喹啉類衍生物及其用途
【專利摘要】本發明公開了一類喹啉類衍生物及其用途，如式（1）所示結構的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可應用于制備預防或治療癌癥藥物領域。
【專利說明】喹啉類衍生物及其用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種Wnt信號通路抑制劑的合成制備技術，即喹啉類衍生物及其用途。
【背景技術】
[0002]Wnt信號通路是一條在進化上保守的信號通路，而且對胚胎發育至關重要，可以調控細胞的生長、遷移和分化。分泌的Wnt配體與細胞表面受體Fzd家族或LRPS/LRP6受體結合形成復合物，受體復合物引起P-catenin在細胞內的積累。當Wnt信號通路活化時，Wnt與受體Fzd結合，激活細胞內的Dsh蛋白，磷酸化的Dsh蛋白將信號傳至細胞內，抑制APC，GSK-3P，Axin，CKla組成的復合物激酶的活性，引起P-catenin在細胞內的積累，并進入細胞核與T細胞因子(TCF)-淋巴細胞增強因子家族的轉錄因子形成復合物，激活下游基因的轉錄。P -catenin是Wnt信號向細胞核傳遞過程中的重要信號分子，Wnt信號轉導的關鍵是胞衆中是否存在結構穩定的、可溶性P -catenin,而0 -catenin是Wnt信號的調節開關。P-catenin可與E-cadherin作用參與細胞的黏附。GSK-3 0在胰島素信號傳導及糖代謝過程中起重要的作用。APC與細胞的伸展、極性遷移有關。因此，Wnt信號通路并不是單一的通路，而是形成復雜的網絡，對整個細胞的生長激發起重要的調控作用。在沒有Wnt信號的狀態下，APC蛋白、GSK-3 ^ ,Axin和CKl a組成的復合物可以通過氨基端磷酸化作用快速降解P-catenin。
[0003]Wnt信號通路不僅在胚胎發育調控過程中發揮著重要作用，而且與腫瘤的發生密切相關。fct信號的異常激活使得細胞與細胞間黏附功能缺失，對人類腫瘤的誘導和發展起一定的作用，其中起關鍵作用的是P-catenin水平失控，會導致結腸直腸癌等癌癥的發生。fct信號通路誘導蛋白Wnt-1、下游效應蛋白WISP-1與細胞內survivin和cyclinDl相互作用，可能會加速細胞周期、細胞增殖和抑制凋亡，這與結腸癌的發生有密切關系。結腸腺瘤和結腸癌中廣泛存在APC和P-catenin突變，這一標志性突變不僅局限于胃腸組織起源的腫瘤，在子宮內膜癌、前列腺癌、甲狀腺癌和一些間葉細胞起源的腫瘤中也發現有
3-catenin、APC以及Axin等Wnt信號組件的異常。
[0004]Wnt信號通路的激活，對于維持腸道干細胞、造血干細胞、皮膚干細胞等多種人類干細胞的穩定增殖起著關鍵作用。APC是第一個被發現的人類Wnt信號通路相關基因，而APC在80%的結腸癌中表達缺失。類似于人類疾病，誘導APC，P-catenin突變，也會導致小鼠模型中小腸絨毛隱窩大量息肉及結腸癌的發生。
【發明內容】
[0005]發明目的:本發明的第一目的是提供一種對腫瘤細胞的增殖具有抑制能力的喹啉類化合物。
[0006]本發明的第二目的是提供一種包括上述喹啉類化合物的組合物。 [0007]本發明的第三目的是提供上述喹啉類化合物在醫藥學上的用途。[0008]技術方案:本發明提供了式(I)所示的喹啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0009]
【權利要求】
1.式(I)所示的喹啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的喹啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于: R選自氫、C卜6烷基、鹵素、-NR1R2或-CH2NR3R4 ； 其中，R1或R2獨立地選自氫或C1~6烷基；R3或R4獨立地選C1~6烷基，或者R3和R4相連構成任意取代的雜脂環基，其取代基為Cu烷基或Cu輕烷基； Ar選自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基團； 其中，R’為批略環，Ph為苯基；其取代基為鹵素、硝基、C1 _6烷基、C1 _6烷氧基、氛基、疏基、羥基、氣基、酷基、 甲基橫酸基或Cu鹵代烷基。
3.根據權利要求2所述的喹啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:
R 選自氫、C1 ~4 烷基、-NR1R2 或-CH2NR3R4 ； 其中，R1或R2獨立地選自氫或C1~4烷基，R3或R4獨立地選C1~4烷基，或者R3和R4相連構成任意取代的TK兀雜脂環基，其取代基為Cll^4烷基； Ar選自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基團； 其中，R’為批略環，Ph為苯基；其取代基選自鹵素、C1 _4烷基、C1 _4烷氧基、甲基橫酸基或Ch4鹵代烷基。
4.根據權利要求3所述的喹啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:所述六元雜脂環基為哌啶基或嗎啉基。
5.根據權利要求3所述的喹啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于: R 為氫、甲基、-N(CH3)
6.根據權利要求2所述的喹啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于: 當R為氫時，Ar選自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基團；其中，R’為吡咯環，Ph為苯基，其取代基為鹵素、C1 _6烷基、C1 _6烷氧基或甲基橫酸基；當R為C1~6烷基時，Ar選自任意取代的苯基，其取代基選自鹵素、C1~6烷基或甲基磺酸基； 當R為-NR1R2且R1或R2獨立地選自C1-6烷基時，Ar選自任意取代的苯基，其取代基為鹵素、C1~6烷基或C1~6鹵代烷基； 當R為-CH2NR3R4且R3或R4獨立地選C1~6烷基時，Ar選自任意取代的苯基，其其取代基為鹵素、C1 _ 6烷基、甲基橫酸基或C1鹵代烷基； 當R為-CH2NR3R4且R3和R4相連構成任意取代的六元雜脂環基，其其取代基為(:卜4烷基時，Ar選自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基團；其中，R’為吡咯環，Ph為苯基，其其取代基為鹵素、C1 _ 6烷基、C1 _ 6烷氧基、甲基橫酸基或C1鹵代烷基。
7.根據權利要求1~6中任一項所述的喹啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述化合物選自: .4-甲氧基-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺； .4-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺； .2-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}-4_甲磺酰基苯甲酰胺； .2，5-二甲基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； .3-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺； .2，5- 二甲基-1-苯基-N-[3-(2-喹啉基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺酰基)-N-[3- (2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .4-甲氧基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .4-氯-N- [3- (2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .3-氯-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .2，5-二甲基-1-苯基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-1H-吡咯-3-甲酰胺； .2-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺； .4-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺； .3-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .3-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-甲氧基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-溴-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； . 4-氯-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-溴-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .3-氟-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-( 二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；4-氯-N-{3-{2-[6-( 二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 3-氯-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-溴-N-{3-{2-[6-( 二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(嗎啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-氯-N-{3-{2-[6-(嗎啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(嗎啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 3-氯-N-{3-{2-[6-(嗎啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-溴-N-{3-{2-[6-(嗎啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺。
8.一種藥物組合物，其特征在于:包括權利要求1~7中任一項所述的喹啉類化合物或其藥學上可接受的鹽。
9.權利要求1~7中任一項所述的喹啉類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療癌癥藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于:所述癌癥包括結腸癌、肝癌、前列腺癌、宮頸癌、乳腺癌。`
【文檔編號】A61P35/00GK103772353SQ201410001422
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年1月2日 優先權日:2014年1月2日
【發明者】吉民, 蔡進, 張曙光, 陳峻青, 王義成, 李銳 申請人:東南大學