用于緩解尿頻的藥物制劑及其使用方法

用于緩解尿頻的藥物制劑及其使用方法
【專利摘要】公開了一種緩解尿頻的方法和組合物。一種方法包括向有此需要的受試者施用有效量的含有一種或多種鎮痛劑的藥物組合物。
【專利說明】用于緩解尿頻的藥物制劑及其使用方法
[0001] 本申請要求享有在2013年3月13日提交的序號為13/800,761的美國專利申請、 在2013年3月20日提交的序號為13/847, 940的美國專利申請、在2012年7月27日提交 的序號為13/560,665的美國專利申請的優先權。

【技術領域】
[0002] 本申請主要涉及用于抑制膀胱的平滑肌的方法和組合物，特別地，本申請涉及用 于緩解尿頻的方法和組合物。

【背景技術】
[0003] 逼尿肌是膀胱壁的一層，它是由以螺旋纖維束、縱向纖維束和環狀纖維束排列的 平滑肌纖維形成的。當膀胱被拉伸時，這會向副交感神經系統發信號收縮逼尿肌。這樣促 進膀胱通過尿道排尿。
[0004] 為了使尿排出膀胱，自主控制的內括約肌和隨意控制的外括約肌都必須是開放 的。這些肌肉出現問題可能會導致失禁。如果尿量達到膀胱的絕對容量的100%，隨意括約 肌便變為非隨意的，而尿會被立即排出。
[0005] 成人的膀胱通常容納大約300-350ml的尿（工作容積），但根據個體的不同，一個 充滿的成人膀胱可能容納高達大約IOOOml (絕對容積）。當尿蓄積時，由膀胱壁的折疊（褶 皺）而形成的脊變平，并且膀胱壁隨著它的拉伸而變薄，從而允許膀胱在內部壓力沒有顯 著升高的情況下儲存更大量的尿。
[0006] 對于大多數個體來說，排尿的需求通常在膀胱內尿的體積達到大約200ml時開 始。在這個階段，如果個體需要，他很容易抑制排尿的沖動。隨著膀胱持續充滿，排尿的需 求變得越來越強并且越來越難以忽視。最后，膀胱將充滿到排尿的沖動無法抵抗的程度，從 而個體將無法再忽視它。在某些個體中，這種排尿需求在膀胱與其工作容積相比小于100 % 充滿時即可產生。這種增強的排尿需求可能會干擾正常活動，包括提供休息中充足的不間 斷睡眠的能力。在一些情況下，這種增強的排尿需求可能與內科狀況有關，如男性良性前列 腺增生或前列腺癌，或者女性妊娠。然而，增強的排尿需求也發生在沒有被其他內科狀況所 影響的個體（男性和女性）中。
[0007] 因此，需要對于遭受膀胱與其工作容積相比小于100%充滿尿時產生排尿需求困 擾的男性或女性個體進行治療的組合物和方法。所述組合物和方法被需要用于抑制肌肉收 縮，從而允許在膀胱中尿體積超過大約工作容積的100%時所述個體的排尿需求開始。


【發明內容】

[0008] 本申請的一個方面涉及一種緩解受試者尿頻的方法。所述方法包括向有此需要的 受試者施用有效量的一種或多種鎮痛劑和有效劑量的他達拉非。
[0009] 本申請的另一個方面涉及一種緩解受試者尿頻的方法。所述方法包括向有此需要 的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含活性成分，所述活性成分包含以每劑 l-2000mg的量的一種或多種鎮痛劑，和5型磷酸二酯酶的抑制劑（PDE 5抑制劑），其中，所 述一種或多種鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙 酰氨基酷。
[0010] 本申請的另一個方面涉及一種緩解受試者尿頻的方法。所述方法包括向有此需 要的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含含有一種或多種鎮痛劑和他達拉非 的第一活性成分，和含有選自鎮痛劑、抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑、roE 5抑制劑和唑吡 坦的一種或多種藥劑的第二活性成分，其中，所述第一活性成分被配制成立即釋放，并且其 中，所述第二活性成分被配制成延長釋放。
[0011] 本申請的另一個方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種鎮痛 劑、PDE 5抑制劑和藥學上可接受的載體。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0012] 圖IA和圖IB是顯示在缺少LPS (圖1A)或存在LPS (圖1B)的情況下，鎮痛劑調節 Raw 264巨噬細胞的輔刺激分子的表達的圖。細胞在鎮痛劑單獨存在或與鼠傷寒沙門氏菌 (Salmonella typhimurium) LPS (0· 05 μ g/ml)共同存在下培養 24小時。結果為 CD40+CD80+ 細胞的平均相對百分比。

【具體實施方式】
[0013] 提出以下的詳細說明以使本領域的技術人員實施和使用本發明。為了解釋的目 的，以下闡述具體術語以充分理解本發明。然而，對于本領域的技術人員來說，顯然這些具 體的細節在本發明實施中并不需要。提供具體應用的描述僅用作典型的實施例。本發明并 不意欲限于所示的實施方式，而是希望包括與在此公開的原理和特征相一致的可能的最寬 范圍。
[0014] 在此使用的術語"有效量"是指達到被選定的結果所需的量。
[0015] 在此使用的術語"鎮痛劑"是指用于緩解疼痛且包括抗炎化合物的試劑、化合物 或藥物。示例性的鎮痛和/或抗炎的試劑、化合物或藥物包括，但不限于：非留體抗炎藥物 (NSAIDs)，水楊酸鹽，阿司匹林，水楊酸，水楊酸甲醋，二氟尼柳，雙水楊醋，奧沙拉嘆，柳氮 磺吡啶，對氨基苯酚衍生物，乙酰苯胺，對乙酰氨基酚，非那西汀，滅酸酯，甲滅酸，甲氯滅酸 酯，甲氯滅酸鈉，雜芳基乙酸衍生物，托美汀，酮咯酸，雙氯芬酸，丙酸衍生物，布洛芬，萘普 生鈉，萘普生，非諾洛芬，酮基布洛芬，氟比洛芬，奧沙普秦；烯醇酸，昔康衍生物，吡羅昔康， 美洛昔康，替諾昔康，安吡昔康，屈噁昔康，匹伏昔康，吡唑酮衍生物，保泰松，羥基保泰松， 安替比林，氨基比林，安乃近，考昔類藥物（coxibs)，塞來考昔，羅非考昔，萘丁美酮，阿扎丙 宗， 11引噪美辛，舒林酸，依托度酸，異丁基苯基丙酸，魯米考昔（Iumiracoxib)，艾托考昔，帕 瑞考昔，伐地考昔，替拉考昔（tiracoxib)，依托度酸，達布非酮，右酮洛芬，醋氯芬酸，利克 飛龍（licofelone)，溴芬酸，氯索洛芬，吡喃洛芬，吡羅昔康，尼美舒利，西唑來汀，3-甲酰 基氨基 _7_甲基橫酰基氨基_6_苯氧基-4H-1-苯并啦喃_4_酮，美洛昔康，氯諾昔康，右旋 吲哚布芬，莫苯唑酸，呱氨托美丁（amtoImetin)，普拉洛芬，托芬那酸，氟比洛芬，舒洛芬，奧 沙普秦，扎托洛芬，阿明洛芬，噻洛芬酸，其藥用鹽，其水合物和其溶劑合物。
[0016] 在此使用的術語"考昔（coxib) "是指含有能夠抑制C0X2酶的活性或表達或者能 夠抑制或緩解嚴重的炎癥反應的的嚴重程度（包括疼痛和腫脹）的化合物的組合物。
[0017] 在此使用的術語"衍生物"是指一種經化學修飾的化合物，該修飾被普通熟練的化 學工作者認為是常規的途徑，例如酸的酯或酰胺，或保護基，例如針對醇或硫醇的芐基，或 對于胺的叔丁氧基羰基。
[0018] 在此使用的術語"類似物"是指一種包括一個特定化合物或其類的化學修飾形式 的化合物，該化合物保持所述特定化合物或其類的藥物學和/或藥理學活性特征。
[0019] 在此使用的"藥學上可接受的鹽"是指被公開化合物的衍生物，其母體化合物通過 形成其酸或堿式鹽而被修飾。藥學上可接受的鹽的例子包括，但不限于：堿性殘基（如胺） 的礦物鹽或有機酸鹽，酸性殘基（如羧酸）的堿鹽或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括 (例如，由非毒性的無機酸或有機酸）形成的母體化合物的常規的非毒性鹽或者季銨鹽。例 如，這樣的常規的非毒性鹽包括由無機酸（如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等 等）得到的鹽；以及由有機酸（如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石 酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對 氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺 酸等等）制備的鹽。
[0020] 在此使用的短語"藥學上可接受的"與化合物、材料、組合物和/或劑型相關聯使 用，上述化合物、材料、組合物和/或劑型在健全的醫療判斷范圍內，適合用于在與合理的 收益/風險比率相當的情況下，與人類或動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反 應或其他問題或并發癥。
[0021] 在此使用的短語"延長釋放"，又稱持續釋放（sustained-release, SR)、 持續作用（sustained-action, SA)、限時釋放（time-release, TR)、控制 釋（controlled-release, CR)、改良釋放（modified release, MR)或緩釋 (continuous-release, CR)，指的是一種在藥物片劑或膠囊中使用以隨著時間的過去緩慢 溶解和釋放活性成分的機制。延長釋放的片劑或膠囊的優勢在于，它們通常能夠比同樣藥 物的立即釋放制劑更少頻次的施用，而且，它們在血流中保持更穩定的藥物水平，從而延長 藥物作用的持續時間并且降低藥物在血流中的峰值量。
[0022] 此處使用的術語"延遲釋放"是指在施用藥物組合物之后，所述藥物組合物的活性 成分的釋放在一段給定時間內（例如，遲滯期）延遲或延緩的藥物釋放曲線。
[0023] 在此使用的術語"立即釋放"參照不含有溶解速率控制材料的藥物制劑。在施用立 即釋放的制劑以后，活性劑的釋放基本沒有延遲。立即釋放的包衣可包括施用后立即溶解 從而釋放其中的藥物內容物的合適的材料。在一些實施方式中，所使用的術語"立即釋放" 參照在施用兩小時內釋放活性成分的藥物制劑。
[0024] 本發明的一個方面涉及一種通過向有此需要的人施用一種藥物組合物來緩解尿 頻的方法。所述藥物組合物包含一種或多種鎮痛劑、一種或多種5型磷酸二酯酶的抑制劑 (PDE 5抑制劑）以及，任選地，一種或多種抗毒蕈堿劑、一種或多種抗利尿劑和/或一種或 多種解痙劑。所述藥物組合物可被配制成立即釋放、延長釋放、延遲釋放或其組合。
[0025] 在一個實施方式中，所述藥物組合物通過在不溶物質（如丙烯酸酯類或甲殼質） 的基質中包埋活性成分而被配制為延長釋放的。延長釋放形式被設計為通過在特定時段內 維持恒定的藥物水平而以預定的速率釋放鎮痛劑化合物。這可以通過不同的制劑實現，包 括，但不限于，脂質體和藥物-聚合物共軛體，如水凝膠。
[0026] 延長釋放的制劑可被設計為以預定速率釋放活性成分以維持特定的延長的時段 的恒定的藥物水平，例如，在施用后，或者在與藥物延遲釋放相關的遲滯期后最高至約12 小時、約11小時、約10小時、約9小時、約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、 約3小時、約2小時或約1小時。
[0027] 在某些優選的實施方式中，活性劑在約2小時至約12小時之間的時間間隔期間釋 放。或者，活性劑在約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小 時、約10小時、約11小時或約12小時內釋放。在其他一些實施方式中，活性劑在施用后約 5小時至約8小時之間的時段內釋放。
[0028] 在一些實施方式中，延長釋放制劑包括活性核，所述活性核由一種或多種惰性粒 子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥物（例如，以含藥物的包衣或成膜組合物 的形式（使用例如流化床技術或本領域的技術人員公知的其他方法））的珠、丸劑、藥丸、 顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式。所述惰性粒子可以是不同大小 的，只要其足夠大以保持不易溶解。或者，所述活性核可以通過含有藥物成分的聚合物組合 物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備。
[0029] 所述活性劑可以通過本領域技術人員公知的技術被引入到惰性載體，例如，藥物 分層、粉末包衣、擠出/滾圓、滾壓或造粒。在所述核中的藥物的量將取決于所需要的劑量， 且通常將為從約5至90wt %變化。通常，基于包衣粒子的重量，根據所需的延滯時間和/或 所選擇的聚合物和包衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣為約1至50%。本領域的技術人員 將能夠選擇在核上包被或引入核合適量的藥物以實現所需的劑量。在一個實施方式中，無 活性的核可以是糖球或緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等， 它們改變藥物的微環境以促進其釋放。
[0030] 所述延長釋放的制劑可使用各種延長釋放包衣或有助于活性劑隨時間逐漸釋放 的機制。在一些實施方式中，延長釋放的制劑包含通過控制溶解釋放而控制釋放的聚合 物。在特別的實施方式中，活性劑被并入含有不溶的聚合物和由不同厚度的聚合物材料包 覆的藥物粒子或顆粒的基質中。聚合物材料可包括含有蠟狀材料的類脂屏障，如巴西棕 櫚賭、蜂賭、鯨賭、小燭樹賭、紫膠賭（shellac wax)、可可豆脂、十六十八醇（cetostearyl alcohol)、部分氫化的植物油、地蠟、石蠟、地蠟、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨蠟醇和硬脂酸，連同 表面活性劑，如聚氧乙稀失水山梨醇單油酸醋（polyoxyethylenesorbitan monooleate) 〇 當與水性介質（如生物體液）接觸時，根據聚合物包衣的厚度，在預定的滯后時間以后，聚 合物包衣被乳化或侵蝕。所述滯后時間與胃腸蠕動、PH值或在胃內的滯留時間（gastric residence)無關。
[0031] 在其他實施方式中，延長釋放劑包含實現控制擴散釋放的聚合物基質。所述基質 可包含一種或多種親水的和/或水溶脹性的形成基質的聚合物，依賴于PH值的聚合物和/ 或不依賴于pH值的聚合物。
[0032] 在一個實施方式中，所述延長釋放的制劑包含水溶性的或水溶脹性的形成基質的 聚合物，非必須地包含一種或多種溶解度增強劑和/或釋放促進劑。隨著水溶性聚合物的 增溶作用，活性劑溶解（如果可溶），且通過基質的含水部分逐漸擴散。由于更多的水滲入 到基質核心中，凝膠層隨時間生長，增加了凝膠層的厚度并提供了藥物釋放的擴散屏障。隨 著外層變得完全水化，聚合物鏈完全舒展，且不能再保持凝膠層的完整性，導致在基質的表 面上的外層水化的聚合物解開纏結和侵蝕。水繼續通過凝膠層向核心滲入，直到其完全被 侵蝕。可溶的藥物通過這種擴散和侵蝕的聯合作用釋放，而對于不溶性藥物，不論劑量如 何，侵蝕都是主要機制。
[0033] 與此相似的，水溶脹性聚合物通常在生物體液中水化并溶脹，形成勻質的基質結 構，該結構在藥物釋放期間保持其形狀，并作為用于藥物的載體、增溶劑和/或釋放促進 劑。初始的基質聚合物水合階段導致藥物緩慢釋放（遲滯階段）。一旦水溶脹性聚合物完 全水合并溶脹，基質中的水可以同樣地溶解藥物物質，并使其通過基質包衣擴散出來。
[0034] 此外，由于依賴pH值的釋放促進劑的浸出，基質的孔隙率能夠增加，從而以更快 的速率釋放藥物。隨后，藥物釋放速率變為恒定，且其成為通過水合的聚合物凝膠的藥物擴 散的函數。從基質的釋放速率依賴于不同的參數，包括聚合物類型和等級，藥物溶解性和劑 量，聚合物與藥物的比例，填料類型和等級，聚合物與填料的比例，藥物和聚合物的粒徑，以 及基質的孔隙率和形狀。
[0035] 示例性的親水性和/或水溶脹性形成基質的聚合物包括，但不限于，纖維素聚 合物，包括羥烷基纖維素和羧烷基纖維素，如羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素 (HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、甲基纖維素（MC)、羧甲基纖維素（CMC);粉狀纖維素，如微晶 纖維素、乙酸纖維素、乙基纖維素、其鹽、及其組合物；藻酸鹽；樹膠，包括雜多糖膠以及同 多糖膠，如黃原膠、黃芪膠、果膠、阿拉伯膠、梧桐膠、藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、 硅酸鎂鋁、角叉藻聚糖、豆角膠、膠凝糖膠、及其衍生物；丙烯酸系樹脂，包括丙烯酸、甲基丙 烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物；以及交聯的聚丙烯酸衍生物，如卡 波姆（例如，CARBOPOL?，包括CARBOPOL ? 71G NF，其具有不同分子量等級，來 自Noveon公司，俄亥俄州辛辛那提市）；鹿角菜膠；聚乙酸乙烯酯（例如，K〇LLIDONK) SR);以及聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，如交聚維酮、聚氧化乙烯以及聚乙烯醇。優選的親水 性和水溶脹性聚合物包括纖維素聚合物，特別是HPMC。
[0036] 所述延長釋放的制劑可進一步包含至少一種粘合劑，該粘合劑能夠使親水性化合 物交聯以在水性介質（包括生物體液）中形成親水性聚合物基質（即，凝膠基質）。
[0037] 示例性的粘合劑包括同多糖，如半乳甘露聚糖膠、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基 纖維素（HPC;如Klucel EXF)以及豆角膠。在其他實施方式中，所述粘合劑為海藻酸衍生 物、HPC或微晶纖維素（MCC)。其他的粘合劑包括，但不限于，淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維 素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
[0038] 在一個實施方式中，引入方法為通過向惰性載體上噴射活性劑和粘合劑的懸浮液 的藥物分層。
[0039] 所述粘合劑可以在珠型制劑中以約0. Iwt %至約15wt %且優選約0. 2wt %至約 IOwt %的含量存在。
[0040] 在一些實施方式中，所述親水性聚合物基質可進一步包含離子聚合物、非離子聚 合物或不溶于水的疏水性聚合物，以提供更強大的凝膠層和/或減少基質中孔隙的數量和 尺寸，從而減慢擴散和侵蝕速度以及伴隨的活性劑的釋放。這可以額外抑制最初爆發效果， 并產生更穩定的活性劑的"零級釋放"。
[0041] 示例性的用于減慢溶出速率的離子聚合物包括陰離子聚合物和陽離子聚合物。示 例性的陰離子聚合物包括，例如，羧甲基纖維素鈉 （Na CMC);海藻酸鈉；丙烯酸或卡波姆的 聚合物（如 CaRBOPOLk' 934、940、974P NF);腸溶聚合物（enteric polymer)，如聚醋 酸乙烯鄰苯二甲酸酯（pvAP)、甲基丙烯酸共聚物（如Eudragitu li〇〇、l 3〇d 55、a和 FS 30D)和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（AQUAT HPMCAS);以及黃原膠。示例性的陽離 子聚合物包括，例如，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物（例如，EUDRAGIT? E100)。與僅 有親水性聚合物相比，陰離子聚合物，尤其是腸溶聚合物的引入對于形成針對弱堿性的藥 物的不依賴于PH值的釋放曲線是有用的。
[0042] 示例性的用于減慢溶出速率的非離子聚合物包括，例如，羥丙基纖維素（HPC)和 聚氧化乙烯（PEO)(例如，P0LY0X?)。
[0043] 示例性的疏水性聚合物包括乙基纖維素（例如，ethocel?，Sureleasex )、乙 酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物（例如，Eijdragttw ne3〇d)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物 (如，Eudragitk RL loo或Po rsioo)、聚乙酸乙烯酯、甘油單硬脂酸酯、脂肪酸，如檸 檬酸乙酰基三丁酯，及其組合和衍生物。
[0044] 所述溶脹性聚合物可以以Iwt %至50wt %，優選5wt %至40wt %，最優選5wt %至 20wt %的比例并入制劑中。所述溶脹性聚合物和粘合劑可以在造粒前或者造粒后并入制劑 中。所述聚合物也可以分散在有機溶劑或水性醇中并在造粒期間被噴射。
[0045] 示例性的釋放促進劑包括依賴于pH值的腸溶聚合物，所述依賴于pH值的腸 溶聚合物在pH值低于約4. 0時保持完整，且在pH值高于4. 0,優選高于5. 0,最優選高 于6.0時溶解，且認為其在本發明中作為釋放促進劑是有用的。示例性的依賴pH值的 聚合物包括，但不限于，甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（如德 國 Rohm 股份有限公司的:EuDRAGITk L100(A 型）、EUDRAGIT:K S100(B 型））；甲 基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（如德國Rohm股份有限公司的EUDRAGIT? L100-55(C 型）和EUDRAGITK) L30D-55共聚物分散）；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙 烯酸甲酯的共聚物（EUDRAGIT? FS);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三 元共聚物；醋酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP);羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)(例 如，日本信越化學的即-55、即-50、即-555);聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（?￥4?)(例如， COATERIC' OPADRY'腸道白（enteric white)0Y-P-7171);聚乙酸丁酸乙烯酯； 醋酸纖維素琥珀酸酯（CAS);羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)(例如，HPMCAS LF級、MF級和HF級，包括AQOATk LF和AQOAT? MF日本信越化學）；蟲膠（例如， MARC0AT? 125和MARCOAT? 125N);乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物；苯乙烯-馬來單酯共聚 物（styrene-maleic monoester copolymer);羧甲基乙基纖維素（CMEC，Freund 公司，日 本）；醋酸鄰苯二甲酸纖維素（cap)(例如，Aquaterick );乙酸-ι，2,4-苯三酸纖維 素（CAT);以及重量比在約2 : 1至約5 : 1的其兩種或更多種混合物，例如，如重量比為 約3 : 1 至約2 : 1 的：budragit^ L 100-55和Eudragitu s ioo的混合物，或重 量比為約3 : 1至約5 : 1的EUDRAGrrx L 30D-55和EudrAGITk'FS的混合物。
[0046] 這些聚合物可以單獨使用或者組合使用，或者與上述以外的聚合物一起使用。優 選的依賴PH值的腸溶聚合物為藥學上可接受的甲基丙烯酸共聚物。這些共聚物為基于甲 基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物，且其優選具有約135, 000的平均分子量。在 這些共聚物中，自由羧基與甲酯化的羧基的比例的范圍為，例如，I : 1至1 : 3,例如，大 約I : 1或1 : 2。此聚合物在商業上以EudragitK)_商標名有售，如Eudragit L系列，例 如，Eudragit L 12.5?、Eudragit L 12.5P?、Eudragit L 1〇〇?、Eudragit L 1〇〇-55?、 Eudragit L-30D?、Eudragit L-30 D-55?，Eudragit 系列，例如，Eudragit S 12.5?、 Eudragit S 12.5P?、Eudragit S100?。釋放促進劑并不限于依賴于pH值的聚合物。其他 迅速溶解且迅速使劑型浸出而留下多孔結構的親水性分子也可用于相同的目的。
[0047] 在一些實施方式中，所述基質可包括釋放促進劑和溶解度增強劑的組合。所述溶 解度增強劑可以是離子型或非離子型表面活性劑、絡合劑、親水性聚合物和PH值調節劑 (如酸化劑和堿化劑）、以及通過分子包埋增加難溶性藥物的溶解度的分子。幾種溶解度增 強劑可以同時使用。
[0048] 溶解度增強劑可包括表面活性劑，如多庫酯鈉；硫酸月桂酯鈉；硬脂酰醇富馬酸 鈉；吐溫類（Tweens?)和司盤類（Spans) (ΡΕ0改性的山梨醇單酯和脂肪酸山梨醇酯）；聚 (環氧乙烷）-聚環氧丙烷-聚（環氧乙烷）嵌段共聚物（又名PLUR0NICS?);絡合劑，如低 分子量聚乙烯吡咯烷酮和低分子量羥丙基甲基纖維素；通過分子包埋而有助于溶解度的分 子，如環糊精；以及PH值調節劑，包括酸化劑，如檸檬酸、富馬酸、酒石酸和鹽酸；以及堿化 劑，如葡甲胺和氫氧化鈉。
[0049] 溶解度增強劑通常構成劑型的lwt%至80wt%，優選lwt%至60wt%，更優選 Iwt %至50wt %，且其可以以不同的方式并入。它們可以在造粒前以干燥或濕潤的方式并入 制劑中。它們也可以在其他材料造粒或者其他工藝以后加入制劑中。在造粒期間，溶解度 增強劑可以以溶液形式添加或者不添加粘合劑噴射。
[0050] 在一個實施方式中，所述延長釋放的制劑包含不溶于水的透水聚合物包衣或者基 質，其包括形成在活性核上的一種或多種不溶于水的透水膜。所述包衣可額外包含一種或 多種水溶性的聚合物和/或一種或多種增塑劑。不溶于水的聚合物包衣包括用于釋放核中 的活性劑的隔離包衣，其中，與較高粘度等級相比，較低分子量（粘度）等級顯示出更快的 釋放速率。
[0051] 在優選的實施方式中，不溶于水的成膜聚合物包括一種或多種烷基纖維素醚，如 乙基纖維素及其混合物，（例如，等級為PR100、PR45、PR20、PRlO和PR7的乙基纖維素； ETHOCELk，Dow 公司）。
[0052] 在一些實施方式中，不溶于水的聚合物在不需要增塑劑的情況下提供了合適的性 能（例如，延長釋放特性、機械性能和包覆性能）。例如，可以使用含有如下物質的包衣而 無需增塑劑：聚乙酸乙烯酯（PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的中性共聚物（如，由Evonik Industries的商業可用的Eudragit NE30D)、乙基纖維素與輕丙基纖維素共同應用、賭等。
[0053] 在又一個實施方式中，不溶于水的聚合物基質可進一步包含增塑劑。所需的增塑 劑的含量取決于增塑劑、不溶于水的聚合物的性能以及最終所需的包衣的性能。相對于包 衣的總重量，增塑劑的合適的水平為約1?1:%至約2〇￥1:%、約3￥1:%至約2〇￥1:%、約3￥1:%至 約5?1:%、約7￥1:%至約1〇￥1:%、約12￥1:%至約15￥1:%、約17￥1:%至約2〇￥1:%、或約1￥1:%、 約 2wt%、約 3wt%、約 4wt%、約 5wt%、約 6wt%、約 7wt%、約 8wt%、約 9wt%、約 10wt%、 約15wt%或約20wt%，包括其中的所有范圍和子范圍。
[0054] 示例性的增塑劑包括，但不限于，三乙酸甘油酯、乙酰單酸甘油乙醋，油（蓖麻油、 氫化蓖麻油、葡萄籽油、芝麻油、橄欖油等）；檸檬酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三乙 酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯 二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸 丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三丁酸酯、取代甘油三酯和甘 油脂、單乙酰化和雙乙酰化甘油脂（如MYVACET k5 9-45)、單硬脂酸甘油酯、甘油三丁酸 酯、聚山梨醇酯80、聚乙二醇（如PEG-4000和PEG-400)、丙二醇、1，2-丙二醇、甘油、山梨 醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、二乙基丙二酸酯、丁二酸二丁酯、脂肪酸、甘 油、山梨醇、草酸二乙酯、二乙基蘋果酸酯、馬來酸二乙酯、延胡索酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、 丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯及其混合物。所述增塑劑可以具有表面活 性劑的性質，從而其可以作為釋放調節劑。例如，可以使用非離子型洗滌劑，如Brij 58(聚 氧乙條（20)十八燒基釀）等。
[0055] 增塑劑可以是用于賦予其他的硬或脆的聚合物材料彈性的高沸點的有機溶劑，且 其能影響活性劑的釋放曲線。增塑劑通常會引起沿聚合物鏈的內聚的分子間力的減少，從 而導致多種聚合物性能的變化，包括聚合物的抗拉強度的降低、伸長率的增加以及玻璃化 轉變溫度或軟化溫度的下降。例如，增塑劑的含量和選擇可以影響片劑的硬度，甚至可以影 響其溶解或崩解性能，以及其物理和化學穩定性。一些增塑劑可以增加包衣的彈性和/或 可撓性，從而降低包衣的脆性。
[0056] 在另一個實施方式中，所述延長釋放的制劑包含至少兩種形成凝膠的聚合物的組 合，其包括至少一種非離子型的形成凝膠的聚合物和/或至少一種陰離子型的形成凝膠的 聚合物。由形成凝膠的聚合物的組合形成的凝膠提供了控制釋放，使得當制劑被攝入并接 觸到胃腸液時，最接近表面的聚合物水合以形成粘性凝膠層。由于高粘度，粘性層僅能逐漸 溶解掉，以相同的過程露出下面的材料。因此，物質緩慢溶解掉，從而慢慢將活性成分釋放 到胃腸液。至少兩種形成凝膠的聚合物的組合使得產生的凝膠的性能（如粘性）能夠被操 縱以提供所需的釋放曲線。
[0057] 在一個特定的實施方式中，所述制劑包含至少一種非離子型的形成凝膠的聚合物 和至少一種陰離子型的形成凝膠的聚合物。在另一個實施方式中，所述制劑包含兩種不同 的非離子型的形成凝膠的聚合物。在又一個實施方式中，所述制劑包含除了溶解度、粘度和 /或分子量之外具有相同的化學性質的非離子型的形成凝膠的聚合物的組合（例如不同粘 度等級的羥丙基甲基纖維素的組合，如HPMC KlOO和HPMC K15M或HPMC K100M)。
[0058] 示例性的陰離子型的形成凝膠的聚合物包括，但不限于，羧甲基纖維素鈉 （Na CMC);羧甲基纖維素（CMC);陰離子型多糖，如海藻酸鈉、海藻酸、果膠、聚葡糖醛酸（聚 α -和-β -1，4-葡萄糖醛酸）、聚半乳糖醛酸（果膠酸）、硫酸軟骨素、角叉藻聚糖、帚叉藻 聚糖（furcellaran);陰離子膠，如黃原膠；丙稀酸或卡波姆的聚合物（如Carbopol'1' 934、 940、974P NF) ; CarbopoP共聚物；Pemu|enK'聚合物；聚卡波非等。
[0059] 示例性的非離子型的形成凝膠的聚合物包括，但不限于，聚維酮（PVP :聚乙烯吡 咯烷酮）、聚乙烯醇、PVP和聚乙酸乙烯酯的共聚物、HPC(羥丙基纖維素）、HPMC(羥丙基甲 基纖維素）、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、明膠、聚環氧乙烷、阿拉伯樹膠、糊精、淀粉、聚甲 基丙烯酸羥乙酯（PHEM)、水溶性非離子型聚甲基丙烯酸酯及其共聚物、改性纖維素、改性 多糖、非離子型膠、非離子型多糖和/或其混合物。
[0060] 所述制劑可非必須地包含上述的腸溶聚合物，和/或至少一種賦形劑，如填料、粘 合劑（如上所述）、崩解劑、和/或流動性助劑或助流劑。
[0061] 示例性的填料包括但，不限于，乳糖；葡萄糖；果糖；蔗糖；磷酸二鈣；糖醇，也稱 "糖多醇"，如山梨醇、甘露醇（manitol)、拉克替醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇（isomalt)、赤蘚 糖醇和氫化淀粉水解物（多種糖醇的混合物）；玉米淀粉；馬鈴薯淀粉；羧甲基纖維素鈉； 乙基纖維素和乙酸纖維素；腸溶聚合物；或其混合物。
[0062] 示例性的粘合劑包括，但不限于，水溶性親水性聚合物，如聚維酮（PVP :聚乙烯 吡咯烷酮），共聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物），低分子量的HPC(羥 丙基纖維素），低分子量的HPMC (羥丙基甲基纖維素），低分子量的羧甲基纖維素，乙基纖 維素，明膠，聚環氧乙烷，阿拉伯樹膠，糊精，硅酸鎂鋁，以及淀粉和聚甲基丙烯酸酯類，如 Eudragit NE 30D、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E，聚乙酸乙稀醋以及腸溶聚合物， 或其混合物。
[0063] 示例性的崩解劑包括，但不限于，低取代的羧甲基纖維素鈉，交聚維酮（交聯聚乙 烯吡咯烷酮），羧甲基淀粉鈉（淀粉乙醇酸鈉），交聯羧甲基纖維素鈉（交聯羧甲纖維素）， 預糊化淀粉（淀粉1500)，微晶纖維素，不溶于水的淀粉，羧甲基纖維素鈣，低取代羥丙基纖 維素，以及娃酸鎂或娃酸錯。
[0064] 示例性的助流劑包括但不限于，鎂、二氧化硅、滑石、淀粉、二氧化鈦等。
[0065] 在又一個實施方式中，所述延長釋放的制劑通過用包覆材料以及非必須的成孔物 和其他賦形劑包覆含有水溶性/水分散性藥物的顆粒而形成，所述顆粒如珠或珠群體（如 上所述）。所述包覆材料優選選自纖維素聚合物，如乙基纖維素（例如，Sureleasex )、 甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素和醋酸鄰苯二甲酸纖維素；聚 乙烯醇；丙烯酸類聚合物，如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其共聚物；以及其它的基于水 或基于溶劑的包覆材料。用于給定的珠的群體的控制釋放包衣可以通過控制釋放包衣的至 少一個參數而控制，例如包衣的性能、包衣水平、成孔物類型以及濃度、工藝參數以及其組 合。由此，通過改變參數（如成孔物濃度）或者固化條件，允許改變活性劑由任意給定的珠 的群體釋放，從而允許制劑有選擇地調整為預定的釋放曲線。
[0066] 在此，適合用在控制釋放包衣中的成孔物可為有機或無機試劑，且包括能夠在使 用環境中從包衣溶解、提取或浸出的材料。示例性的成孔劑包括，但不限于，有機化合物，如 單糖、寡糖和多糖，包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、山梨醇、支鏈淀粉和葡 聚糖；在使用環境中可溶的聚合物，如水溶性親水聚合物，羥基烷基纖維素，羧基烷基纖維 素，羥丙基甲基纖維素，纖維素醚，丙烯酸類樹脂，聚乙烯吡咯烷酮，交聯聚乙烯吡咯烷酮， 聚環氧乙烷，碳蠟（Carbowaxes)，聚羧乙烯等，二醇，多元醇，多元醇，聚亞烷基二醇，聚乙二 醇，聚丙二醇，或其嵌段聚合物，聚二醇和聚（α-Ω)亞烷基二醇；以及無機化合物，如堿金 屬鹽類，碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、醋酸鈉、檸檬酸鈉、適當的鈣鹽、 其組合物等。
[0067] 所述控制釋放包衣可進一步包含本領域公知的其它添加劑，如增塑劑、抗粘劑、助 流劑（或流動性助劑）以及消泡劑。
[0068] 在一些實施方式中，包覆的顆粒或珠可能另外包括"外包衣"，以提供例如，防潮、 減少靜電、味道掩蔽、調味、著色和/或磨光或其它對珠的裝飾作用。對于這樣的外包衣，合 適的包衣材料是本領域公知的，且包括，但不限于，纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素、羥 丙基纖維素和微晶纖維素或其組合（例如，多種OPADRYk^衣材料）。
[0069] 包覆的顆粒或珠可額外包含增強劑，例如，其可示例性但不限制地為增強溶解劑、 增強溶出劑、吸收促進劑、滲透促進劑、穩定劑、絡合劑、酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑以及多 藥耐藥蛋白抑制劑。或者，所述制劑也可包含與包衣的顆粒分開的增強劑，例如在單獨的珠 的群體中或者作為粉末。在又一個實施方式中，增強劑可以包含在包覆顆粒上的單獨的層 中，可以在控制釋放包衣的下方或上方。
[0070] 在其他實施方式中，所述延長釋放的制劑被配制為通過滲透機制釋放活性劑。例 如，膠囊可制成單滲透單元，或者其可包含2、3、4、5或6個封裝在硬明膠膠囊內的推拉單 元，藉此，每個雙層推拉單元包含滲透推層和藥物層，且兩者都被半透膜包圍。在與藥物層 相鄰的膜上鉆通一個或多個孔。這層膜可另外被依賴PH值的腸溶包衣覆蓋，以防止釋放， 直到胃排空后。明膠膠囊在攝入后立即溶解。隨著推拉單元進入小腸，腸溶包衣分解，然后 讓液體流動以通過半透膜，使滲透推部分溶脹，從而迫使藥物以一定速率通過小孔，所述速 率由水通過半透膜的速率而精確控制。藥物的釋放可以以恒定速率進行長達24小時以上。
[0071] 所述滲透推層包含一種或多種產生用于使水通過半透膜進入遞送載體的核心 的驅動力的滲透劑。一類滲透劑包括可水溶脹性親水性聚合物，也被稱為"滲透聚合物 (osmopolymers) "和"水凝膠"，其包括，但不限于，親水性乙烯基和丙烯酸系聚合物，如海藻 酸鈣的多糖，聚氧化乙烯（PEO)、聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（甲基丙烯酸2-羥乙 酯）、聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇（PVA)、 PVA/PVP共聚物、具有如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的疏水單體的PVA/PVP共聚物、含有 大PEO嵌段的親水性聚氨酯、交聯甲羧纖維素鈉、角叉藻聚糖、羥乙基纖維素（HEC)、輕丙基 纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)和羧乙基纖維素（CEC)、海藻 酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠和淀粉羥乙酸鈉。
[0072] 另一類滲透劑包括酶原，其能夠吸取水分以實現穿過半透膜的滲透壓梯度。酶原 的例子包括，但不限于，無機鹽，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸 鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、和硫酸鈉；糖，如右旋糖（dextrose)、果糖、葡萄糖 (glucose)、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、鹿糖、海藻糖和木糖醇；有機酸，如 抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、對甲 苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及它們的混合物。
[0073] 有助于形成半透膜的材料包括不同級別的丙烯酸樹脂、乙烯樹脂、醚類、聚酰胺 類、聚酯類和纖維素衍生物，這些材料在生理相關的pH值下透水且不溶于水，或者，這些材 料易于通過化學改變，例如交聯而呈現不溶于水的性能。
[0074] 在一些實施方式中，所述延長釋放的制劑包括抵抗胃和腸內的侵蝕的多糖包衣。 這種聚合物只能在包含了大量的微生物的結腸中降解，所述微生物含有可生物降解的酶， 所述可生物降解的酶分解例如多糖包衣，從而以可控的依賴時間的方式釋放藥物內容物。 示例性的多糖包衣可包括，例如，直鏈淀粉、阿拉伯半乳聚糖、殼聚糖、硫酸軟骨素、環糊精、 葡聚糖、瓜爾豆膠、果膠、木聚糖及其組合或衍生物。
[0075] 在一些實施方式中，所述藥物組合物配制為延遲的延長釋放型。在此使用的術語 "延遲的延長釋放"參照具有這樣的釋放曲線的藥物制劑使用：所述釋放曲線中，在施用后 藥物的釋放中具有預設定的延遲，并且一旦開始，所述藥物在一個延遲的時間內連續釋放。 在一些實施方式中，延遲的延長釋放制劑包括包裹有腸溶包衣的延長釋放制劑，這是應用 于口服藥物的隔離，以防止在藥物到達小腸之前釋放。如腸溶包衣的延遲釋放制劑防止對 胃有刺激作用的藥物（如阿司匹林）在胃中溶解。這種包衣還用于保護對酸不穩定的藥物， 防止其暴露在胃的酸性環境中，而是將其遞送到堿性pH環境中（腸道的pH值為5.5以上）， 在所述堿性環境下其不會降解，并給予他們所需的作用。術語"脈沖式釋放"是延遲釋放的 一種，其在此參照以下使用：在預定的遲滯期以后，在短時期內立即提供迅速且瞬時的藥物 釋放的藥物制劑，從而產生在施用藥物后藥物的"脈沖"血漿分布。制劑可以被設計為在 施用后預定的時間間隔下提供單脈沖式釋放或多脈沖式釋放，或者在一個時段的延長釋放 (例如，活性成分剩余部分的連續釋放）后提供脈沖式釋放（例如，活性成分的20-60% )。 延遲釋放或脈沖式釋放制劑通常包括一種或多種由隔離包衣覆蓋的元件，其在一個特定的 遲滯期以后溶解、侵蝕或破裂。
[0076] 根據目的，用于延遲釋放的隔離包衣可以由各種不同的材料組成。此外，制劑可包 括多個隔離包衣以助于以時間方式釋放。該包衣可以是糖包衣、薄膜包衣（例如，基于羥丙 基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共 聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮）或基于甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維 素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯 二甲酸酯、蟲膠和/或乙基纖維素的包衣。此外，所述制劑可另外包括時間延遲材料，例如， 單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0077] 在一些實施方式中，所述延遲的延長釋放制劑包括腸溶包衣，所述腸溶包衣包含 有助于活性劑在胃腸道的近端或遠端區域中釋放的一種或多種聚合物。在此使用的術語 "腸溶聚合物包衣"是指包含具有依賴PH或者不依賴pH值釋放曲線的一種或多種聚合物的 包衣。腸溶包衣的藥丸不溶于酸性胃液中（pH值?3)，但它們會溶于小腸或結腸中存在的 堿性環境（pH值7-9)。腸溶聚合物包衣通常抵制活性劑釋放，直到在給藥后約3-4小時的 胃排空的遲滯期后的某時。
[0078] 依賴pH值的腸溶包衣包含一種或多種依賴pH值或對pH值敏感的聚合物，其能在 較低pH值的條件下（如在胃部）保持它們的結構完整，而在胃腸道更遠端的區域（如小 腸）的較高PH值的環境下溶解，從而釋放出藥物內容物。對于本發明的目的，"依賴pH值" 被定義為具有根據環境PH值而變化的特性（例如，溶解）。示例性依賴pH值的聚合物已在 先前描述。依賴pH值的聚合物通常顯示出特有的對于溶解的最適pH值。在一些實施方式 中，依賴pH的聚合物顯示出在約5. O和5. 5之間、約5. 5和6. O之間、約6. O和6. 5之間或 約6. 5和7. O之間的最適pH值。在另一些的實施方式中，依賴pH的聚合物顯示出彡5. 0、 彡5. 5、彡6. 0、彡6. 5或彡7. 0的最適pH值。
[0079] 在一些實施方式中，包衣方法采用一種或多種依賴pH值和一種或多種不依賴pH 值的聚合物的混合。一旦可溶性聚合物到達了其溶解的最適pH值，依賴pH值和不依賴pH 值的聚合物的混合可以減小活性成分的釋放速率。
[0080] 在一些實施方式中，"時間控制的"或"依賴時間的"釋放曲線可以使用包含一種 或多種活性劑的不溶于水的膠囊體而獲得，其中，所述膠囊體在其一端以不溶的、但可滲透 的且可溶脹的水凝膠塞封閉。當與胃腸液或溶解介質接觸時，所述塞溶脹，將其自身推出膠 囊，并在預定的延滯時間（該時間可通過，例如，塞的位置和尺寸來控制）以后，釋放藥物。 所述膠囊體可以進一步由保持膠囊完整的外部的依賴PH值的腸溶包衣包覆，直到其到達 小腸。合適的塞的材料包括，例如，聚甲基丙烯酸酯類、可侵蝕的壓縮聚合物（例如，HPMC， 聚乙烯醇）、凝結的熔融聚合物（如甘油單油酸酯）和酶控制的可侵蝕的聚合物（例如，多 糖，如直鏈淀粉、阿拉伯半乳聚糖、殼聚糖、硫酸軟骨素、環糊精、葡聚糖、瓜爾豆膠、果膠和 木聚糖）。
[0081] 在另一些的實施方式中，膠囊或雙層片可配制為包括含有藥物的核，其由溶脹層 以及外部不溶但可半滲透的聚合物包衣或膜覆蓋。在破裂前的延滯時間可通過聚合物包衣 的滲透和機械性能以及溶脹層的溶脹行為所控制。通常，溶脹層包含一種或多種溶脹劑，如 溶脹且在其結構中保留水分的可溶脹的親水聚合物。
[0082] 示例性的在延遲釋放的包衣中使用的可水溶脹的材料包括，但不限于，聚環氧 乙烷（例如，平均分子量在1，〇〇〇, 〇〇〇和7, 000, 000之間，例如，POLYOX? );甲基纖 維素；羥丙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；重均分子量為100, 〇〇〇至6, 000, 000的聚環氧 燒，包括，但不限于聚甲醛（poly (methylene oxide))，聚環氧丁燒，分子量為25, 000至 5, 000, 000的聚（甲基丙烯酸羥烷基酯），與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯的具有低級縮醛殘 基且聚合度為200至30, 000的聚乙烯醇；甲基纖維素、交聯瓊脂和羧甲基纖維素的混合 物；形成水凝膠的共聚物，其通過以下制備：形成極細分開的馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙 烯、丁烯或異丁烯的共聚物的分散體，其在共聚物中以每摩爾馬來酸酐〇. 001至〇. 5摩爾 的飽和交聯劑交聯；分子量為450, 〇〇〇至4, 〇〇〇, 〇〇〇的Carbopolk酸性羧基聚合物； CYANAMER?聚丙烯酰胺；交聯的水可溶脹的茚馬來酸酐聚合物；分子量為80, 000至 200, 〇〇〇的Goodritek'聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；由縮合的葡萄糖單元（如二酯交聯 的聚葡聚糖）組成的AqUA-KEEPSx丙烯酸酯聚合物多糖；〇. 5%至1 % w/v水溶液下粘 度為3, 000至60, OOOmPa的卡波姆；纖維素醚，如1 % w/w水溶液（25°C )下粘度約1，000 至7, OOOmPa的羥丙基纖維素；2% w/v水溶液下粘度為約1000以上、優選2, 500以上、最高 至25, OOOmPa的羥丙基甲基纖維素；在20°C，10% w/v水溶液下粘度為約300至700mPa的 聚乙烯吡咯烷酮；以及它們的混合物。
[0083] 或者，藥物的釋放時間可通過崩解延滯時間來控制，所述崩解延滯時間取決于不 溶于水的聚合物膜（如乙基纖維素，EC)的耐受性和厚度之間的平衡，所述不溶于水的聚合 物膜包含在主體底部的預定的微孔，以及一定量的可溶脹的輔料，如低級取代的羥丙基纖 維素（L-HPC)和乙醇酸鈉。口服給藥后，胃腸液滲透通過微孔，造成可溶脹的輔料的溶脹， 這樣產生使膠囊部分崩解的內部壓力，所述膠囊部分包括含有可溶脹的材料的第一膠囊 體、含有藥物的第二膠囊體和附著在第一膠囊體上的外蓋。
[0084] 腸溶層可進一步包含抗粘劑，如滑石或甘油單硬脂酸酯和/或增塑劑。腸溶層可 進一步包含一種或多種增塑劑，所述增塑劑包括，但不僅限于，檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰 基三乙酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、聚乙二醇乙酰化甘油一酯、甘油、三醋酸甘油酯、丙二醇、 鄰苯二甲酸酯（如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯）、二氧化鈦、氧化鐵、蓖麻油、山 梨醇和癸二酸二丁酯。
[0085] 在另一個實施方式中，延遲釋放制劑采用了透水但不溶的薄膜包衣以封裝活性成 分以及滲透劑。隨著水從腸道通過薄膜慢慢擴散進入核，所述核溶脹直到膜破裂，從而釋放 活性成分。可以調整膜包衣，以獲得不同速率的水滲透或釋放時間。
[0086] 在另一個實施方式中，延遲釋放制劑采用了不透水的片狀包衣，藉此，水通過包衣 中的控制孔進入，直到核突然破裂。當片劑突然破裂時，藥物內容物立即釋放，或者經過較 長的時間釋放。可修改這些和其他技術，以在藥物開始釋放前允許形成預定的遲滯期。
[0087] 在另一個實施方式中，活性劑以制劑形式被遞送，從而提供延遲釋放和延長釋放 (延遲-延長-釋放）。術語"延遲-延長-釋放"在此參照以下使用：在施用后的一個預 定的時間或者遲滯期，提供活性劑的脈沖式釋放的藥物制劑，然后是活性劑的延長釋放。
[0088] 在一些實施方式中，立即釋放、延長釋放、延遲釋放或延遲-延長-釋放制劑包括 活性核，所述活性核由一種或多種惰性粒子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥 物（例如，以含藥物的成膜組合物的形式（使用例如流化床技術或本領域的技術人員公知 的其他方法））的珠、丸劑、藥丸、顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形 式。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足夠大而保持不易溶解。或者，所述活性核可 以通過含有藥物成分的聚合物組合物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備。
[0089] 在所述核中的藥物量將取決于所需要的劑量，且通常從約5至90wt%變化。通常， 基于包衣粒子的重量，根據所需的延滯時間和釋放曲線的類型和/或所選擇的聚合物和包 衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣將為約1至50%。本領域的技術人員將能夠選擇合適量 的在核上包被或引入核以實現所需的劑量的藥物。在一個實施方式中，無活性的核心可以 是糖球或緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改變藥物 的微環境以促進其釋放。
[0090] 在一些實施方式中，例如，延遲釋放或延遲-延長釋放組合物可以是通過以不溶 于水的聚合物和腸溶聚合物的混合物包覆水溶性/可分散的含藥顆粒（如珠）形成，其中， 不溶于水的聚合物和腸溶聚合物可以4 : 1至I : 1的重量比存在，且基于包覆的珠的總 重量，包衣的總重量為10至60wt%。藥物分層的珠可非必須地包括控制內溶出率的乙基纖 維素膜。優化外層的組合物，以及聚合物膜的內層和外層的單獨的重量，以對于給定的活性 實現理想的晝夜節律釋放曲線，這基于體外/體內的相關性而預計得到。
[0091] 在另一些實施方式中，所述制劑可包含含有立即釋放的藥物的顆粒（沒有控制溶 出速率的聚合物膜）以及延遲-延長釋放的珠（其顯示出，例如在口服施藥以后2至4小 時的延滯時間）的混合物，從而提供雙脈沖釋放曲線。
[0092] 在一些實施方式中，所述活性核由一種或多種控制溶出速率的聚合物的層包覆， 從而獲得理想的釋放曲線（有或沒有延滯時間）。內層膜可以在吸取水或體液進入核后在 很大程度上控制藥物釋放速率，而外層膜可以提供所需的延滯時間（在吸取水或體液進入 核后沒有或幾乎沒有藥物釋放的時期）。內層膜可包括不溶于水的聚合物，或不溶于水的聚 合物和水溶性聚合物的混合物。
[0093] 如上所述，在很大程度上控制延滯時間最長達6小時的適合于外膜的聚合物包括 腸溶聚合物，以及10至50wt%的不溶于水的聚合物。不溶于水的聚合物與腸溶聚合物的比 可從4 : 1至1 : 2變化，優選所述聚合物以約I : 1的比例存在。通常使用的不溶于水 的聚合物為乙基纖維素。
[0094] 不溶于水的聚合物的例子包括乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯（來自BASF的 Kollicoat SR#0D)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季銨基團的丙 烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物（如Eudragit u ne、rs和rs3〇d、rl或rl3〇d等）。水溶 性聚合物的例子包括低分子量的HPMC ;HPC ;甲基纖維素；聚乙二醇（分子量>3000的PEG)， 根據在水和溶劑中的活性的溶解度，或者基于所使用的包覆制劑的乳液懸浮液，其范圍從 lwt%高至10wt%。不溶于水的聚合物與水溶性聚合物的比可通常從95 : 5至60 : 40,優 選從80 : 20至65 : 35變化。在一些實施方式中，使用AMBERLITE?IRP69樹脂作為延長釋 放的載體。AMBERLITE?IRP69是一種不溶的強酸性鈉型陽離子交換樹脂，其適合作為陽離子 (堿性）物質的載體。在其他實施方式中，使用DUOLITE? AP143/1093樹脂作為延長釋放的 載體。DU0LITE?AP143/1093是一種不溶的強堿性陰離子交換樹脂，其適合作為陰離子（酸 性）物質的載體。當作為藥物載體使用時，AMBERLITE?IRP69或/和DU0LITE?AP143/1093 樹脂提供了向不溶性聚合物基質上粘合藥劑的方法。通過形成樹脂-藥物復合物（藥物樹 脂酸鹽（酯））實現延長釋放。隨著藥物與高電解質濃度達到平衡，藥物在體內從樹脂中釋 放，這是典型的胃腸道藥物釋放。由于與陽離子交換系統的芳香結構的疏水相互作用，通 常，更多的疏水性藥物會以較低的速率從樹脂中洗脫。
[0095] 在一些實施方式中，所述藥物組合物被配制為口服施用。口服劑型包括，例如片 劑、膠囊和錠劑，并且也可以包括多個可被膠囊封裝或者不會被膠囊封裝顆粒、珠、粉末或 丸劑。片劑和膠囊代表最方便的口服劑型，在此情況下使用固體的藥物載體。
[0096] 在延遲釋放制劑中，可以向丸劑、片劑或膠囊應用一個或多個隔離包衣，以助于減 緩藥物在腸道中的溶解和相伴釋放。通常情況下，隔離包衣包含一種或多種聚合物，在藥物 組合物或活性核周圍，包圍、圍繞或形成層或膜。在一些實施方式中，在制劑中活性劑被遞 送，從而在施用后的預定的時間提供延遲釋放。延遲可能高達約10分鐘、約20分鐘、約30 分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時或更長的時間。
[0097] 不同的包衣技術可應用于含有活性劑的顆粒、珠、粉末或丸劑、片劑、膠囊或其結 合，以產生不同的和區別的釋放曲線。在一些實施方式中，藥物組合物是以包含單包衣層的 片劑或膠囊的形式。在另一些實施方式中，藥物組合物是以包含多包衣層的片劑或膠囊的 形式。在一些實施方式中，本申請的藥物組合物被配制成100%的活性成分的延長釋放或延 遲的延長釋放。
[0098] 在另外一些實施方式中，本申請的藥物組合物被配制成以在施用兩小時內釋放的 "立即釋放"組分和在2-12小時的時段內釋放的"延長釋放"組分為特征的兩段延長釋放和 延遲的兩段延長釋放。在一些實施方式中，所述"立即釋放"組分提供將要通過藥物制劑遞 送的活性劑的總劑量的約20-60%，且所述"延長釋放"組分提供將要通過藥物制劑遞送的 活性劑的總劑量的約40-80%。例如，所述立即釋放組分提供將要通過藥物制劑遞送的活性 劑的總劑量的約 20 至 60%，或約 20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%。所述 延長釋放組分提供將要通過制劑遞送的活性劑的總劑量的約40%、45%、50%、55%、60%、 65 %、70 %、75 %或80 %。在一些實施方式中，所述立即釋放組分和延長釋放組分包含相同 的活性成分。在其它實施方式中，所述立即釋放組分和延長釋放組分含有不同的活性成分 (例如，在一個組分中為鎮痛劑，而在另一個組分中為抗毒蕈堿劑）。在一些實施方式中， 所述立即釋放組分和所述延長釋放組分各自包含選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美 辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚的鎮痛劑。在另外一些實施方式中，所述立即釋放組分和/或 延長釋放組分進一步包含一種或多種選自抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑、5型磷酸二酯酶 的抑制劑（PDE 5抑制劑）和唑吡坦的附加活性劑。
[0099] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含多個選自鎮痛藥、抗毒蕈堿劑、抗利尿 劑、解痙劑、TOE 5抑制劑的活性成分。抗毒蕈堿劑的例子包括，但不限于：奧昔布寧、索利 那新（solifenacin)、達非那新、非索羅定、托特羅定、托斯必姆、阿托品和三環抗抑郁劑。 抗利尿劑的例子包括，但不限于，抗利尿激素（ADH)、血管緊張素 II、醛固酮、血管加壓素、 血管加壓素類似物（例如，去氨加壓素精氨加壓素、賴氨加壓素、苯賴加壓素、鳥氨加壓素、 特利加壓素）；血管加壓素受體激動劑、心房利鈉肽（ANP)和C型利鈉肽（CNP)受體（即， NPR1、NPR2 和 NPR3)拮抗劑（例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7,23, ]b-ANP-(7-28)]、安南汀 (anantin)、來自天藍色鏈霉菌（Streptomyces coerulescens)的環肽，以及3G12單克隆抗 體）；促生長素抑制素2型受體拮抗劑（如，促生長素抑制素），及其藥學上可接受的衍生 物、及類似物、鹽、水合物和溶劑合物。解痙劑的例子包括，但不限于，卡立普多、苯（并）二 氮罩類、巴氯芬、環苯扎珠、美他沙酮、美索巴莫、可樂定、可樂定類似物和丹曲洛林。PDE 5 抑制劑的例子包括，但不限于，他達拉非、西地那非和伐地那非。
[0100] 在一些實施方式中，所述藥學組合物包含一種或多種鎮痛劑。在另外一些實施方 式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑，和（2) -種或多種選自抗毒蕈堿劑、抗 利尿劑、解痙劑和I3DE 5抑制劑的其他活性制劑。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包 含（1) 一種或多種鎮痛劑和（2) -種或多種抗毒蕈堿劑。在另一個實施方式中，所述藥物組 合物包含⑴一種或多種鎮痛劑和⑵一種或多種抗利尿劑。在另一個實施方式中，所述 藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑和（2) -種或多種解痙劑。在另一個實施方式中， 所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑和（2) -種或多種TOE 5抑制劑。在另一個實 施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或兩種鎮痛劑，（2) -種或兩種抗毒蕈堿劑，和（3) 一種或兩種抗利尿劑。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或兩種鎮痛劑， (2) -種或兩種抗毒蕈堿劑，和⑶一種或兩種解痙劑。在另一個實施方式中，所述藥物組 合物包含⑴一種或兩種鎮痛劑，⑵一種或兩種抗毒蕈堿劑，和⑶一種或兩種I 3DE 5抑 制劑。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑，（2) -種或多種 抗利尿劑，和（3) -種或多種解痙劑。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種 或多種鎮痛劑，（2) -種或多種抗利尿劑，和（3) -種或多種TOE 5抑制劑。在另一個實施 方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑，（2) -種或多種解痙劑，和（3) -種 或多種toe 5抑制劑。
[0101] 在一個實施方式中，多個活性成分被配制為立即釋放。在另外一些實施方式中，多 個活性成分被配制為延長釋放。在另外一些實施方式中，多個活性成分被配制為立即釋放 和延長釋放（例如，每個活性成分的第一部分被配制成立即釋放，而每個活性成分的第二 部分被配制成延長釋放）。在又一個實施方式中，多個活性成分中的一些被配制為立即釋 放，而多個活性成分中的一些被配制為延長釋放（例如，活性成分A，B，C被配制為立即釋 放，而活性成分C和D被配制為延長釋放）。在另外的一些實施方式中，立即釋放組分和/ 或延長釋放組分被進一步包覆上延遲釋放包衣（如腸溶包衣）。
[0102] 在某些實施方式中，所述藥物組合物包含立即釋放組分和延長釋放組分。該立即 釋放組分可包含一種或多種選自鎮痛劑、抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑和TOE 5抑制劑的 活性成分。該延長釋放組分可包含一種或多種選自鎮痛劑、抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑、 PDE 5抑制劑和唑吡坦的活性成分。在一些實施方式中，該立即釋放組分和延長釋放組分恰 好具有相同的活性成分。在另外一些實施方式中，該立即釋放組分和延長釋放組分具有不 同的活性成分。在另外一些實施方式中，該立即釋放組分和延長釋放組分具有一種或多種 共同的活性成分。在一些實施方式中，立即釋放組分和/或延長釋放組分被進一步包覆上 延遲釋放包衣（如腸溶包衣）。
[0103] 在一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配制成在大約相同的時 間立即釋放的活性成分（例如，兩種或多種鎮痛劑，或者一種或多種鎮痛劑和一種或多種 抗毒蕈堿劑或抗利尿劑或解痙劑或TOE 5抑制劑的混合物）。在另一個實施方式中，所述藥 物組合物包含兩種或更多種被配制成在大約相同的時間延長釋放的活性成分。在另一個實 施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種活性成分，該活性成分被配制成兩種延長釋 放組分，每一種延長釋放組分提供一個不同的延長釋放曲線。例如，第一延長釋放組分在第 一釋放速率下釋放第一活性成分，而第二延長釋放組分在第二釋放速率下釋放第二活性成 分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含均被配制為延遲釋放的兩種或更多種活性 成分。
[0104] 在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配制為延遲釋放的活 性成分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配制成兩種延遲釋放 組分的活性成分，每一種延遲釋放組分提供一個不同的延遲釋放曲線。例如，第一延遲釋放 組分在第一時間點釋放第一活性成分，而第二延遲釋放組分在第二時間點釋放第二活性成 分。
[0105] 在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含兩種被配制成立即釋放的活性成分 (例如，兩種鎮痛劑，或者一種鎮痛劑和一種抗毒蕈堿劑或抗利尿劑或解痙劑或I 3DE 5抑制 劑的混合物），和（2)兩種被配制成延長釋放的活性成分（例如，兩種鎮痛劑，或者一種鎮痛 劑和一種抗毒蕈堿劑或抗利尿劑或解痙劑或TOE 5抑制劑的混合物）。在另外一些實施方 式中，所述藥物組合物包含三種被配制成立即釋放的活性成分，和（2)三種被配制成延長 釋放的活性成分。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含四種被配制成立即釋放的 活性成分，和（2)四種被配制成延長釋放的活性成分。在這些實施方式中，所述立即釋放組 分中的活性成分能夠與所述延長釋放組分中的活性成分相同或不同。在另外的一些實施方 式中，所述立即釋放組分和/或所述延長釋放組分被進一步包裹有延遲釋放包衣（如腸溶 包衣）。
[0106] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮痛劑和TOE 5抑制劑，其 中，所述一種或多種鎮痛劑被配制成延遲釋放，以及其中，所述TOE5抑制劑被配制成立即 釋放。在其他的實施方式中，所述藥物組合物進一步包含選自抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙 劑、PDE 5抑制劑和唑吡坦的附加劑，其中，所述附加劑被配制成立即釋放或延遲釋放。在 一些實施方式中，延遲釋放制劑延遲活性成分（例如，鎮痛劑、抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙 劑、唑吡坦和/或I 3DE 5抑制劑）的釋放達1、2、3、4或5小時。
[0107] 立即釋放的組合物可包括在單一單位劑量中施用的給定的活性劑的總劑量的 100%。或者，立即釋放組分可以在聯合的釋放曲線制劑中作為一個組分而包含于其中，所 述聯合的釋放曲線制劑可以提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑量的約1%至約 60%。例如，立即釋放組分可以提供將要通過制劑遞送的活性劑的總劑量的約5% -60%、 約10 %至約60 %、約10 %至約50 %、約10 %至約40 %、約10 %至約30 %、約10 %至約 20%、約20%至約60%、約20%至約50%、約20%至約30%、約30%至約60%、約30%至 約50%、約40%至約60%、約40%至約50%、約45%至約60%或約45%至約50%。在另外 一些實施方式中，立即釋放組分提供將要通過制劑遞送的活性劑的總劑量的約2、4、5、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55 或 60%。
[0108] 在一些實施方式中，立即釋放或延遲釋放制劑包括活性核，所述活性核由一種或 多種惰性粒子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥物（例如，以含藥物的成膜組 合物的形式（使用例如流化床技術或本領域的技術人員公知的其他方法））的珠、丸劑、藥 丸、顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式。所述惰性粒子可以是不同 大小的，只要其足夠大而保持不易溶解即可。或者，所述活性核可以通過含有藥物成分的聚 合物組合物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備。
[0109] 在所述核中的藥物量將取決于所需要的劑量，且通常從約5至90wt%變化。通常， 基于包衣粒子的重量，根據所需的延滯時間和釋放曲線的類型和/或所選擇的聚合物和包 衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣將為約1至50%。本領域的技術人員將能夠選擇合適量 的在核上包被或引入核的藥物以實現所需的劑量。在一個實施方式中，無活性的核心可以 是糖球或緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改變藥物 的微環境以促進其釋放。
[0110] 在一些實施方式中，延遲釋放制劑是通過以不溶于水的聚合物和腸溶聚合物的混 合物包覆水溶性/可分散的含藥物的顆粒（如珠）而形成，其中，不溶于水的聚合物和腸溶 聚合物可以4 : 1至I : 1的重量比存在，且基于包覆的珠的總重量，包衣的總重量為10至 60wt%。藥物分層的珠可非必須地包括控制內溶出率的乙基纖維素膜。優化外層的組合物， 以及聚合物膜的內層和外層的單獨的重量，以對于給定的活性實現理想的晝夜節律釋放曲 線，這基于體外/體內的相關性而預計得到。
[0111] 在另一些實施方式中，所述制劑包含含有立即釋放藥物的顆粒（沒有控制溶出速 率的聚合物膜）和延遲釋放的珠（其顯示出，例如在口服施藥以后2至4小時的延滯時間） 的混合物，從而提供雙脈沖釋放曲線。在另一些實施方式中，所述制劑包括兩種類型的延遲 釋放珠的混合物：顯示出1-3小時延滯時間的第一種類型和顯示出4-6小時延滯時間的第 二種類型。在另一些實施方式中，所述制劑包括兩種類型的釋放珠的混合物：顯示出立即釋 放的第一種類型和顯示出1-4小時延滯時間接著延長釋放的第二種類型。
[0112] 在另外一些實施方式中，制劑被設計為具有這樣的釋放曲線：藥物的一部分（例 如，20-60% )在施用后立即或2小時之內釋放，剩余部分的在延長的時段內釋放。所述藥 物組合物可以日常施用或根據需要施用。在某些實施方式中，所述藥物組合物被睡前施用 于受試者。在一些實施方式中，所述藥物組合物在睡前立即施用。在一些實施方式中，所述 藥物組合物在睡前大約兩小時之內，優選睡前大約一小時之內施用。在另一個實施方式中， 所述藥物組合物在睡前大約兩小時施用。在一個進一步的實施方式中，所述藥物組合物在 睡前至少兩小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在睡前大約一小時施用。在 一個進一步的實施方式中，所述藥物組合物在睡前至少一小時施用。在另一個更進一步的 實施方式中，所述藥物組合物在睡前立即施用。優選地，所述藥物組合物口服施用。
[0113] 在立即釋放組分、延長釋放組分、延遲釋放組分或延遲-延長-釋放組分中的活性 劑的合適的劑量（"治療有效量"），將取決于例如病情的嚴重程度和進程，施藥方式、特別 制劑的生物利用度、病人的年齡和體重、病人的臨床病史和對活性劑的反應、醫囑，等等。
[0114] 通常建議，無論一次或多次施用，立即釋放組分、延長釋放組分或延遲-延長-釋 放組分中的活性劑的治療有效量在約100 μ g/kg體重/日至約100mg/kg體重/日的范圍 內施用。在一些實施方式中，以單劑或多劑每日施用的各活性劑的范圍在約10 μ g/kg體 重/日至約l〇〇mg/kg體重/日、10 μ g/kg體重/日至約30mg/kg體重/日、10 μ g/kg體重 /日至約l〇mg/kg體重/日、10 μ g/kg體重/日至約3mg/kg體重/日、10 μ g/kg體重/日 至約lmg/kg體重/日、10 μ g/kg體重/日至約300 μ g/kg體重/日、10 μ g/kg體重/日至 約100 μ g/kg體重/日、10 μ g/kg體重/日至約30 μ g/kg體重/日、30 μ g/kg體重/日至 約100mg/kg體重/日、30 μ g/kg體重/日至約30mg/kg體重/日、30 μ g/kg體重/日至約 10mg/kg體重/日、30 μ g/kg體重/日至約3mg/kg體重/日、30 μ g/kg體重/日至約Img/ kg體重/日、30 μ g/kg體重/日至約300 μ g/kg體重/日、30 μ g/kg體重/日至約100 μ g/ kg體重/日、100 μ g/kg體重/日至約100mg/kg體重/日、100 μ g/kg體重/日至約30mg/ kg體重/日、100 μ g/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、100 μ g/kg體重/日至約3mg/kg 體重/日、100 μ g/kg體重/日至約lmg/kg體重/日、100 μ g/kg體重/日至約300 μ g/kg 體重/日、300 μ g/kg體重/日至約100mg/kg體重/日、300 μ g/kg體重/日至約30mg/kg 體重/日、300 μ g/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、300 μ g/kg體重/日至約3mg/kg體 重/日、300 μ g/kg體重/日至約lmg/kg體重/日、lmg/kg體重/日至約100mg/kg體重/ 日、lmg/kg體重/日至約30mg/kg體重/日、lmg/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、Img/ kg體重/日至約3mg/kg體重/日、3mg/kg體重/日至約100mg/kg體重/日、3mg/kg體重 /日至約30mg/kg體重/日、3mg/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、10mg/kg體重/日至 約100mg/kg體重/日、10mg/kg體重/日至約30mg/kg體重/日或者30mg/kg體重/日至 約100mg/kg體重/日。
[0115] 此處所述的鎮痛劑可被包含在日常單劑或多劑口服施用的立即釋放組分或延長 釋放組分、延遲釋放組分、延遲-延長釋放組分或其聯合中，該單劑或多劑的范圍在Img至 2000mg、lmg 至 1000mg、lmg 至 300mg、lmg 至 100mg、lmg 至 30mg、lmg 至 10mg、lmg 至 3mg、 3mg 至 2000mg、3mg 至 lOOOrng、3mg 至 300mg、3mg 至 100mg、3mg 至 30mg、3mg 至 10mg、IOmg 至 2000mg、IOmg 至 lOOOrng、IOmg 至 300mg、IOmg 至 100mg、IOmg 至 30mg、30mg 至 2000mg、30mg 至 1000mg、30mg 至 300mg、30mg 至 100mg、100mg 至 2000mg、100mg 至 1000mg、100mg 至 300mg、 300mg至2000mg、300mg至IOOOmg或IOOOmg至2000mg。正如所料，所述劑量將取決于患者 的病情、尺寸、年齡和病情。
[0116] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單一鎮痛劑。在一個實施方式中，所述單 一鎮痛劑是阿司匹林。在另一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是布洛芬。在另一個實施方 式中，所述單一鎮痛劑是萘普生或萘普生鈉。在另一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是吲哚 美辛。在另一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是萘丁美酮。在另一個實施方式中，所述單一 鎮痛劑是對乙酰氨基酚。
[0117] 在另一些實施方式中，所述藥物組合物包括一對鎮痛劑。這種配對的鎮痛劑的例 子包括，但不限于，乙酰水楊酸和布洛芬、乙酰水楊酸和萘普生鈉、乙酰水楊酸和萘丁美酮、 乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸和吲哚美辛、布洛芬和萘普生鈉、布洛芬和萘丁美 酮、布洛芬和對乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生、萘普生鈉和萘丁美酮、萘普生鈉和 對乙酰氨基酚、萘普生鈉和吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛、以 及對乙酰氨基酚和吲哚美辛。所述配對的鎮痛劑以0.1 : 1至10 : l、〇. 2 : 1至5 : 1 或0.3 : 1至3 : 1的重量比混合。在一個實施方式中，所述配對的鎮痛劑以I : 1的重 量比混合。
[0118] 在一些實施方式中，本申請的藥物組合物進一步包含一種或多種抗毒蕈堿劑。所 述抗毒蕈堿劑的例子包括，但不限于：奧昔布寧、索利那新、達非那新、非索羅定、托特羅定、 托斯必姆、阿托品和三環抗抑郁劑。抗毒蕈堿劑的日常劑量范圍在1 μ g至300mg、l μ g至 100mg> IygS 30mg ； 1 μ g S 10mg> IygS 3mg> IygS lmg> IygS 300 yg>lygSl00yg> IugS 30 μ IygS 10yg>lugS3yg>3ygS 100mg>3 μ g S 100mg>3 μ g S 30mg ； 3 μ g 至 10mg、3 μ g 至 3mg、3 μ g 至 lmg、3 μ g 至 300 μ g、3 μ g 至 100 μ g、3 μ g 至 30 μ g、 3 μ g 至 10 μ g、10 μ g 至 300mg、10 μ g 至 100mg、10 μ g 至 30mg ; 10 μ g 至 10mg、10 μ g 至 3mg、 10 μ g IS lmg、10 μ g M 300 μ g、10 μ g M 100 μ g、10 μ g M 30 μ g、30 μ g M 300mg、30 μ g M 100mg、30 μ g 至 30mg ;30 μ g 至 10mg、30 μ g 至 3mg、30 μ g 至 lmg、30 μ g 至 300 μ g、30 μ g 至 100 μ g、100 μ g 至 300mg、100 μ g 至 100mg、100 μ g 至 30mg ; 100 μ g 至 10mg、100 μ g 至 3mg、100 μ g 至 lmg、100 μ g 至 300 μ g、300 μ g 至 300mg、300 μ g 至 100mg、300 μ g 至 30mg ; 300 μ g 至 10mg、300 μ g 至 3mg、300 μ g 至 lmg、Img 至 300mg、Img 至 100mg、Img 至 30mg、Img 至 3mg、3mg 至 300mg、3mg 至 100mg、3mg 至 30mg、3mg 至 10mg、IOmg 至 300mg、IOmg 至 100mg、 IOmg 至 30mg、30mg 至 300mg、30mg 至 IOOmg 或 IOOmg 至 300mg。
[0119] 在另外一些實施方式中，本申請的藥物組合物進一步包含一種或多種抗利尿劑。 抗利尿劑的例子包括，但不限于，抗利尿激素（ADH)、血管緊張素 II、醛固酮、血管加壓素、血 管加壓素類似物（例如，去氨加壓素精氨加壓素、賴氨加壓素、苯賴加壓素、鳥氨加壓素、特 利加壓素）、血管加壓素受體激動劑、心房利鈉肽（ANP)和C型利鈉肽（CNP)受體（即NPR1、 NPR2 和 NPR3)拮抗劑（例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7,23' ]b-ANP-(7-28)]、安南汀、來自天 藍色鏈霉菌（Streptomyces coerulescens)的環肽，以及3G12單克隆抗體）；促生長素抑 制素2型受體拮抗劑（如，促生長素抑制素），其藥學上可接受的衍生物、及類似物、鹽、水合 物和溶劑合物。在另外的一些實施方式中，所述一種或多種抗利尿劑包含去氨加壓素。在 另外的一些實施方式中，所述一種或多種抗利尿劑為去氨加壓素。抗利尿劑的日常劑量范 圍在 1 μ g 至 300mg、1 μ g 至 lOOmg、1 μ g 至 30mg ; 1 μ g 至 10mg、1 μ g 至 3mg、1 μ g 至 lmg、 I U g M 300 μ g、I μ g M IOO ug、l]igM30]ig、l]igMl0]ig、l]igM3]i g、3 μ g M lOOmg、 3 μ g 至 100mg、3 μ g 至 30mg ;3 μ g 至 10mg、3 μ g 至 3mg、3 μ g 至 lmg、3 μ g 至 300 μ g、3 μ g M 100 μ g、3 μ g M 30 μ g、3 μ g M 10 μ g、10 μ g M 300mg、10 μ g M lOOmg、10 μ g M 30mg ; 10 U g Μ 10mg、10 μ g M 3mg、10 μ g M lmg、10 μ g M 300 μ g、10 μ g M 100 μ g、10 μ g M 30 μ g、30 μ g 至 300mg、30 μ g 至 100mg、30 μ g 至 30mg ;30 μ g 至 10mg、30 μ g 至 3mg、30 μ g 至 lmg、30 μ g 至 300 ug、30ug 至 100ug、100ug 至 300mg、100 μ g 至 lOOmg、100 μ g 至 30mg ; 100 U g 至 10mg、100 μ g 至 3mg、100 μ g 至 lmg、100 μ g 至 300 μ g、300 μ g 至 300mg、300 μ g 至 100mg、300 μ g 至 30mg ;300 μ g 至 10mg、300 μ g 至 3mg、300 μ g 至 lmg、Img 至 300mg、Img 至 100mg、lmg 至 30mg、lmg 至 3mg、3mg 至 300mg、3mg 至 100mg、3mg 至 30mg、3mg 至 10mg、10mg 至 300mg、10mg 至 100mg、10mg 至 30mg、30mg 至 300mg、30mg 至 IOOmg 或 IOOmg 至 300mg。
[0120] 在另外一些實施方式中，本申請的藥物組合物進一步包含一種或多種解痙劑。解 痙劑的例子包括，但不限于，卡立普多、苯（并）二氮罩類、巴氯芬、環苯扎珠、美他沙酮、美 索巴莫、可樂定、可樂定類似物和丹曲洛林。在一些實施方式中，使用解痙劑的日常劑量為 0. Img 至 1000mg、0. Img 至 300mg、0. Img 至 100mg、0. Img 至 30mg、0. Img 至 10mg、0. Img 至 3mg、0. Img 至 lmg、0· Img 至 0· 3mg、0. 3mg 至 1000mg、0. 3mg 至 300mg、0. 3mg 至 100mg、0. 3mg 至 30mg、0. 3mg 至 10mg、0. 3mg 至 3mg、0. 3mg 至 lmg、lmg 至 1000mg、lmg 至 300mg、lmg 至 100mg、Img 至 30mg、Img 至 10mg、Img 至 3mg、3mg 至 1000mg、3mg 至 300mg、3mg 至 100mg、3mg 至 30mg、3mg 至 10mg、10mg 至 1000mg、10mg 至 300mg、10mg 至 100mg、10mg 至 30mg、30mg 至 1000mg、30mg 至 300mg、30mg 至 100mg、IOOmg 至 lOOOrng、IOOmg 至 300mg 或 300mg 至 lOOOrng。
[0121] 在另外一些實施方式中，本申請的藥物組合物進一步包含一種或多種TOE 5抑制 劑。TOE 5抑制劑的例子包括，但不限于，他達拉非、西地那非和伐地那非。在一些實施方式 中，所述一種或多種TOE 5抑制劑包含他達拉非。在另外一些實施方式中，所述一種或多種 PDE 5抑制劑為他達拉非。在一些實施方式中，使用TOE 5抑制劑的日常劑量為0. Img至 1000mg、0. Img 至 300mg、0. Img 至 100mg、0. Img 至 30mg、0. Img 至 10mg、0. Img 至 3mg、0. Img 至 lmg、0. Img 至 0. 3mg、0. 3mg 至 1000mg、0. 3mg 至 300mg、0. 3mg 至 100mg、0. 3mg 至 30mg、 0. 3mg 至 10mg、0. 3mg 至 3mg、0. 3mg 至 lmg、lmg 至 1000mg、lmg 至 300mg、lmg 至 100mg、lmg 至 30mg、lmg 至 10mg、lmg 至 3mg、3mg 至 1000mg、3mg 至 300mg、3mg 至 100mg、3mg 至 30mg、 3mg 至 10mg、10mg 至 1000mg、10mg 至 300mg、10mg 至 100mg、10mg 至 30mg、30mg 至 lOOOrng、 30mg 至 300mg、30mg 至 100mg、100mg 至 1000mg、100mg 至 300mg 或 300mg 至 lOOOmg。
[0122] 在另外的一些實施方式中，本申請的藥物組合物進一步包含唑吡坦。唑吡坦的日 常劑量范圍在 100 U g 至 100mg、100 μ g 至 30mg、100 μ g 至 10mg、100 μ g 至 3mg、100 μ g 至 lmg、100 μ g 至 300 μ g、300 μ g 至 100mg、300 μ g 至 30mg、300 μ g 至 10mg、300 μ g 至 3mg、 300 μ g 至 lmg、Img 至 100mg、Img 至 30mg、Img 至 10mg、Img 至 3mg、IOmg 至 100mg、IOmg 至 30mg 或 30mg 至 100mg。
[0123] 所述抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑、唑吡坦和/或roE 5抑制劑可以單獨或與藥 物組合物中其他活性成分一起被配制成立即釋放、延長釋放、延遲釋放、延遲-延長釋放或 其組合。
[0124] 在某些實施方式中，所述藥物組合物被配制成延長釋放并且包含（1)選自乙酰水 楊酸、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、萘丁美酮、對乙酰氨基酚和吲哚美辛的鎮痛劑，以及（2) PDE 5抑制劑，如他達拉非。
[0125] 所述藥物組合物可被配制為片劑、膠囊劑、錠劑、粉劑、顆粒、液體、凝膠或乳液的 形式。所述液體、凝膠或乳液可由受試者以直接形式或者包含在膠囊中的形式攝入。
[0126] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單一的鎮痛劑和單一的I3DE 5抑制劑。 在一個實施方式中，所述單一的鎮痛劑為阿司匹林。在另一個實施方式中，所述單一的鎮痛 劑為布洛芬。在另一個實施方式中，所述單一的鎮痛劑為萘普生或萘普生鈉。在另一個實 施方式中，所述單一的鎮痛劑為吲哚美辛。在另一個實施方式中，所述單一的鎮痛劑為萘丁 美酮。在另一個實施方式中，所述單一的鎮痛劑為對乙酰氨基酚。在另一個實施方式中，所 述TOE5抑制劑為他達拉非。所述鎮痛劑和TOE 5抑制劑可在上述范圍內的劑量下給藥。
[0127] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種單獨或聯合地劑量在 10-1000mg、10_800mg、10_600mg、10_500mg、10_400mg、10_300mg、10_250mg、10_200mg、 10_150mg、10-100mg、30-1000mg、30-800mg、30-600mg、30-500mg、30-400mg、30-300mg、 30-250mg、30-200mg、30-150mg、30-100mg、100-1000mg、100_800mg、100_600mg、100_400mg、 100-250mg、300-1OOOmg、300-800mg、300-600mg、300-400mg、400-1OOOmg、400-800mg、 400-600mg、600-1000mg、600-800mg或800-1000mg的鎮痛劑，其中，所述組合物被配制成具 有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮痛劑在2-12小時或5-8 小時的時段內連續釋放。
[0128] 在一些實施方式中，所述組合物被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋 放曲線中，一種或多種鎮痛劑的至少90%在2-12小時或5-8小時的時段內連續釋放。
[0129] 在一些實施方式中，所述組合物被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋 放曲線中，一種或多種鎮痛劑在5、6、7、8、10或12小時的時段內連續釋放。在一些實施方 式中，所述藥物組合物進一步包含抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑、唑吡坦或TOE 5抑制劑。
[0130] 在另外一些實施方式中，所述組合物被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在 該釋放曲線中，鎮痛劑在2-12小時或5-8小時的時段內以穩定的速率釋放。在另外一些實 施方式中，所述組合物被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，鎮痛劑在 5、6、7、8、10或12小時的時段內以穩定的速率釋放。此處使用的"在一個時段以穩定的速 率"定義為一種釋放曲線，在該釋放曲線中，在給定時段的任意點的釋放速率在該給定時段 的平均釋放速率的30% -300%內。例如，如果80mg阿司匹林在一個8小時時段內以穩定 的速率釋放，該時段內的平均速率為lOmg/hr，那么在這個時段任意時間的實際釋放速率在 3mg/hr到30mg/hr的范圍內（即，8小時時段之內的10mg/hr平均釋放速率的30% -300% 內）。在一些實施方式中，所述藥物組合物進一步包含抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑、唑吡 坦或PDE 5抑制劑。
[0131] 在一些實施方式中，所述鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美 辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。在一個實施方式中，所述鎮痛劑為對乙酰氨基酚。所述藥物 組合物被配制為提供鎮痛劑的小量穩定釋放，從而維持血液中有效藥物濃度，使得相比于 立即釋放制劑，單次用藥中的藥物總量就減少了。
[0132] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種單獨或聯合地劑量在 10-1000mg、10_800mg、10_600mg、10_500mg、10_400mg、10_300mg、10_250mg、10_200mg、 10_150mg、10-100mg、30-1000mg、30-800mg、30-600mg、30-500mg、30-400mg、30-300mg、 30-250mg、30-200mg、30-150mg、30-100mg、100-1000mg、100_800mg、100_600mg、100_400mg、 100-250mg、300-1OOOmg、300-800mg、300-600mg、300-400mg、400-1OOOmg、400-800mg、 400-600mg、600-1000mg、600-800mg或800-1000mg的鎮痛劑，其中，其中，所述鎮痛劑被配 制成以一種兩段釋放曲線為特點的延長釋放，在該釋放曲線中，鎮痛劑的20-60%在施用2 小時內釋放，而剩余部分在2-12小時或5-8小時的時段內連續地或以穩定的速率釋放。在 另外的一個實施方式中，所述鎮痛劑被配制成具有一種兩段釋放曲線的延長釋放，在該釋 放曲線中，鎮痛劑的20、30、40、50或60%在施用2小時內釋放，而剩余部分在2-12小時或 5-8小時的時段內連續地或以穩定的速率釋放。在一個實施方式中，所述鎮痛劑選自阿司匹 林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。在一個實施方式中，所 述鎮痛劑為對乙酰氨基酚。在另一個實施方式中，所述鎮痛劑為對乙酰氨基酚。在一些實 施方式中，所述藥物組合物進一步包含抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑、唑吡坦和/或TOE 5 抑制劑。在一些實施方式中，所述抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑、唑吡坦和/或TOE 5抑制 劑被配制成立即釋放。
[0133] 本申請的另一方面涉及一種通過向有此需要的受試者可選擇地施用兩種或更多 種鎮痛劑來防止發生耐藥性以緩解尿頻的方法。在一個實施方式中，該方法包括施用針對 第一時段的第一鎮痛劑，然后施用針對第二時段的第二鎮痛劑。在另一個實施方式中，該方 法進一步包括施用針對第三時段的第三鎮痛劑。所述第一、第二和第三鎮痛劑彼此不同，且 其中至少一種被配制為延長釋放或延遲的延長釋放。在一個實施方式中，所述第一鎮痛劑 是對乙酰氨基酚，所述第二鎮痛劑是布洛芬，且所述第三鎮痛劑是萘普生鈉。各個時段的長 短可以根據受試者對的各個鎮痛劑的反應有所不同。在一些實施方式中，每個時段持續時 間從三天至三周。在另一個實施方式中，第一、第二和第三鎮痛劑都被配制為延長釋放或延 遲的延長釋放。
[0134] 本申請的另一方面涉及一種通過向有此需要的受試者可選擇地施用兩種或更多 種鎮痛劑來防止發生耐藥性以緩解尿頻的方法。在一個實施方式中，該方法包括施用針對 第一時段的第一鎮痛劑，然后施用針對第二時段的第二鎮痛劑。在另一個實施方式中，該方 法進一步包括施用針對第三時段的第三鎮痛劑。所述第一、第二和第三鎮痛劑彼此不同，且 其中至少一種被配制為延長釋放或延遲的延長釋放。在一個實施方式中，所述第一鎮痛劑 是對乙酰氨基酚，所述第二鎮痛劑是布洛芬，且所述第三鎮痛劑是萘普生鈉。各個時段的長 短可以根據受試者對的各個鎮痛劑的反應有所不同。在一些實施方式中，每個時段持續時 間從三天至三周。在另一個實施方式中，第一、第二和第三鎮痛劑都被配制為延長釋放或延 遲的延長釋放。
[0135] 本申請的另一個方面涉及一種通過向有此需要的人施用利尿劑接著施用本申請 的藥物組合物來治療夜尿癥的方法。所述利尿劑的劑量和配方設置為在施用6小時以內具 有利尿效果，且其在睡前至少8或7小時施用。本申請藥物組合物被配制為延長釋放或延 遲的延長釋放，且在睡前2小時內施用。
[0136] 利尿劑的例子包括但不限于，酸化鹽，如CaCljP NH4Cl ;精氨酸加壓素受體2拮抗 劑，如兩性霉素 B和枸椽酸鋰；促水排泄藥，如黃花（Goldenrod)和杜松（Junipe) ;Na-H交 換劑拮抗劑，如多巴胺；碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺和多佐胺；髓袢利尿劑，如布美他尼、 依他尼酸、呋塞米和托塞米；滲壓性利尿劑，如葡萄糖和甘露醇；保鉀利尿劑，如阿米洛利、 螺旋內酯固醇、氨苯蝶啶、烯睪丙酸鉀；噻嗪類，如芐氟噻嗪和氫氯噻嗪；以及黃嘌呤，如咖 啡因、茶堿和可可堿。
[0137] 本申請的另一個方面涉及一種緩解尿頻的方法，包括向有此需要的受試者施用有 效量的肉毒毒素，其中，所述肉毒毒素通過膀胱肌注射施用；并且對受試者口服施用本申 請的藥物組合物。在一些實施方式中，所述注射步驟包括在膀胱肌中的5-20個位點注射 10-200單位的肉毒毒素，每個位點2-10單位的注射劑量。在一個實施方式中，所述注射步 驟包括在膀胱肌中的5個位點注射肉毒毒素，每個位點2-10單位的注射劑量。在另外的一 個實施方式中，所述注射步驟包括在膀胱肌中的10個位點注射肉毒毒素，每個位點2-10單 位的注射劑量。在另外的一個實施方式中，所述注射步驟包括在膀胱肌中的15個位點注射 肉毒毒素，每個位點2-10單位的注射劑量。在另外的一個實施方式中，所述注射步驟包括 在膀胱肌中的20個位點注射肉毒毒素，每個位點2-10單位的注射劑量。在一些實施方式 中，所述注射步驟每3、4、6、8、10或12個月重復，所述口服施用步驟每天重復。
[0138] 在一些實施方式中，本申請的藥物組合物包含活性成分，所述活性成分含有以每 劑50-400mg的量的一種或多種鎮痛劑，其中，所述一種或多種鎮痛劑選自阿司匹林、布洛 芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚，其中，所述藥物組合物被配制 成延長釋放。在另外一些實施方式中，所述肉毒毒素每3或4個月施用，而本申請的藥物組 合物每日施用。所述方法能夠被用于治療夜尿癥或過度活躍的膀胱。
[0139] 本申請的另一個方面涉及一種緩解受試者尿頻的方法。所述方法包括向有此需要 的受試者施用有效量的一種或多種鎮痛劑和有效量的他達拉非。
[0140] 在一個實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配制成延長釋放，而他達拉非被配 制成立即釋放。
[0141] 在另一個實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配制成延遲釋放，而他達拉非被 配制成立即釋放。
[0142] 本申請的另一個方面涉及一種緩解受試者尿頻的方法。所述方法包括向有此需要 的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含活性成分，所述活性成分含有以每劑 l-2000mg的量的一種或多種鎮痛劑；和TOE 5抑制劑，其中，所述一種或多種鎮痛劑選自阿 司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。
[0143] 在一個實施方式中，所述藥物組合物包裹有腸溶包衣。
[0144] 在另外一個實施方式中，所述藥物組合物被配制成以一種兩段釋放曲線為特點的 延長釋放，在該釋放曲線中，活性成分的20-60%在施用2小時內釋放，而所述活性成分的 剩余部分在2-12小時的時段內連續釋放。在一個相關實施方式中，所述藥物組合物包裹有 腸溶包衣。
[0145] 在另外一個實施方式中，一種或多種鎮痛劑包含對乙酰氨基酚。
[0146] 在另外一個實施方式中，所述活性成分進一步包含選自抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解 痙劑和唑吡坦的附加劑。
[0147] 在另外一個實施方式中，所述I3DE 5抑制劑為他達拉非。
[0148] 本申請的另一個方面涉及一種緩解受試者尿頻的方法。所述方法包括向有此需要 的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：含有一種或多種鎮痛劑和他達拉非 的第一活性成分；和含有選自鎮痛劑、抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑、roE 5抑制劑和唑吡 坦的一種或多種藥劑的第二活性成分，其中，所述第一活性成分被配制成立即釋放，并且其 中，所述第二活性成分被配制成延長釋放。
[0149] 在一個實施方式中，所述藥物組合物進一步包裹有腸溶包衣。
[0150] 在另外一個實施方式中，所述第一活性成分包含對乙酰氨基酚。
[0151] 在另外一個實施方式中，所述第一活性成分進一步包含抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解 痙劑或唑吡坦。
[0152] 本申請的另一個方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種鎮痛 劑、PDE 5抑制劑和藥學上可接受的載體。
[0153] 在一個實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配制成延長釋放，所述TOE 5抑制 劑被配制成立即釋放。
[0154] 在另外一個實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配制成延遲釋放，而所述TOE 5 抑制劑被配制成立即釋放。
[0155] 在另外一個實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和所述TOE 5抑制劑被配制成在 2-12小時的時段內延長釋放。
[0156] 在另外一個實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑的每種的20-60%和所述F1DE 5 抑制劑被配制成立即釋放，并且其中，所述一種或多種鎮痛劑的每種的剩余部分被配制成 延長釋放。在一個相關實施方式中，所述藥物組合物進一步包裹有腸溶包衣。
[0157] 本發明將通過以下的非限制性實施例進一步說明。在本申請中引用的所有參考文 件、專利和公開的專利申請的內容都通過引用方式并入本申請。
[0158] 實施例1 :棑尿沖動的抑制
[0159] 招收男女都參加的20名志愿受試者，他們各自都經歷了過早的排尿沖動或排尿 需求，這干擾了他們足以感到充分休息的一段時間的睡眠的能力。每個受試者在就寢前以 單劑量攝入400至SOOmg的布洛芬。至少有14個受試者報告說，因為沒有被頻繁的排尿沖 動喚醒，他們能夠更好地休息。
[0160] 有幾名受試者報告說，在夜間使用布洛芬幾個星期以后，不再能實現排尿沖動不 頻繁的裨益。然而，所有這些受試者都進一步報告說，在放棄服用藥劑幾天以后，又獲得了 這樣的裨益。更近期的測試已證明在更低的劑量下能夠實現相似的結果而不減少任何隨后 的裨益。
[0161] 實施例2 :鎮痛劑、肉毒桿菌神經毒素和抗毒蕈堿劑對巨噬細朐對炎癥和非炎癥 件刺激的反應的影晌
[0162] 實駘設計
[0163] 本研宄旨在確定鎮痛劑和抗毒蕈堿劑在控制對由COX2和前列腺素（PGE、PGH等） 介導的炎癥和非炎癥性刺激的巨噬細胞反應中的劑量和體外效力。它建立了對膀胱細胞中 炎癥和非炎癥性效應物的基線（劑量和動力學）的反應。簡言之，在不存在或存在各種效 應物的情況下，使培養細胞暴露于鎮痛劑和/或抗毒蕈堿劑。
[0164] 所述效應物包括：脂多糖（LPS)、發炎劑和Cox2誘導物，作為炎癥性刺激物；卡巴 膽堿或乙酰膽堿、平滑肌收縮刺激劑，作為非炎癥性刺激物；肉毒桿菌神經毒素 A，一種已 知的乙酰膽堿釋放的抑制劑，作為陽性對照；花生四烯酸（AA)，伽瑪亞麻酸（DGLA)或二十 碳五烯酸（EPA)，作為前列腺素的前體，他們是在通過環氧合酶（COXl和C0X-2)和終端前列 腺素合酶在細胞內依次氧化AA、DGLA或EPA之后而產生的。
[0165] 所述鎮痛劑包括：水楊酸鹽，如阿司匹林；異丁基丙酸酚酸衍生物（布洛芬），如 雅維（Advil)、美林（Motrin)、磺胺二甲卩惡挫（Nuprin)和Medipren;萘普生鈉，如萘普生 鈉（Aleve)、萘普生制劑（Anaprox)、Antalgin、Feminax Ultra、萘普生（Flanax)、Inza、 Midol Extended 1^1丨6；1^、似1868；[11、似口08；[11、萘普生緩釋片劑（似口代1311)、似口1'0868；[(3、萘 普生（Naprosyn)、萘普生（Naprosyn)混懸液、EC-萘普生（EC-Naprosyn)、Narocin、萘普生 (Proxen)、Synflex和Xenobid;醋酸衍生物，如卩引噪美辛（Indocin) ;1_萘乙酸衍生物，如 萘丁美酮或瑞力芬；N-乙酰基對氨基苯酚（APAP)衍生物，如對乙酰氨基酚或撲熱息痛（泰 諾林）；和塞來考昔。
[0166] 所述抗毒蕈堿劑包括：奧昔布寧、索利那新、達非那新和阿托品。
[0167] 使巨噬細胞受到以下物質的短期（1-2小時）或長期（24-48小時）刺激：
[0168] (1)不同劑量的每種單獨的鎮痛劑。
[0169] (2)在LPS存在的情況下不同劑量的每種鎮痛劑。
[0170] (3)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的每種鎮痛劑。
[0171] (4)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的每種鎮痛劑。
[0172] (5)不同劑量的單獨的肉毒桿菌神經毒素 A。
[0173] (6)在LPS存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經毒素 A。
[0174] (7)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經毒素 A。
[0175] (8)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經毒素 A。
[0176] (9)不同劑量的單獨的每種抗毒蕈堿劑。
[0177] (10)在LPS存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。
[0178] (11)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。
[0179] (12)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。
[0180] 然后分析細胞的PGHJ^釋放；PGE ;PGE 2;前列腺環素；血栓烷；IL-I β ; IL-6 ; TNF- a ;C0X2 活性；cAMP 和 cGMP 的產生；IL-I β、IL-6、TNF- α 和 C0X2mRNA 的產生；以及 ⑶80、⑶86和MHC II類分子的表面表達。
[0181] 材料和方法
[0182] 巨噬細胞
[0183] 在此研宄中使用鼠科RAW264. 7或J774巨噬細胞（由ATCC獲得）。將細胞保持在 補充有10%胎牛血清（FBS)、15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺、100U/ml青霉素和100 μ g/ml的 鏈霉素的含有RPMI 1640的培養基中。將細胞在37°C，5%的CO2氣氛下培養，且每星期分 離（傳代）一次。
[0184] 巨噬細胞以鎮痛劑的體外處理
[0185] 將RAW264. 7巨噬細胞以I. 5x10s個細胞/孔（在100 μ 1培養基中）的細胞密度 接種在96孔板中。將細胞用以下物質處理：（1)不同濃度的鎮痛劑（對乙酰氨基酚、阿司匹 林、布洛芬或萘普生），（2)不同濃度的脂多糖（LPS)，它是對巨噬細胞的炎癥性刺激的效應 物，（3)不同濃度的卡巴膽堿或乙酰膽堿，它們是非炎癥性刺激的效應物，（4)鎮痛劑和LPS 或（5)鎮痛劑和卡巴膽堿或乙酰膽堿。簡言之，將鎮痛劑溶解在無 FBS的培養基中（即，補 充有15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺、100U/ml青霉素和100 μ g/ml的鏈霉素的RPMI 1640)， 并通過用相同介質的連續稀釋稀釋到所需濃度。對于在沒有LPS存在的情況下以鎮痛劑處 理的細胞，向每個孔中加入50 μ 1的鎮痛劑溶液和50 μ 1的無 FBS的培養基。對于在有LPS 存在的情況下以鎮痛劑處理的細胞，向每個孔中加入50 μ 1的鎮痛劑溶液和50 μ 1的在無 FBS的培養基中的LPS(來自鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium))。所有的條件重 復測試兩次。
[0186] 在培養24或48小時后，收集150 μ 1的培養上清液，在4°C，8, OOOrpm下旋轉2 分鐘以除去細胞和碎片，并在-70°C儲存以用于通過ELISA分析細胞因子的反應。通過在 500 μ 1的磷酸鹽緩沖液（PBS)中離心（在4°C，1，500rpm下5分鐘）收集和洗滌細胞。然 后將一半的細胞在液氮中快速凍結，并在_70°C下儲存。將剩余的細胞用熒光單克隆抗體染 色并通過流式細胞計分析。
[0187] 輔刺激分子表達的流式細胞計分析
[0188] 對于流式細胞計分析，將巨噬細胞在100 μ 1的FACS緩沖液（具有2%的牛血清 白蛋白（BSA)和0.01 %似隊的磷酸鹽緩沖液（PBS))中稀釋，并通過添加 FITC-結合的抗 CD40、PE-結合的抗CD80、PE-結合的抗-CD86抗體、抗MHCII類（I-Ad)PE(BD生物科學）而 在4°C下染色30分鐘。然后將細胞通過在300 μ 1的FACS緩沖液中離心（在4°C，1，500rpm 下5分鐘）清洗。在第二次洗滌后，細胞重懸浮在200 μ 1的FACS緩沖液中，且借助Accuri C6流式細胞計（BD生物科學）分析表達給定標記（單陽性）或者標記的組合（雙陽性）的 細胞的百分比。
[0189] 通過ELISA分析細胞因子的反應
[0190] 對培養上清液進行細胞因子特異性ELISA，以確定在用鎮痛劑、LPS單獨處理或者 LPS和鎮痛劑結合處理的巨噬細胞的培養物中的IL-Ιβ、IL-6和TNF-α反應。這些測定是 在用在0. IM的碳酸氫鈉緩沖液（pH 9. 5)中的100 μ 1的抗小鼠 IL-6、TNF- a mAbs (BD生物 科學）或 IL-I β mAb (R&D 系統）包被過夜的 Nunc MaxiSorp Immunoplates (Nunc)上進行 的。在用PBS (每孔200 μ1)清洗兩次以后，向每個孔（區）中添加200 μ1的PBS 3%BSA， 且在室溫下孵育板2小時。通過每孔添加200 μ 1，再次清洗板兩次，重復添加100 μ 1的細 胞因子標準品和連續稀釋的培養上清液，并將該板在4°C下孵育過夜。最后，將該板清洗兩 次，并用100 μ 1生物素化的抗鼠 IL_6、TNF a mAbs (BD生物科學）或IL-I β (R&D系統）的二 抗，隨后用過氧化物酶標記的羊抗生物素 mAb(Vector實驗室）孵育。通過添加2,2'-連 氮-雙（3-乙基芐基噻唑啉-6-磺酸）（ABTS)底物和H^(Sigma)而使比色反應顯影，且吸 光度使用VictC V多標記微孔板檢測儀（PerkinElmer)在415nm處測量。
[0191] C0X2的活性測定和cAMP和cGMP的生成
[0192] 在培養的巨噬細胞中的C0X2的活性通過順序競爭ELISA(R&D系統）確定。cAMP 和cGMP的生成通過cAMP測定和cGMP測定來確定。這些測定在本領域中是通常進行的。
[0193] MM.
[0194] 表1總結了由Raw 264巨噬細胞株進行的實驗以及在鎮痛劑對輔刺激分子⑶40 和CD80的細胞表面表達的影響方面的主要發現。這些分子的表達是通過C0X2和炎癥信號 來刺激的，且因此評估這些分子的表達以確定C0X2的抑制的功能后果。
[0195] 如表2所示，除了最高劑量（即，5xl06nM)(其表現出增強，而不是抑制輔刺激分子 的表達）以外，對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生在所有的測試劑量（即，5xl05nM、 5義10411]\1、5110311]\1、5110211]\1、5〇11]\1和511]\〇下抑制巨噬細胞的輔刺激分子0)40和0)80的基礎 表達。如圖IA和IB所示，鎮痛劑劑量在低至0.05nM( S卩，0.00005 μ M)時觀察到對⑶40和 ⑶50表達的這樣的抑制效果。這一發現支持了這樣的觀點：小劑量的鎮痛劑的控制釋放比 大劑量的急性遞送更優選。實驗還表明，對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生對LPS 誘導的CD40和CD80的表達具有類似的抑制效果。
[0196] 表1.實驗總結

【權利要求】
1. 一種緩解受試者尿頻的方法，其包括： 向有此需要的受試者施用有效量的一種或多種鎮痛劑和有效量的他達拉非。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種鎮痛劑被配制成延長釋放，并且 其中，所述他達拉非被配制成立即釋放。
3. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種鎮痛劑被配制成延遲釋放，并且 其中，所述他達拉非被配制成立即釋放。
4. 一種緩解受試者尿頻的方法，其包括： 向需要其的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含： 活性成分，所述活性成分包含W每劑l-2000mg的量的一種或多種鎮痛劑；和 5型磯酸二醋酶的抑制劑（PDE 5抑制劑）， 其中，所述一種或多種鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、蒙普生、蒙普生鋼、嘲噪美辛、蒙 了美酬和對己酷氨基酪。
5. 根據權利要求4所述的方法，其中，所述藥物組合物包裹有腸溶包衣。
6. 根據權利要求4所述的方法，其中，所述藥物組合物被配制成W-種兩段釋放曲線 為特點的延長釋放，在該釋放曲線中，所述活性成分的20-60%在施用2小時內釋放，而所 述活性成分的剩余部分在2-12小時的時段內連續釋放。
7. 根據權利要求6所述的方法，其中，所述藥物組合物包裹有腸溶包衣。
8. 根據權利要求4所述的方法，其中，所述一種或多種鎮痛劑包含對己酷氨基酪。
9. 根據權利要求4所述的方法，其中，所述活性成分進一步包含選自抗毒葦堿劑、抗利 尿劑、解疫劑和挫化坦的附加劑。
10. 根據權利要求4所述的方法，其中，所述P呢5抑制劑為他達拉非。
11. 一種緩解受試者尿頻的方法，其包括： 向有此需要的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含： 第一活性成分，其含有一種或多種鎮痛劑和他達拉非；和 第二活性成分，其含有選自鎮痛劑、抗毒葦堿劑、抗利尿劑、解疫劑、PDE 5抑制劑和挫 化坦的一種或多種藥劑， 其中，所述第一活性成分被配制成立即釋放，并且其中，所述第二活性成分被配制成延 長釋放。
12. 根據權利要求11所述的方法，其中，所述藥物組合物進一步包裹有腸溶包衣。
13. 根據權利要求11所述的方法，其中，所述第一活性成分包含對己酷氨基酪。
14. 根據權利要求11所述的方法，其中，所述第一活性成分進一步包含抗毒葦堿劑、抗 利尿劑、解疫劑或挫化坦。
15. -種藥物組合物，其包含； 一種或多種鎮痛劑； PDE 5抑制劑；和 藥學上可接受的載體。
16. 根據權利要求15所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮痛劑被配制成延長 釋放，并且其中，所述PDE 5抑制劑被配制成立即釋放。
17. 根據權利要求15所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮痛劑被配制成延遲 釋放，并且其中，所述PDE 5抑制劑被配制成立即釋放。
18. 根據權利要求15所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮痛劑和所述PDE 5抑 制劑被配制成在2-12小時的時段內延長釋放。
19. 根據權利要求15所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮痛劑的每種的 20-60%和所述PDE 5抑制劑被配制成立即釋放，并且其中，所述一種或多種鎮痛劑的每種 的剩余部分被配制成延長釋放。
20. 根據權利要求19所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物進一步包裹有腸溶包 衣。
【文檔編號】A61K31/4985GK104470522SQ201380038506
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年6月28日 優先權日:2012年7月27日
【發明者】大衛·A·迪爾 申請人:韋爾斯利醫藥有限公司, 大衛·A·迪爾