 阿爾茨海默病為一種人類進行性精神衰退，尤其會導致記憶喪失、混淆及定向力 障礙。阿爾茨海默病占老年癡呆癥中的大多數且為成人主要死亡原因（非專利文件1)。在 組織學上，罹患阿爾茨海默病的人的腦部特征為細胞內神經原纖維的變形且存在由具有淀 粉樣蛋白核心的粒狀或絲狀嗜銀塊構成的老年斑，其主要是由于淀粉樣蛋白（AP)在 腦中累積。A0累積在該疾病的發病機制及進展中發揮作用（非專利文件2)且為淀粉樣前 體蛋白（APP)的蛋白水解片段。APP最初被分泌酶裂解，隨后被分泌酶裂解而產生 A3 (非專利文件3和4)。
[0008] 已知BACE抑制在防中風恢復后的癡呆方面可具有治療效果（非專利文件5)。據 悉BACE1(貝他-分泌酶1)的抑制在唐氏癥方面可具有治療效果（非專利文件6)。亦報導 BACE1mRNA含量和帕金森癥（PD)及雷維體失智（DLB)之間的關系（非專利文件7和8)。
[0009] 在專利文件1中，描述了化合物（A)，其為BACE抑制劑且在以患者的0 -淀粉樣蛋 白沉積或0 _淀粉樣蛋白含量提高為特征的疾病或病癥的治療、預防及改善中可用作治療 劑。
[0010] [式 1]
[0011]
【權利要求】
1. 式⑴的化合物，或其鹽：
其中 A1 為 O ; A2 為-C (Ra21Ra22)且 Ra21 和 Ra22 為 H ; B為 一種含氧的單環飽和雜環基或環烷基，其中該環烷基是未取代的或被齒素取代； X為低級燒基； Y為低級烷基； R1和R4為H ; R3為H或1?素；且 R2為-N (H)-C (O)-(雜環基），其中該雜環基是未取代的或被一個或多個選自下列的取 代基取代： 鹵素， 未取代或被鹵素取代的低級烷基， _CN，和 _〇_ (低級燒基）。
2. 權利要求1的化合物或其鹽，其中 R2選自： -N(H) -C (0)-(吡啶基），其中所述的吡啶基是未取代的或被一個或多個選自下列的取 代基取代： 鹵素， 低級燒基，和 -CN, -N(H) -C (0)-(吡嗪基），其中所述的吡嗪基是未取代的或被-0-(低級烷基）或未取代 或被鹵素取代的低級烷基取代，和 -N(H)-C(0)-(嘧啶基），其中所述的嘧啶基是未取代的或被鹵素取代。
3. 權利要求2的化合物或其鹽，其中B是一種含氧的單環飽和雜環基。
4. 權利要求3的化合物或其鹽，其中 B為氧雜環丁烷基； X為甲基；且 Y為甲基。
5. 權利要求4的化合物或其鹽，其中 R3為H ;且 R2為-N⑶-C (O)-(吡啶基），其中所述的吡啶基未被取代或被鹵素取代。
6. 權利要求2的化合物或其鹽，其中 B為環烷基，其中所述的環烷基未被取代或被鹵素取代。
7. 權利要求6的化合物或其鹽，其中 B為環丙基； X為甲基；且 Y為甲基。
8. 權利要求7的化合物或其鹽，其中 R3為H ;且 R2為-N(H)-C (0)-(吡嗪基），其中所述的吡嗪基是未取代的或被-0-(低級烷基）或 未被取代或被鹵素取代的低級烷基取代。
9. 權利要求1的化合物或其鹽，其選自： N-(2-氨基-2'，2'-二甲基二螺[1，3_噁唑_4,4'-色烯-3'，3"-氧雜環丁 烷]-6'-基）-5-氯吡啶-2-甲酰胺， N-(2-氨基-2'，2'-二甲基二螺[1，3_噁唑_4,4'-色烯-3'，3"-氧雜環丁 烷]-6'-基）-5-氟吡啶-2-甲酰胺， N-(2-氨基-2'，2'-二甲基二螺[1，3_噁唑_4,4'-色烯-3'，3"-氧雜環丁 燒]-6'-基）_5_氯-3-氟批陡-2-甲酰胺， N-(2-氨基-2'，2'-二甲基二螺[1，3_噁唑_4,4'-色烯-3'，3"-氧雜環丁 烷]-6'-基）-5-溴嘧啶-2-甲酰胺， N-(2-氨基-2'，2'-二甲基二螺[1，3_噁唑_4,4'-色烯-3'，3"-氧雜環丁 烷]-6'-基）-5-氯-3-甲基吡啶-2-甲酰胺， N-(2-氨基-2'，2'-二甲基二螺[1，3_噁唑_4,4'-色烯-3'，3"-氧雜環丁 烷]-6'-基）-5-氰基吡啶-2-甲酰胺， N-(2-氨基-2'，2'-二甲基二螺[1，3_噁唑_4,4'-色烯-3'，3"-氧雜環丁 烷]-6'-基）-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺， N-[(4S)-2-氨基-2'，2'-二甲基二螺[1，3_ 噁唑 _4,4'-色烯-3'，3"-氧雜環 丁烷]-6'-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺， N-[(4' R)-2"-氨基-2，，2'-二甲基二螺[環丙烷 _1，3，-色烯-4，，4" -[1， 3]噁唑]-6 ^ -基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺， N-[(4' R)-2"-氨基-2，，2'-二甲基二螺[環丙烷 _1，3，-色烯-4，，4" -[1， 3]噁唑]-6'-基]-5-(二氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺， N-[(4S)-2-氨基-2'，2'-二甲基二螺[1，3_ 噁唑 _4,4'-色烯-3'，3"-氧雜環 丁烷]-6'-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺， N-[(4S)-2-氨基-2'，2'-二甲基二螺[1，3_ 噁唑 _4,4'-色烯-3'，3"-氧雜環 丁烷]-6'-基]-5-溴吡啶-2-甲酰胺， N-[(4' R)-2"-氨基-2，，2'-二甲基二螺[環丙烷 _1，3，-色烯-4，，4" -[1， 3]噁唑]-6 ^ -基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，和 N-[(4' R)-2"-氨基-2，，2'-二甲基二螺[環丙烷 _1，3，-色烯-4，，4" -[1， 3]噁唑]-6'-基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺。
10. 權利要求1的化合物或其鹽，其選自： N-[(4S)-2-氨基-2'，2'-二甲基二螺[1，3_ 噁唑 _4,4'-色烯-3'，3"-氧雜環 丁烷]-6'-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺， N-[(4' R)-2"-氨基-2，，2'-二甲基二螺[環丙烷 _1，3，-色烯-4，，4" -[1， 3]噁唑]-6 ^ -基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，和 N-[(4' R)-2"-氨基-2，，2'-二甲基二螺[環丙烷 _1，3，-色烯-4，，4" -[1， 3]噁唑]-6'-基]-5-(二氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺。 11. N-[(4S)-2-氨基-2，，2'-二甲基二螺[1，3_ 噁唑 _4,4，-色烯-3，，3"-氧 雜環丁烷]-6'-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的水合物。
12. 藥物組合物，其包含根據權利要求1的化合物或其鹽和藥學可接受的載體。
13. 用于預防或治療MCI (輕度認知障礙）或阿爾茨海默病的藥物組合物，其包含根據 權利要求1的化合物或其鹽。
14. 根據權利要求1的化合物或其鹽用于制備預防或治療MCI (輕度認知障礙）或阿爾 茨海默病的藥物組合物的用途。
15. 根據權利要求1的化合物或其鹽用于預防或治療MCI (輕度認知障礙）或阿爾茨海 默病的用途。
16. 用于預防或治療MCI (輕度認知障礙）或阿爾茨海默病的方法，其包括將有效量的 根據權利要求1的化合物或其鹽施用于需要其的個體。
17. 根據權利要求1的化合物或其鹽，其用于MCI (輕度認知障礙）或阿爾茨海默病的 預防或治療。
【文檔編號】A61K31/352GK104394862SQ201380028374
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年5月29日 優先權日:2012年5月30日
【發明者】宗像亮介, 井上誠, 富永博章, 山崎真五, 椎名康裕, 三水清寬, 濱口壽雄, 洪林 申請人:科門蒂斯公司