芳香族雜環衍生物及醫藥的制作方法
【專利摘要】本發明的主要目的在于提供一種新型的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽。作為本發明，可例舉例如以下述通式[1]表示的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽。式[1]中，R1表示可以被鹵素、選自可以被鹵素取代的烷基和烷氧基的1個或2個基團取代的苯基；R2表示氫、可以被鹵素取代的烷基、環烷基、烷氧基、或可以被烷基取代的雜芳基；X表示CR3、Y表示N或CR4，或者X表示N、Y表示CR4；Z表示CR5或N。
【專利說明】芳香族雜環衍生物及醫藥
【技術領域】
[0001] 本發明涉及新型的芳香族雜環衍生物、及含有該芳香族雜環衍生物作為有效成分 的醫藥組合物。
【背景技術】
[0002] ROS酪氨酸激酶是與EGF受體同樣的受體型蛋白質酪氨酸磷酸化酶，認為其參與 細胞的增殖和分化相關的信號傳導（例如參照非專利文獻1)。
[0003] 到目前為止，報告了多例在惡性腫瘤中ROS酪氨酸激酶的基因水平的變化。例如， 在神經膠質瘤和腦膜瘤、乳腺浸潤性導管癌等（例如參照非專利文獻2、3、4)、慢性粒單核 細胞白血病（例如參照非專利文獻5)中報告了 ROS酪氨酸激酶的過表達。
[0004] 此外，在成膠質細胞瘤細胞株中發現了 FIG-ROS融合基因（例如參照非專利文獻 6)，在非小細胞肺癌細胞株中發現了 SLC34A2-R0S融合基因（例如參照非專利文獻7)，在 非小細胞肺癌臨床標本中發現了⑶74-R0S融合基因、FIG-ROS融合基因、TPM3-R0S融合 基因、SDC4-R0S融合基因、EZR-ROS融合基因、LRIG3-R0S融合基因、CCDC6-R0S融合基因、 KDELR2-R0S融合基因（例如參照非專利文獻、7、8、9、10、11)，在膽管癌臨床標本中發現了 FIG-ROS融合基因（例如參照非專利文獻12)，在卵巢癌臨床標本中發現了 FIG-ROS融合基 因（例如參照非專利文獻13)，在胃癌臨床標本中發現了 SLC34A2-R0S融合基因（例如參照 非專利文獻14)，在血管肉瘤臨床標本中發現了 CEP85L-R0S融合基因（例如參照非專利文 獻15)，在炎癥性肌纖維母細胞瘤臨床標本中發現了 YWHAE-R0S融合基因、TFG-ROSl融合基 因（例如參照非專利文獻16)。根據報告，這些融合基因具有作為癌基因的性質（例如參照 非專利文獻9、17)。此外，認為ROS酪氨酸激酶是鳥類感染的病毒的癌基因 v-ROS的同源物 (例如參照非專利文獻18)，ROS酪氨酸激酶的活化與癌變有關。
[0005] 此外，在肝癌、腎臟癌、胰臟癌、精巢癌（例如專利文獻1)、上皮血管內皮瘤（例如 非專利文獻15)、大腸癌（例如非專利文獻19)、脂肪肉瘤、乳腺癌（例如非專利文獻20)、 青少年性黑色瘤（例如非專利文獻21)中，還暗示了可能有ROS融合基因的存在或觀察到 ROS酪氨酸激酶的異常。
[0006] 最近，報告了作為具有ROS抑制活性的藥劑的克里唑蒂尼（日文：夕y、/于二7'') 在臨床中對ROS融合基因陽性的非小細胞肺癌患者有效（例如參照非專利文獻22)。
[0007] 根據以上內容，認為ROS酪氨酸激酶抑制劑作為如前所述的惡性腫瘤的治療劑是 有效的。
[0008] 此外，在間質性肺炎中觀察到ROS酪氨酸激酶的過表達，暗示了 ROS酪氨酸激酶可 能對間質性肺炎的發作起到重要的作用（例如參照非專利文獻23)，認為ROS酪氨酸激酶抑 制劑對間質性肺炎可能是有效的。還有，由于雄性的ROS酪氨酸激酶基因敲除小鼠變得男 性不育，所以認為ROS酪氨酸激酶抑制劑作為男性避孕藥可能是有效的（例如參照非專利 文獻 24、25)。
[0009] 現有技術文獻
[0010] 專利文獻
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[0012] 非專利文獻
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[0036] 非專利文獻 24 :Eva Sonnenberg-Riethmacher,等，1996,《基因與發育（Gene Development)》，10,1184-1193
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【發明內容】
[0038] 發明所要解決的技術問題
[0039] 本發明的主要目的在于提供一種新型的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽。 此外，本發明的目的還在于提供含有上述的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽作為有 效成分的醫藥組合物。
[0040] 解決技術問題所采用的技術方案
[0041] 作為本發明，可例舉以下述的通式[1]表示的化合物、即芳香族雜環衍生物（以下 稱為"本發明化合物"）或其藥學上允許的鹽。
[0042] [化 1]
[0043]
【權利要求】
1. 芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽，其為以下述通式[1]表示的化合物， 式中，
R1表示可以被鹵素、選自可以被鹵素取代的烷基和烷氧基的1個或2個基團取代的苯 基； R2表不氛、可以被齒素取代的燒基、環燒基、燒氧基、或可以被燒基取代的雜芳基； X表示CR3,Y表示N或CR4,或者X表示N，Y表示CR4; 所述R3表示氫或烷基； 所述R4表示： 1) 氫， 2) 可以被選自燒氧基和齒素的1至3個基團取代的燒基， 3) 環烷基， 4) 可以被選自氨基甲酰基和烷基磺酰基的1個基團取代的苯基， 5) 可以被選自可以被羥基或烷氧基取代的烷基、鹵素、羥基及烷氧基的1個基團取代 的雜芳基， 6) 羧基， 7) 燒氧基幾基，或 8) 可以被選自可以被輕基或燒氧基取代的燒基、燒基橫醜基、可以被燒基取代的飽和 雜環基、及可以被羥基或羧基取代的環烷基的1個或2個基團取代的氨基甲酰基；或者，X 為N、Y為CR4時，R2和R4結合在一起，R2所結合的碳原子與R4所結合的碳原子一起形成以 下述通式表示的基團；
式中，Q表不燒基幾基或燒基橫醜基； Z表不CR5或N，所述R5表不燒基、燒氧基幾基、齒素或氛基。
2. 如權利要求1所述的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，Z為CR5， 所述R5為氰基。
3. 如權利要求1所述的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，R1為被 烷基取代的苯基。
4. 如權利要求1?3中任一項所述的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征 在于，Y為CR4。
5. 如權利要求4所述的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，X為N。
6. 如權利要求5所述的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，（I)R2為 烷基或烷氧基，或者（2)R2和R4結合在一起，R2所結合的碳原子與R4所結合的碳原子一起 形成以下述通式表示的基團：
式中，Q表不燒基幾基或燒基橫醜基。
7. 如權利要求1所述的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，芳香族 雜環衍生物是下述（1)?（72)中任一項記載的化合物： (1) 2-({6-[2-(4_甲基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (2) 2-({5_甲基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基}氨基）-1,3-噻 挫-5-腈、 (3) 2-({5_甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]_4,5' -二嘧啶_6_基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (4) 4-{6-[(5-氰基-1,3-噻唑-2-基）氨基]-5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯 烷-1-基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺、 (5) 2-({5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-6-(吡啶-3-基）嘧啶-4-基} 氨基）-1，3_噻唑-5-腈、 (6) 6-[(5-氰基-1,3-噻唑-2-基）氨基]-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧 啶-4-羧酸甲酯、 (7) 6-[(5-氰基-1,3-噻唑-2-基）氨基]-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧 啶-4-羧酸、 (8) 2-({5-甲基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基） 嘧啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (9) 2-({5_甲氧基-6-甲基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶_4_基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (10) 2-({5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-6-(1-甲基-IH-吡 唑-4-基）嘧啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (11) 2-({5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-6-(1，3_噁畦-5-基）嘧 啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (12) 6- [ (5-氰基-1，3-噻唑-2-基）氨基]-N- [ (2R) -1-羥基丙烷-2-基]-2- [2- (4-甲 基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶-4-羧酰胺、 (13) 2-({5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-6-[4-(甲磺酰基）苯基] 嘧啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (14) 2-({5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶_4_基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (15) 2-({6-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5-甲基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧 啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (16) 2-({6-(6-羥基吡啶-3-基）-5-甲基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧 啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (17) 2-({5_溴-6-甲基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶_4_基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (18) 2-({6-環丙基-5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶_4_基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (19) 2-({5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基}氨基）-1,3-噻 挫-5-腈、 (20) 2-({3-甲基-6-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1,3-噻 唑-5-腈、 (21) 2-({6-[2-(4-氟苯基）吡咯烷-1-基]-3-(1，3-噁唑-5-基）吡嗪-2-基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (22) 2-({6-[2-(4_氟苯基）吡咯烷-1-基]-3-(嘧啶-5-基）吡嗪-2-基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (23) 2-({3-環丙基-6-[2-(2-甲氧基-4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪_2_基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (24) 2-({3_環丙基-6-[2-(2-甲氧基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (25) 2-({6-[2-(4_氟苯基）吡咯烷-1-基]-3-(呋喃-3-基）吡嗪-2-基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (26) 2- ({6- [2- (4-氟苯基）吡咯烷-1-基]-3-(吡啶-4-基）吡嗪-2-基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (27) 2-({6-[2-(4_甲基苯基）吡咯烷-1-基]-4-(三氟甲基）吡啶-2-基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (28) 2- ({6- [2- (4-氟苯基）吡咯烷-1-基]-3- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡嗪-2-基} 氨基）-1，3_噻唑-5-腈、 (29) 3-甲基-6-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基）吡 嘆_2_胺、 (30) 2-({6-[2-(2-甲氧基-4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1,3-噻 挫-5-腈、 (31) 6-[2-(4_氯苯基）吡咯烷-1-基]-3-環丙基-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基）吡 嘆_2_胺、 (32) 2-({6-[2-(3,5-二甲氧基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1，3-噻 挫-5-腈、 (33) 2-({6-[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1，3-噻 挫-5-腈、 (34) 3-環丙基-6-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基） 吡嗪-2-胺、 (35) 2-({3-環丙基-6-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1,3-噻 挫-5-腈、 (36) 2-({6-[2-(4-氯苯基）吡咯烷-1-基]-3-環丙基吡嗪-2-基}氨基）-1，3-噻 挫-5-腈、 (37) 2-({6-[2-(4_甲氧基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (38) 2-({6-[2-(3_甲氧基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (39) 2-[(6-{2-[4-(三氟甲基）苯基]吡咯烷-1-基}吡嗪-2-基）氨基]-1，3-噻 挫-5-腈、 (40) 2-({3-環丙基-6-[2-(4-氟苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1，3-噻 挫-5-腈、 (41) 2-({6-[2-(4_氟苯基）吡咯烷-1-基]-3-甲基吡嗪-2-基}氨基）-1，3-噻 挫-5-腈、 (42) 2-({6-[2-(4_氯苯基）吡咯烷-1-基]-3-甲基吡嗪-2-基}氨基）-1，3-噻 挫-5-腈、 (43) 2-({3, 5-二甲基-6-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (44) 2-({6-[2-(4_氯苯基）吡咯烷-1-基]-3-環丙基-5-甲基吡嗪_2_基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (45) N- (5-乙基-1，3-噻唑-2-基）-6- [2- (4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-胺、 (46) 2-({6-[2-(3_甲基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1,3-噻唑-5-腈、 (47) 2-({6-[2-(2_甲基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (48) 2-({6-[2-(4-氯苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (49) 2-({6-(2-氟吡啶-3-基）-5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧 啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (50) 2-({6-(6-氟吡啶-3-基）-5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧 啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (51) 2-({6-[2-(4_甲基苯基）吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}氨基）-1,3-噻唑-5-羧 酸乙酯、 (52) 2-({5, 6-二甲基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (53) 2-({6-[2-(4-氟苯基）吡咯烷-1-基]-3-(2-甲基吡啶-4-基）吡嗪_2_基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (54) 6-[(5_氰基-1,3-噻唑-2-基）氨基]-5-甲基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯 烷-1-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基）嘧啶-4-羧酰胺、 (55) 2-[(5-氰基-1,3-噻唑-2-基）氨基]-N，3-二甲基-6-[2-(4-甲基苯基）吡咯 烷-1-基]吡啶-4-羧酰胺、 (56)N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基）-5-甲氧基-6-甲基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯 烷-1-基]嘧啶-4-胺、 (57) 2- ({5-乙基-6-(甲氧基甲基）-2- [2- (4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基} 氨基）-1，3_噻唑-5-腈、 (58) 2-({5-甲氧基-6-[1-(2-甲氧基乙基）-IH-吡唑-4-基]-2-[2-(4-甲基苯基） 吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (59) 2-({6-[1-(2-羥基乙基）-IH-吡唑-4-基]-5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡 咯烷-1-基]嘧啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (60) 2-({5_甲氧基-2' -甲基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]_4,5' -二嘧 啶-6-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (61) 2- (4- {5-甲氧基-2- [2- (4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-6- (1，2, 4-噻二唑-5-基 氨基）嘧啶-4-基}-IH-吡唑-1-基）乙醇、 (62) 6-[(5_氰基-1，3-噻唑-2-基）氨基]-N-(反-4-羥基環己基）-5-甲氧 基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶-4-羧酰胺、 (63) 反-4-[({6-[(5-氰基-1,3-噻唑-2-基）氨基]-5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯 基）啦略燒_1 _基]喃啶_4_基}幾基）氨基]環己燒羧酸、 (64) 6-[(5_氰基-1，3-噻唑-2-基）氨基]-5-甲氧基-N-(2-甲氧基乙 基）-2-[2-(4_甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶-4-羧酰胺、 (65) 2-({5-甲氧基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-6-(6-氧代-1,6-二氫吡 啶-3-基）嘧啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (66) 2-[(5-氰基-1，3-噻唑-2-基）氨基]-3-環丙基-6-[2-(4-甲基苯基）吡咯 烷-1-基]吡啶-4-羧酰胺、 (67) 6-[(5_氰基-1,3-噻唑-2-基）氨基]-5-乙基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯 烷-1-基]-N-(甲磺酰基）嘧啶-4-羧酰胺、 (68) 2- [ (5-氰基-1，3-噻唑-2-基）氨基]-N- (4-羥基環己基）-3-甲基-6- [2- (4-甲 基苯基）吡咯烷-1-基]吡啶-4-羧酰胺、 (69) 6- [2- (4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-4- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N- (1，2, 4-噻 二唑-5-基）吡啶-2-胺、 (70) 2-({5_乙基-6-甲基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]嘧啶_4_基}氨 基）-1,3-噻唑-5-腈、 (71) 2-({6-乙酰基-2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-5,6,7,8-四氫吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈、 (72) 2-({2-[2-(4-甲基苯基）吡咯烷-1-基]-6-(甲磺酰基）-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-4-基}氨基）-1，3-噻唑-5-腈。
8. 如權利要求1?7中任一項所述的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征 在于，R1所結合的碳原子是S配置。
9. 醫藥組合物，其含有權利要求1?8中任一項所述的芳香族雜環衍生物或其藥學上 允許的鹽作為有效成分。 10. ROS酪氨酸激酶抑制劑，其含有權利要求1?8中任一項所述的芳香族雜環衍生物 或其藥學上允許的鹽作為有效成分。
11. 神經膠質瘤、非小細胞肺癌、血管肉瘤、炎癥性肌纖維母細胞瘤、膽管癌、胃癌、卵巢 癌、上皮血管內皮瘤、大腸癌、脂肪肉瘤或青少年性黑色瘤的預防劑或治療劑，其特征在于， 含有權利要求1?8中任一項所述的芳香族雜環衍生物或其藥學上允許的鹽作為有效成 分。
【文檔編號】A61K31/497GK104470918SQ201380035795
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年5月29日 優先權日:2012年5月30日
【發明者】堀勝俊, 早瀨宏樹, 寺田知弘 申請人:日本新藥株式會社