喹啉類衍生物及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：：喹啉類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發明屬藥物化學
技術領域：
，涉及喹啉類衍生物及其制備方法，還涉及該類衍生物在制備治療分支桿菌感染藥物中的應用。
背景技術：
：結核分支桿菌是一種在世界范圍內廣泛分布而且可能致命的感染性病原體，其中最常見導致的疾病是肺結核。據世界衛生組織估計，全世界每年超過八百萬人感染肺結核，并且每年有兩百萬人死于肺結核。自1882年3月24日結核分支桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,TB)被發現以來，人類一直努力探討消滅結核分支桿菌的途徑，20世紀50年代，由于Schatz、Bugie和Waksman建立的化療方法，使結核病的流行得到了一定的控制。但是，由于不斷增加的多重耐藥性菌株的出現以及HIV患者伴有結核病的發生，致使結核病成為世界上僅次于AIDS的成人感染性死亡的主要原因。自從40年前發現了利福平的抗結核活性以來，由于缺乏巿場機遇，幾乎沒有新的治療結核藥物被開發出來。近期由于結核病受到人類高度的重視以及全球公共健康需求的增加，結核病治療領域的研究得到迅速發展，因此，新型抗結核藥物的研發已成為當務之急。
發明內容本發明的目的在于提供取代的喹啉衍生物，其制備方法和抗結核病的醫藥用途。本發明人依據比利時Tmfot-PernotC等研究人員發明的TMC-207為參照，對其進行結構修飾和改造設計，合成了一系列結構新穎的新型喹啉類抗結核藥物，并對所合成的化合物進行生物活性測試，發現了部分抗結核活性較好，且較少出現其它毒副作用，從而對該類化合物進行了深入細致的研究，完成了本發明。本發明涉及結構如通式(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)所示的化合物和它的制備方法以及應用，包括R或S的任何立體異構體或其消旋體或旋光異構體或其混合物，或其藥學上可接受的鹽或水合物，通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W是氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是等于0至4的整數；W是氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下示所示基團、」其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基；q是等于0至4的整數；W和RS分別獨立地為氫、烷基、節基、咪唑基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基；或者W和RS與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團吡略烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪哇啉基、2-吡哇啉基、咪哇基、吡唑基、三唑基、哌嚏基、吡嚏基、哌嗪基、咪唑烷基、^嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團可任選被烷基、卣素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代。W是氫、卣素、卣代烷基、羥基、Ar、烷基、垸氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個W基團可一起形成式=(3《=〔=0所示二價基團；r是等于0至5的整數；且W是氫、烷基、Ar或Het。烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷烴；或者是具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被卣素、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar是選自下列的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團分別任選被l、2、或3個取代基取代，每一取代基獨立的選自羥基、卣素、氰基、硝基、氨基、一或而烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羧基、氨基羧基、嗎啉基和一或二烷基氨基羧基；Het是選自下列的單環雜環N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡噪基和喚嗪基；或選自下列的二環雜環喹啉基，喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基或苯并[1，3]二氧雜環戊烯基；每一所述單環或二環雜環可任選在碳原子上被1、2或3個選自卣素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基，且鹵代烷基是具有l-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基，其中有一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代。根據本發明的化合物可作為活性成分用于制備治療結核桿菌的藥物，本發明包括藥物組合物，該組合物含有通式(Ia)、通式(Ib)和通式(lc)所示的喹啉類衍生物，或其藥學上可接受的鹽或水合物作為活性成分，以及藥學上可接受的賦形劑。本發明的化合物可&與其它活性成分組合使用，只要它們不產生其它不利的作用，例如過敏反應等。本發明的藥物組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥學領域中常用的一些賦形劑例如，口服劑(如片劑、膠囊劑、溶液或混懸液)；可注射的制劑(如可注射的溶液、混懸液或粉針劑)；局部制劑(例如軟膏或溶液)。用于本發明藥物組合物的載體是藥學領域中可得到的常見類型，包括口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射制劑用的防腐劑、助溶劑、穩定劑等；局部用藥制劑用的基質、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經口服或胃腸外方式(如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩定的可將其制成腸衣片劑。以下合成路線I和合成路線II描述了本發明的通式(Ia)和(Ib)化合物的制備方法。合成路線I([-a).SOCI2，CHCl3，回流(I-b).El3N，CH,匿Cl2，-55t:;(I-c)週F，POCl3;(I-d).CH3ONa，CH3OH;(I-e).NCS,BP〇，CH3CN.(I-a)以3-苯丙酸為作為原料，用氯仿溶解，滴加二氯亞砜，加熱回流，反應3小時。蒸干溶劑以及剩余的二氯亞砜，即得化合物I-l(產率95%),直接進行下一步反應。(I-b)在冰鹽浴下，加入化合物I-2和二氯甲烷，再加入三乙胺，緩慢滴加1-1的二氯甲烷溶液，室溫反應6小時，倒入氨水中，析出大量白色固體，抽濾，乙醚洗，得白色粉末狀中間體I-3(產率85%)(I-c)在250mL雙頸瓶中，加入三氯氧磷，控制10。C以下，緩慢滴加DMF，有白色固體析出，升至4(TC固體溶解，加入化合物I-3，加熱80。C過夜。次日倒入冰水中，二氯甲烷(3xl50mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收溶劑至干得淡棕色固體化合物1-4(產率"70%)，直接進行下一步反應。(I-d)將化合物I4、甲醇鈉和無水甲醇加入500mL的單口瓶中，加熱回流，反應過夜。冷卻后倒入冰水中，二氯甲烷(3x200mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收溶劑至干得白色固體化合物1-5(產率65%)。(I-e)將化合物1-5、NCS、BPO和干燥的四氯化碳依次加入到250mL的單口瓶中，加熱回流6小時，減壓回收溶劑至干得淡黃色固體，加水，二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收溶劑至干，甲醇洗，得白色固體粉末I-6(產率85°/。)。(1-f)khc03,ch3cn,rt.;(!.g)e|3n,CH2cl2,.5-yc:(卜h)k2c03,ch3cn,80'cAr是選自下列的碳環苯基或萘基，所述基團分別任選被1或2個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代；q是等于l或2的整數；R4和Rs分別獨立的為氫、烷基或芐基，或者R4和Rs與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團，嗎啉基、咪唑基和N甲基哌嗪基。(I-f)將芳香族伯胺I-7與化合物I-6(摩爾比=1:1)加入到200ml的單口瓶中，乙腈溶解，碳酸氫鉀提供堿性環境，加熱回流5小時，減壓濃縮溶劑，加水，二氯甲烷(3xl00mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化，得化合物I-8。(I-g)在冰洛下，向250ml單口瓶中加入化合物I-8和三乙胺的二氯甲烷溶液，緩慢滴加酰氯，反應3小時，二氯甲烷(3xl00mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化，得化合物I-9。(I-h)將脂肪族伯胺與化合物1-9(摩爾比=1:1)加入到200ml的單口瓶中，乙腈溶解，碳酸鉀提供堿性環境，加熱回流3小時，減壓濃縮溶劑，加水，二氯甲烷(3xl00mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鎂千燥，過濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化，得目標化合物。合成路線II:(II-a)KHC03,CH3CN,801);(11-b)Et:>N,CH2C12,-5~5'C;Ar是選自下列的碳環苯基或萘基，所述基團分別任選被1或2個選自鹵素或甲基的取代基取代.RT和Rf分別獨立的為i、烷基或節基，或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團，嗎啉基、咪唑基和N甲基哌嗪基。(n-a)將脂肪族伯胺與化合物I-6(摩爾比=1:1)加入到100ml的單口瓶中，乙腈溶解，碳酸氫鉀提供堿性環境，加熱回流4小時，減壓濃縮溶劑，加水，二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化，得化合物II-1。(II-b)在冰洛下，向50ml單口瓶中加入化合物II-l和三乙胺的二氯甲烷溶液，緩、R慢滴加酰氯，反應2小時，二氯甲烷(3x30mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化，得目標化合物。其中合成路線I適用于通式(Ia)的衍生物的合成；合成路線II適用于通式(Ib)的衍生物的合成。與現有技術相比較，本發明提供了一系列結構新穎的新型喹啉衍生物及其制備方法，并對所合成的化合物進行生物活性測試，所述化合物具有抑制分支桿菌生長的性質，并因此可用于治療分支桿菌疾病，特別是由病原性分支桿菌例如結核分枝桿菌、牛分支桿菌、鳥分支桿菌和海分支桿菌引起的疾病。發現了部分衍生物的抗結核桿菌活性較好、且較少出現其它毒副作用，從而對該類化合物進行了較為深入細致的研究，達到了本發明的目的。具體實施例方式實施例旨在闡述而不是限制本發明的范圍。代表性反應中間體的制備合成路線IUAK4-溴苯基)-3-苯丙酰胺(AK4-bromophenyl)-3-phenylpropanamide,編號M-03)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>試劑及反應條件(a).SOCl2,CHCl3,回流；(b).Et3N,CH2C12,-55°C實驗操作(a)在250ml的單口瓶+,加入20.0g(0.13mol)的3-苯丙酸(3畫phenylpropanoicacid)和20ml二氯甲烷，攪拌溶淋，滴加15ml的二氯亞砜，加熱回流3h。反應完畢，蒸除剩余的二氯亞砜和溶劑，得到淺黃色液體22.0g,收率98.2%,直接進行下一步反應。(b)在500ml的單口瓶中，加入21.0g(0.12mol)的對溴苯胺(M-02)和200ml的二氯甲烷，攪拌溶解，滴加22ml的三乙胺，室溫下，滴加3-苯丙酰氯(M-01)22.0g(0.13mol),反應過夜。將反應溶液倒入大燒杯中，加入適量的氨水攪拌，析出大量白色絮狀固體，抽濾，濾餅用少量乙醚洗滌，烘干得白色固體>^-(4-溴苯基)-3-苯丙酰胺(A44-bromophenyl)國3-phenylpropanamide,編號M-03)34..3g，收率86.4%，mp103-105°C。1.23-節基-6-溴-2-氯喹啉(3-benzyl-6-bromo-2-chloroquinoline,編號M-04)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>試劑及反應條件DMF,POCl3,8(TC，過夜實驗搡作在冰鹽浴下，向裝有溫度計的250ml雙頸瓶中加入71.4ml的三氯氧磷，緩慢滴加27.2ml的DMF,控制反應溫度在15。C以下。一分鐘后析出大量淺粉紅色固體。滴加完畢后，加熱至40。C左右，固體溶解,得棕色液體，加入AH4-溴苯基)-3-苯丙酰胺(7V-(4-bromophenyl)-3-phenylpropanamide，編號M-03)34..3g(O.l1mol)，加熱8(TC反應過夜。將溶液緩慢倒入800ml冰水中，并快速攪拌，冒出大量白霧。溶液用(100mlx3)二氯甲烷萃取，水洗，將有機層干燥(MgS04),過濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。用甲醇重結晶得白色固體3-芐基-6-溴-2-氯喹啉(3-benzyl-6-bromo-2-chloroquinoline,編號M-04)21.5g，收率57.3%，mpllO-112。C，MS(ESI(+))m/s331。1.33-節基-6-溴陽2-甲氧基喹啉(3誦benzyl-6-bromo-2-methoxyquinoline,編號M-05)M-04M-05試劑及反應條件CH3ONa，CH3OH，回流實驗操作在1L的單口瓶中加入3-節基-6-溴-2-氯喹啉(3陽benzyl-6-bromo-2-chloroquinoline，編號M-04)21.5g(0.065mol)和200ml無水甲醇，攪拌，大部分未溶解。再加入事先由12g(0.522mol)鈉與200ml無水甲醇制好的甲醇鈉溶液，加熱回流過夜。將棕色溶液倒入1000ml冰水中，用(IOOmlx3)二氯甲烷萃取，干燥(MgS04)，過濾，將溶劑蒸千，得棕色固體粗品。用無水甲醇重結晶，得到白色固體3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉(3-benzyl-6-bromo國2-methox，inoline,編號M-05)16.3g,收率76.9%,mp82-83。C。'HNMR(300MHz，CDC13)54.01(S,2H;ArC//2),4.07(S，3H;ArOOT》，7.21-7.25(m,3H;Ar//)，7.29-7.33(m,2H;Ar用，7.45(S，1H;ArH)，7.57-7.61(dd，《/=9.0,2.1Hz,1H;Ar//),7.66-7.69(d，J=9.0Hz，1H;ArH),7.71-7.72((!，/=2.1Hz,1H;Ar//);MS(ESI(+))m/s328(M+H+)。1.46-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2-甲氧基喹啉(6-bromo-3-(chloro(phenyl)methyl)國2畫methoxyquinoline，編號M一06)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>試劑及反應條件NCS，BPO，CH3CN，回流實驗操作在lL的單口瓶屮依次加入16.3g(0.0Smo1)3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉(3-benzyl國6-bromo-2-methoxyquinoline,編號M-05)、6.8g(0.05mo1)NCS、1.2g(0.005mo1)BPO、34.4g(0.25mol)碳酸鉀和千燥的500ml四氯化碳,加熱回流，反應6小時。蒸千溶劑，加水，用(100mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥(MgS04),過濾，將溶劑蒸干，得淡黃色固體粗品。用無水乙醚重結晶，得到白色固體6-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2-甲氧基喹啉(6-bromo-3-(chloro(phenyl)methyl)-2-methoxyquinoline,編號M-06)16.6g,收率92.3%，mpll6-117。C。1.5#-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)萘基-l-胺(7V-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)naphthalen-l-amine,編號M-07)M-06naphthalen-1-amine試劑及反應條件KHC03，CH3CN,回流實驗操作在250mL的皋口瓶中依次加入5.0g(0.014mo1)6-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2畫甲氧基4啉(6-bromo-3誦(chloro(phenyl)methyl)-2-methoxyquinoline,編號M-06)、2.1g(0.015mo1)a-萘胺、14.0g(0.140mol)碳酸氫鉀和60ml乙腈，加熱回流，過夜。蒸干溶劑，加水，用(50mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機相，千燥(MgS04)，過濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。柱層析純化，得白色固體AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)萘基-1-胺(iV-((6-bromo-2國methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-naphthalen-1-amine,編號:M-07)2.0克,收牽30.9%。1.6W醫((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-#-(萘基-l-基)乙酰胺(jV-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-chloro-A^-(naphthalen-l-yl)acetamide，編號M-08)試劑及反應條件Et3N，CH2C12,-5~5°C實驗操作冰浴下，在lOOmL的單口瓶中，加入1.4g(0.003mol)W-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)萘基-1-胺(iV-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)naphthalen-1-amine,編號M-07)和30ml二氯甲烷，攪拌溶解，再加入4ml三乙胺，緩慢滴加3ml的2-氯乙酰氯和10ml的二氯甲烷溶液，反應2小時。蒸干溶劑，加水，用(20mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥(MgS04)，過濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。柱層析純化，得白色固體7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-V-(萘基-1-基)乙酰胺(A^-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-chloro-7V-(naphthalen畫l-yl)acetamkie,編號M-08)l.lii,收率68.8%。合成路線II2.1wW-二甲基乙二胺(W,iV1-dimethylethane-l,2-diamine,編號M-09)h2noh二,0H.HC1丄,CI.HCI二，<2-aminoethanol2-aminoethanolhydrochloride2-chloroethanaminehydrochJorideM-09試劑及反應條件(a).濃HCl;(b).SOCl2,CHCl3;(c).二甲胺溶液。實驗操作(a)冰浴下，在250ml的雙頸瓶中加入10.0g(0.164mol)2-乙醇胺，緩慢滴加16.0ml的濃鹽酸，放熱。滴畢，pH約為2，減壓蒸出溶劑，真空脫水得淡黃色針狀晶體2-氨基乙醇鹽酸鹽14.8g，收率93.1%，mp.79-80。C。(b)在250ml的單頸瓶中，加入18.0g(0.186mol)2-氨基乙醇鹽酸鹽，攪拌溶解，加熱60。C，滴加14ml的二氯亞砜，反應2小時，抽濾得白色固體2-氯乙胺鹽酸鹽20.8g，收率97.6%，mp.142-143°C。(c)在500ml的單頸瓶中，加入39.2g二甲胺溶液(33%),加熱3(TC滴加13.8g(0.120mol)的2-氯乙胺鹽酸鹽和10.7g的二甲胺溶液(33%),滴畢，加熱到4(TC,反應過夜。冷卻到室溫，加入24.0g的固體氫氧化鈉，攪拌過夜，蒸餾純化，得到無色液體W，二甲基乙二胺(7V1，〃1-dimethylethane畫l,2-diamine,編號M-09)9.9g,收率93.4%，bp.l03-105。C。2.2A^-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-A^,A^二甲基乙二胺(/V1—((G-bromo-S-methoxyquinolin-S-ylXphenyDmothyD-A^A^-diniGthykthane-1，2-diamine，編號:M-10)N,KHC03，CH3CN+，^^\-kM-09試劑及反應條件KHC03，CH3CN實驗操作在250mL的單口瓶中依次加入2.0g(0.006mo1)6-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2-甲氧基喹啉(6-bromo-3-(chloro(phenyl)methyl)國2-methoxyquinoline,編號M-06)、0.5g(0.006mo1)tV1，W國二甲基乙二胺(7V1,A^國dimethylethane-l,2-diamine,編號M-09)、5.0g(0.060mol)碳酸氫鉀和50ml乙腈，加熱回流，反應6小ftf。蒸干溶劑，加水，用(30mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥(MgS04),過濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。柱層析純化，得白色固體^-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-^#2-二甲基乙二胺(iV'-((6畫bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-jV-,7V-dimethylethane-1,2-diamine，編號M-10)0.7克，收率30.4%。2.3苯甲酰氯(benzoylchloride,編號M國ll)試劑及反應條件S0C12,CHC13實驗操作在100ml的卓口瓶中，加入1.0g(0.008mol)的苯甲酸(Benzoicacid)和10ml二氯甲烷，攪拌溶解，滴加4ml的二氯亞砜，加熱回流3h。反應完畢，蒸除剩余的二氯亞砜和溶劑，得到淺黃色液體l.ig，收率95.6%,直接進行下一步反應。(二)部分目標產物的合成制備合成路線I實施例I-01:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-W-(萘基-l-基)乙酰胺(7V-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-(dimethylamino)-7V'-(naphthalen-1-yl)acetamide試劑及反應條件(CH3)2NHHC1，KHC03，CH3CN,回流實驗操作在lOOmL的單口瓶中依次加入1.0g(0.002mol)/V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-^-(萘基-l-基)乙酰胺(A^((6誦bromo-2國methoxyquinolin-3國yl)(phenyl)methyl)-2-chloro-7V誦(naphthalen國l-yl)acetamide，編號M-OS)、0.3g(0.003mo1)二甲胺鹽酸鹽、1.8g(0.018mol)碳酸氫鉀和30ml乙腈，加熱回流，過夜。蒸干溶劑，加水，用(20mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥(MgS04),過濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。柱層析純化，得白色固體目標產物0.8克，收率79.2%。NMR(300MHz,CDC13)S2.25(S，6H;NO/;)，3.40(S，2H;OT》，3.93(S，3H;OC7^)，6.06(S，1H;C//),6.55-7.66(m,7H;naphthalenering)，7.06-7.14(m,5H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s554(M+H+)。按照類似于實施例I-Ol的合成方法，選擇適當的反應原料及中間體，即可分別制得實施例I-02~I-24的衍生物。實施例1-02:2-(節基(甲基)氨基)國W-((6-溴-2_甲氧基喹啉基-3畫基)(苯基)甲基)-TV-(萘基-l-基)乙酰胺!HNMR(300MHz,CDC13)S2.28(S，3H;NO/》，3.27(S,2H;C7f2)，3.62(S,2H;NC//2)，3.96(S，3H;00Z》，6.14(S,1H;C7/),6.65-7.56(m,7H;naphthalenering),7.26-7.13(m，10H;benzenering),7.68-7.94(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s630(M+H+)。實施例I-03:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-嗎啉基-iV-(萘基-l-基)乙酰胺丄HNMR(300MHz,CDC13)52.37-3.67(t，8H;Morpholinering),3.27(S,2H;C//2),3.98(S，3H;OC7/》，6.04(S，1H;C//)，6.45-7,76(m，7H;naphthalenering):7.16-7.18(m，5H;benzenering),7,54-7.97(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s596(M+H+)。實施例I-04:叢((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-iV-(萘基-l-基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2'26(S，6H;NC77》，2.74(t，2H;C//2)，2.33(t,2H;0/2),4.02(S，3H;OC7/;)，6.09(S，1H;C//)，6.35-7.46m,7H;naphthalenering),7.26-7.18(m,5H;benzenering),7.61-7.97(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s568(M+H+)。實施例I-05:3-(芐基(甲基)氨基)-iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-(萘基-l-基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.25(S,3H;NC7/》，3.62(t,2H;C//2),2.35(t，2H;C7/2)，2.75(S,2H;C//2)，4.05(S，3H;OC//》，6.07(S，1H;C7/)，6,15-7.58(m,7H;naphthalenering),7.06-7.19(m，10H;benzenering),7.63-7.87(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s644(M+H+)。實施例I-06:畢((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3—嗎啉基-iV-(萘基-l-基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.48-3.54(t，8H;Morpholinering),2.77(t,2H;Of2)，2.37(t，2H;C/f2)，4.08(S,3H;OC//》，6.24(S，IH;C7^)，6.48-7.71(m,7H;naphthalenering),7.14-7.38(m，5H;benzenering),7.44-8.07(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s610(M+H+)。實施例I-07:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2一二甲胺基-W-苯基乙酰胺'HNMR(300函z，CDC13)S2.15(S，6H;NO/》，3.43(S，2H;C//》，3.91(S,3H;OC7f》,6.01(S，1H;Of)，7.04-7.31(m，10H;benzenering),7.72-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s504(M+H十)。實施例I-08:2-(節基(甲基)氨基)-叢((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-苯基乙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)52.33(S,3H;NO/》，3.33(S,2H;Of2),3.63(S,2H;0/2),3.98(S，3H;OCA6)，6.11(S,IH;C//)，7.04-8.11(m，15H;benzenering),7.62-7.83(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s580(M+H+)。實施例I-09:iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2苯基乙酰胺'HNMR(300MHz，CDC13)S2.27-3.68(t,8H;Morpholinering),3.26(S,2H;C7/2)，3.99(S,3H;OC7/》，6.07(S，1H;C7^)，7.13-7.14(m，10H;benzenering),7.55-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s546(M+H+)。實施例I-IO:,((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-iV-苯基丙酰胺'HNMR(300顧z，CDC13)S2.16(S，6H;NC7/》，2.64(t，2H;C//2),2.23(t,2H;C//2),4.08(S，3H;OC//》，6.19(S，1H;C7/)，7.23-7.58(m，10H;benzenering),7.64-7.98(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s518(M+H+)。實施例I-11:3-(節基(甲基)氨基)-TV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-苯基丙酰胺!HNMR(300MHz，CDC13)S2'21(S，3H;NC7/》，3.52(t,2H;C//2),2.29(t,2H;C7/2)，2.69(S,2H;C//2)，4.05(S，3H;0O/3)，6.17(S，1H;Of),7.06-7.14(m，15H;benzenering),7.63-7.81(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s594(M+H+)。實施例I-12:yV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-嗎啉基-iV-苯基丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.43-3.55(t，8H;Morpholinering),2.76(t,2H;C7/2),2.35(t,2H;0/2),4.12(S,3H;OC/^),6.24(S,1H;O/),7.14-7.54(m,10H;benzenering),7.44-8.07(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s560(M+H+)。實施例I-13:iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-W-p-甲苯基乙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)52.15(S，6H;NC//》，2.35(S，3H;OZ》,3.43(S,2H;3.91(S，3H;OC//;)，6.01(S，1H;C//)，7.04-7.31(m,9H;benzenering),7.72-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s518(M+H十)。實施例I-14:2-(節基(甲基)氨基)-iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-p-甲苯基乙酰胺NMR(300顧z，CDC13)52.33(S，3H;NC7/3),2，37(S,3H;C7/》,3.33(S,2H;C//2)，3.63(S，2H;C/f2)，3.98(S,3H;OC/^)，6.11(S,1H;C7/)，7.04-8.11(m，14H;benzenering),7.62-7.83(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s594(M+H+)。實施例I-15:W-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2一嗎啉基-iV-p-甲苯基乙酰胺&NMR(300MHz,CDC13)52.27-3.68(t,8H;Morpholinering),2.40(S，3H;C7/》,3.26(S，2H;C7/2),3.99(S,3H;OC//》,6.07(S，1H;CiZ),7.13-7.14(m，9H;benzenering),7.55-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s560(M+H+)。實施例I-16:AA-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-TV-p-甲苯基丙酰胺'HNMR(300MHz，CDC13)S2.16(S，6H;NO/》,2.27(S,3H;OT;),2.64(t,2H;0/2),2.23(t,2H;4,08(S,3H;OCi^)，6.19(S,1H;Ci/)，7.23-7.58(m，9H;benzenering),7.64-7.98(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s532(M+H+)。實施例I-17:3-(節基(甲基)氨基)-7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-p-甲苯基丙酰胺雨R(300MHz,CDC13)52.21(S,3H;NC//》，2.23(S,3H;OT》，3.52(t,2H;C7/2),2.29(t，2H;C//2)，2.69(S,2H;C//2)，4.05(S,3H;0O/》,6.17(S,1H;C7/)，7.06-7.1414H;benzenering),7.63-7.81(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+》m/s608(M+H十)。實施例I-18:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-嗎啉基-iV-p-甲苯基丙酰胺'HNMR(300顧z，CDC13)52.24(S，3H;C7/》，2.43-3.55(t,8H;Morpholinering),2.76(t，2H;C7/2)，2.35(t，2H;OZ2)，4.12(S，3H;OC7/》,6.24(S,1H;C/7),7.14-7.54(m,9H;benzenering),7.44-8.07(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s574(M+H+)。實施例I-19:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-W-(4-甲氧基苯基)乙酰胺^麗R(300MHz,CDC13)S2.15(S,6H;NC//》，3.70(S，3H;OC/^),3.43(S,2H;C//2),3.91(S，3H;OC//3),6.01(S，1H;C//)，7.04-7.31(m,9H;benzenering),7.72-7.93(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s534(M+H+)。實施例I-20:2-(芐基(甲基)氨基)-W-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)(4-甲氧基苯基)乙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)52.33(S，3H;NO/》，3.69(S，3H;OC//》，3.33(S，2H;C//2),3.63(S，2H;0/2)，3.98(S,3H;OC7/j),6.11(S,1H;C用，7.04-8.11(m，14H;benzenering),7.62-7.83(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s610(M+H+)。實施例I-21:7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-嗎啉基-iV-(4-甲氧基苯基)乙酰胺NMR(300顧z，CDC13)52.27-3.68(t,8H;Morpholinering),3.65(S,3H;C//》,3.26(S，2H;C772)，3.99(S，3H;OC//》,6.07(S,1H;C//)，7.13-7.14(m,9H;benzenering),7.55-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s576(M+H+)。實施例I-22:7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-W-(4-甲氧基苯基)丙酰胺&NMR(300MHz,CDC13)52.16(S,6H;NC7/3),3.80(S,3H;OC7/3),2.64(t,2H;C//2)，2.23(t,2H;C//2)，4.08(S，3H;OC//》，6.19(S,1H;C7/)，7.23-7.58(m,9H;benzenering),7.64-7.98(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s548(M+H+)。17實施例I-23:3-(節基(甲基)氨基)-AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-TV-(4-甲氧基苯基)丙酰胺'H畫R(300MHz，CDC13)S2.21(S，3H;NC//》，3.79(S，3H;OOT》,3.52(t，2H;C7/2),2.29(t，2H;C7/2;，2.69(S,2H;C7/2)，4.05(S,3H;OC/y》,6.17(S，1H;CT7),7.06-7.1414H;benzenering),7.63-7.81(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s624(M+H+)。實施例I-24:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3一嗎啉基-iV-(4-甲氧基苯基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S3.76(S，3H;OC//3)，2.43-3.55(t,8H;Morpholinering),2.76(t，2H;C7/2),2.35(t，2H;Of》，4.12(S，3H;OC7/》，6.24(S，1H;7.14-7.54(m，9H;benzenering),7.44-8.07(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s590(M+H+)。實施例I-25:N-((6-溴-2-羥基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-N-(萘基-1_基)乙酰胺鹽酸鹽vV-((6-bromo-2-hydroxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-(dimethylamino)-N-(naphthalen-l-yl)acetamidehydrochloride試劑及反應條件Et20,HCl,rt實驗操作在lOOmL的單口瓶中依次加入0.50g(0.001mol)N-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-N-(萘基-l-基)乙酰胺鹽酸鹽和pH42的鹽酸乙醚20mL,室溫攪拌，反應2小時，減壓蒸干溶劑，得到白色固體目標產物0.51g,收率98.1%。'HNMR(300MHz,CDC13)S2.25(S,6H;NOT》,3.40(S，2H;C7/2)，5.01(br,1H;//),6.06(S，1H;C/^)，6.55-7.66(m，7H;naphthalenering),7.06-7.14(m,5H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s576(M+H+)。按照類似于實施例1-25的合成方法，選擇適當的反應原料，即可制得實施例I-26的衍生物。實施例I-26:AM(6-溴-2-羥基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二乙胺基-W-(萘基-l-基)乙酰胺鹽酸鹽!HNMR(300MHz，CDC13)S1.05(t6H;a/》，2.41(q，4H;C//2)，3.40(S,2H;0/2),5.03(br，1H;O//)，6.06(S，1H;C7/)，6.55-7.66(m,7H;naphthalenering),7.06-7.14(m，5H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s604(M+H+)。合成路線II實施例II-01:AL((6_溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-7V-(2-(二甲胺基)乙基)苯甲酰胺iV一((6-bromo國2-methoxyquinolin國3-yl)(phenyl)methyl)-iV國(2-(dimethylamino)ethyl)benzamide試劑及反應條件Et3N,CH2Cl2，-5~5°C實驗操作冰浴下，在lOOmL的單口瓶中，加入0.8g(0.002mo1)A^-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-#,^-二甲基乙二胺(W-((G-bromo-Z-methoxyquinolin-S-ylXphenyDmethyD-iV，7V-dimethylethane-1,2-diamine，編號M-10)和20ml二氯甲烷，攪拌溶解，再加入4ml三乙胺，緩慢滴加0.3ml的苯甲酰氯(benzoylchloride,編號M-ll)和5ml的二氯甲烷溶液，反應4小時。蒸千溶劑，加水，用(20mlx3)二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥(MgSOj,過濾，將溶劑蒸干，得棕色固體粗品。柱層析純化，得白色固體目標產物0.4克，收率40.0%。&NMR(300MHz,CDC1;)52.27(S，6H;NC7/》，2.66(t，2H;C7/2)，3.30(t,2H;C7/2),3.73(S，3H;OC/7》,6.16(S,1H;CT7)，7.06畫7.95(m，10H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s518(M+H+)。按照類似于實施例n-oi的合成方法，選擇適當的反應原料及中伺體，即可分別制得實施例n-02n-09的衍生物。實施例11-02:A4(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-,(2-(二乙胺基)乙基)苯甲酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S1.02(S，6H;C7/》，2.42(q，4H;C7/2),2.66(t,2H;C/f2)，3.30(t,2H;C//2),3.73(S,3H;OC7/3)，6.16(S,1H;O/),7.06-7.95(m,10H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+》m/s546(M+H+)。實施例11-03:7V-(2-(苯基(甲基)氨基)乙基)-叢((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺NMR(300MHz,CDC13)S2.25(S,3H;O/j),3.62(s，2H;C//2),2.66(t，2H;C7/2),3.30(t，2H;C//2)，3.73(S，3H;00/力,6.16(S，1H;C//),7.06國7.95(m,15H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s594(M+H+)。實施例11-04:AK(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-1(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺HNMR(300MHz,CDC13)S2.27(S,6H;NC77;),2.35(S，3H;C7/》,2.66(t,2H;O/2)，3.30(t,2H;C//2),3.73(S,3H;OC/^),6.16(S,1H;OZ)，7.06-7.95(m,9H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering;;MS(ESI(+))m/s532(M+H+)。實施例II-05:AA-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-|(2_(二乙胺基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺NMR(300MHz,CDC13)51.02(S,6H;C//3)，2.33(S,3H;C7/》,2.42(q,4H;OT2)，2.66(t，2H;C7/2)，3.30(t，2H;C//2),3.73(S，3H;OC7/3)，6.16(S,1H;C7/)，7.06-7.95(m，9H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s560(M+H+)。實施例11-06:iV-(2-(苯基(甲基)氨基)乙基)-^-((6-溴_2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺'H畫R(300MHz，CDC13)S2.25(S，3H;C7/》，2.37(S，3H;C//》,3.62(s,2H;C7/2),2.66(t,2H;C7/2),3.30(t,2H;C7/2)，3.73(S，3H;OC7/》，6.16(S，1H;C7/)，7.06陽7.95(m,14H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s608(M+H十)。實施例II-07:AK(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-1(2-(二甲胺基)乙基)苯甲酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.27(S，6H;NO/》，2.66(t，2H;O/2),3.30(t，2H;OT2)，3.73(S,3H;OC竭，6.16(S，1H;C7/)，7.06-7.95(m,9H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s552(M+H+)。實施例II-08:AK(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-AH2-(二乙胺基)乙基)苯甲酰胺!HNMR(300MHz，CDC13)51.02(S,6H;C//3)，2.42(q，4H;0/2),2.66(t,2H;C//2)，3.30(t,2H;C//2)，3.73(S，3H;00Z》，6.16(S,1H;C7/),7.06國7.95(m,9H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+》m/s580(M+H+)。實施例11-09:iV-(t(苯基(甲基)氨基)乙基)-AK(6-溴-2_甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯苯甲酰胺'HNMR(300MHz，CDC13)52.25(S，3H;C//》，3.62(s，2H;CH2)，2.66(t,2H;a/2)，3.30(t，2H;C//2)，3.73(S，3H;OC/^),6.16(S,1H;C7/),7.06曙7.95(m，14H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s628(M+H+)。藥理實施例選用瓊脂稀釋液平皿法測定從實施例I-01~24和實施例11-0109中得到的化合物對結核利二菌的最小抑菌濃度(MIC)，以！—煙肼為陽性對照藥物MIC(pg/ml)藥物MIC(嗎/ml)異煙肼6132.6實施例I-010.914-020.115-032160.1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>注此表為實施例II的藥理數據權利要求1、喹啉類衍生物，其特征在于其為結構如通式(Ia)、(Ib)或(Ic)所示的化合物，其可藥用酸加成鹽，其立體化學異構式及其互變異構形式通式(Ia)通式(Ib)通式(Ic)其中R1是氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是等于0、1、2、3、或4的整數；R2是氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下示所示基團id="icf0002"file="A2009100109860002C2.tif"wi="6"he="11"top="128"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基；q是等于0、1、2、3、或4的整數；R4和R5分別獨立地為氫、烷基或芐基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團可任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6是氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個R6基團可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二價基團；r是等于0、1、2、3、4、或5的整數；且R7是氫、烷基、Ar或Het；烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷烴；或者是具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar是選自下列的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團分別任選被1、2、或3個取代基取代，每一取代基獨立的選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一或而烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羧基、氨基羧基、嗎啉基和一或二烷基氨基羧基；Het是選自下列的單環雜環N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自下列的二環雜環喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基或苯并[1，3]二氧雜環戊烯基；每一所述單環或二環雜環可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基，且鹵代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基，其中有一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代。2、根據權利要求l所述的喹啉類衍生物，其特征在于R'是氫、鹵素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p是等于0、1、2、3、或4的整數；R"是氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或下示所示基團其中Y是O;R3是烷基、Ar、Ar-烷基或Het;q是等于0、1、2、3、或4的整數；W和RS分別獨立地為氫、烷基或節基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團吡咯烷基、咪唑基、三哇基、哌^^基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團可任選被烷基和嘧啶基取代；W是氫、鹵素、烷基；或者兩個116基團可一起形成式=C-C=C=CJA示二價基團；r是等于1的整數；且R7是氫；垸基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷烴；或者是具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被鹵素和羥基取代；Ar是選自下列的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團分別任選被l、2、或3個取代基取代，每一取代基獨立的選自卣素、氰基、鹵代烷基、烷氧基和嗎啉基；Het是選自下列的單環雜環N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基；或選自^列的二環J^環苯并i唑基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基或苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；每一所述單環或二環雜環可任選在碳原子上被l、i或3個烷基取代基取代；且鹵素是選自氟、氯、溴和碘的取代基。3、根據權利要求l所述的喹啉類衍生物，其特征在于-.R'彼此獨立地為氫、鹵素、Ar、烷基或烷氧基，p等于l，W是氫、烷氧基、或烷硫基，W是萘基、苯基或噻吩基，所述基團分別任選被1或2個選自卣素和卣代烷基的取代基取代，q是等于0、1、2或3,R"和Rs分別獨立地為氫或烷基，或者W和RS與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，R6是氫、鹵素或烷基，r等于0或l，且W是氫。4、根據權利要求3所述的喹啉類衍生物，其特征在于W彼此獨立地為溴，f是烷氧基或羥基，Rs是萘基或苯基，所述基團分別任選被1或2個取代基取代，每一取代基獨立的選自鹵素或甲基，q是等于l或2，W和RS分別獨立地為氫、甲基、乙基、芐基、咪唑基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基，且116和尺7是氫。5、根據權利要求1所述的喹啉類衍生物，其特征在于該化合物還包括R或S的任何立體異構體或其消旋體或旋光異構體或其混合物或在體內降解以生成權利要求1-4任一項的化合物的化合物。6、權利要求1-5中任一項的化合物在制備治療抗結核桿菌藥物中的應用。7、一種如權利要求1所述的喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于通過如下方法制備合成路線I:化合物I-A與芳香胺反應生成I-B，再進行酰化、胺化反應得到目標產物通式Ia。(R6)r(R6)r(Ia-A)KHC03,CH3CN，rt.;(Ia-B)Et3N,CH2CI2，-5~5°C;(Ia-C)K2C03，CH3CN,80°C其中R1、p、R2、R3、q、R4、R5、116和117如式(Ia)和(Ic)中所定義；合成路線II:化合物I-A與脂肪胺反應生成II-A,再進行酰化反應得到目標化合物通式Ib。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(Ib-A)KHC03,CH3CN,80°C;(Ib-B)Et3N,CH2C12，-5~5"C;其中R1、p、R2、R3、q、R4、R5、116和117如式(lb)和(Ic)中所定義。8、喹啉類衍生物的組合物，其特征在于所述的組合物為喹啉類衍生物或其消旋體或旋光異構體或差向異構體或其藥學上可接受的鹽加入附加劑或賦形劑制備而成。全文摘要本發明涉及通式(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)所示新的取代的喹啉衍生物，其可藥用酸加成鹽，其立體化學異構式及其互變異構形式。本發明化合物可用于治療分支桿菌疾病，特別是由病原性分支桿菌如結核分支桿菌、牛分支桿菌、鳥分支桿菌和海分支桿菌引起的疾病。本發明化合物特別定義如下其中R¹彼此獨立的為溴，p＝1，R²是烷氧基，R³是任選取代的苯基或萘基，q＝1，R⁴和R⁵分別獨立的為氫、甲基或乙基，R⁶是氫，r＝0或1，且R⁷是氫。本發明還涉及包含可藥用載體和治療有效量的作為活性組分的本發明化合物的組合物，本發明化合物或組合物在制備用于治療分支桿菌疾病的藥物中的應用，以及制備本發明化合物的方法。∴∴∴通式(Ia)通式(Ib)通式(Ic)文檔編號A61K31/47GK101525316SQ20091001098公開日2009年9月9日申請日期2009年4月1日優先權日2009年4月1日發明者孫鐵民,柳建波,石祝,蔡志強申請人:沈陽藥科大學