一種用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑及其制備方法
【專利摘要】本發公開了一種用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑及其制備方法，所述溶石劑組成為水、乳酸、氧化鎂和碳酸鈉；以質量濃度計計，乳酸為（22‐68）g/L，氧化鎂為（1.9‐8）g/L，碳酸鈉為（2‐9）g/L。制備時，先將乳酸和氧化鎂混合，加入水中搖勻，待溶液澄清后再加入碳酸鈉，待氣泡消失后，加入水，控制乳酸、氧化鎂和碳酸鈉的濃度到目標濃度。本發明溶石劑是以乳酸為主要成分的多種成分混合的水溶液，經體外實驗證實在pH3.5‐4.5的范圍內，較同等pH的已有的以檸檬酸為主的溶石溶液溶解效率高。本發明溶石劑尤其適用于經造瘺及插管等通路通過灌洗人體內含磷酸鹽結石致其溶解排出的藥劑。
【專利說明】一種用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種溶石劑，特別是涉及一種用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑及其制備方法；該溶石劑尤其適合經造瘺及插管等通路通過灌洗人體內含磷酸鹽結石溶解。
【背景技術】
[0002]泌尿系結石屬于泌尿系統高發疾病，嚴重威脅人民健康。自上世紀后期，尿石癥的手術治療有了突破性進展，各種新的治療方法廣泛開展，傳統開放手術取石的應用越來越少。但治療后并未降低尿石癥的發病率和復發率，尿石癥總體復發率高達50%。各種碎石治療不可避免地產生肉眼可見的和不可見的殘片和/或殘余結石，由于腎臟空間結構的復雜性，術后難于保證殘石清除干凈，且部分結石常與粘膜發生粘連，此類結石即便成功破碎后，粘連的殘片較一般殘石更加難于排出。而殘余結石甚至細小結晶作為新的結石晶體生長的核心，成為結石復發的重要原因。
[0003]溶石治療是通過管道將溶液注入泌尿系統的腔隙中，使之流經結石，將結石固體溶解為溶液帶出體外的治療方法。其重要意義在于可以徹底清除結石，不僅包括肉眼可見的石體，還包括細微的結石晶粒，甚至包括與粘膜粘連的碎片，從而降低結石復發率。Stamey等隨訪6年，發現結合溶石治療后，外科術后的結石復發率可由30%降至2.5%。因而溶石劑對于泌尿系結石的治療有重要意義。
[0004]泌尿系結石大體可分為尿酸石、胱氨酸石(此二者為X線透明結石)、磷酸鈣石、磷酸鎂銨石(又名鳥糞石)、草酸鈣石幾種類型。臨床結石一般都是混合成分，以上述某種成分為主。針對不同成分為主的結石需選用不同的溶石劑配方。
[0005]對于磷酸鎂銨石和磷酸氫鈣結石，可統稱為磷酸鹽結石，已有的溶石溶劑包括Suby溶液、雷那西丁等，均為以檸檬酸(又稱枸櫞酸)為主要成分，同時含有鎂離子。單獨應用可清除結石，作為體外沖擊波碎石或外科手術的輔助治療可清除殘石，降低復發率。此兩溶劑的應用方法、灌注途徑、灌注速度、壓力等詳細參數均已有大量研究已形成成熟的體系。事實證明嚴格按照指征和規定方法應用是安全可行的。但Suby溶液和雷那西丁在應用上仍有明顯缺陷，其關鍵在于現有配方溶石效率仍不盡理想，因而療程長，一般需一周至數周時間，增加了住院時間、費用、并發癥等問題。數十年來，對這兩種溶石溶液的改進一直在進行中，或是調整其他成分，或是加入蛋白酶等輔助成分，但以檸檬酸為主的基本架構沒有改變，至今沒有取得明顯的進展。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在于克服現有的用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑存在的問題，提供了一種明顯提高溶石效率的，以乳酸為主要成分的，用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑及其制備方法。
[0007] 發明人經過研究發現，對結石的溶解，單位溶液能夠溶解的結石總量并非最重要因素，因為應用時溶劑出于不斷流動中，產物不斷被帶走，新的溶劑不斷替代舊的溶劑，而反應速度成為最重要的參數。本發明在Suby氏液的基礎上，以乳酸替代檸檬酸，改變了溶石劑的主要成分，經過測試，可以明顯提高溶石效率。
[0008]本發明目的通過如下技術方案實現:
[0009]一種用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑:所述溶石劑組成為水、乳酸、氧化鎂和碳酸鈉；以質量濃度計計，乳酸為(22 - 68) g/L，氧化鎂為(1.9 -8) g/L，碳酸鈉為(2 -9) g/L。
[0010]優選地，所述乳酸的濃度為22.40 - 67.20g/L。所述氧化鎂的濃度為
1.920 -1.680g/L。所述碳酸鈉的濃度為2.185 -8.740g/L。所述溶石劑的pH為3.5 -4.5。所述水為蒸餾水。所述溶石劑的適用溫度為37±1°C。
[0011]所述用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑的制備方法:分別稱取乳酸、氧化鎂和碳酸鈉；先將乳酸和氧化鎂混合，加入水中搖勻，待溶液澄清后再加入碳酸鈉，待氣泡消失后，加入水，控制乳酸、氧化鎂和碳酸鈉的濃度分別為(22 - 68) g/L、(1.9 - 8) g/L和(2 - 9) g/L。
[0012]相對于現有技術，本發明具有如下優點:
[0013]1、經體外實驗證實在pH3.5 - 4.5的范圍內，較同等pH的已有的以檸檬酸為主的溶石溶液溶解效率高。
[0014]2、乳酸是人體代謝的自然中間物，對人體無毒無害，并可代謝降解。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0015]圖1是以FBMR系統定量檢測結晶溶解速度的反應體系原理圖。
[0016]圖中示出:FBRM探頭1、反應釜2、溶液3、攪拌器4、水浴夾層出水口 5和水浴夾層入水口 6。
[0017]圖2是10ml各溶液與二水磷酸氫鈣粉0.2641g反應時10~300 μ m區間內微粒數對時間的曲線。
【具體實施方式】
[0018]為更好地理解本發明，下面結合附圖和實施例對本發明作進一步的說明，但是本發明的實施方式不限如此。
[0019]磷酸鹽結石中，磷酸氫鈣結石較磷酸鎂銨結石更加難于溶解，因此本發明實施例以磷酸氫鈣結石作為磷酸鹽結石的代表進行驗證。Suby氏液與雷那西丁溶解磷酸二氫鈣速度相似，因而本發明溶液僅列出了與Suby氏液的對比情況。
[0020]實施例1
[0021]溶石劑配制:稱取乳酸(C3H6O3) 20.75g，氧化鎂(MgO) 1.92g，碳酸鈉2.185g，先將乳酸和氧化鎂混合，加入500ml蒸餾水，搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，以蒸餾水定容至1000ml，經測試，溶液的pH值為4.0。
[0022]實施例2
[0023]溶石劑配制:稱取乳酸(C3H6O3) 41.5g，氧化鎂(MgO) 3.84g，碳酸鈉7.564g，先將乳酸和氧化鎂混合，加入500ml蒸餾水，搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，以蒸餾水定容至1000ml，經測試，溶液的pH值為4.50。
[0024]實施例3
[0025] 溶石劑配制:稱取乳酸(C3H6O3) 41.5g，氧化鎂(MgO) 3.84g，碳酸鈉4.37g，先將乳酸和氧化鎂混合，加入500ml蒸餾水，搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，以蒸餾水定容至1000ml，經測試，溶液的pH值為3.8。
[0026]實施例4
[0027]溶石劑配制:稱取乳酸(C3H6O3) 41.5g，氧化鎂(MgO) 1.92g，碳酸鈉7.72g，先將乳酸和氧化鎂混合，加入500ml蒸餾水，搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，以蒸餾水定容至1000ml，經測試，溶液的pH值為3.8。
[0028]實施例5
[0029]溶石劑配制:稱取乳酸(C3H6O3) 62.5g，氧化鎂(MgO) 7.68g，碳酸鈉2.185g，先將乳酸和氧化鎂混合，加入500ml蒸餾水，搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，以蒸餾水定容至1000ml，經測試，溶液的pH值為3.8。
[0030]實施例6
[0031]溶石劑配制:稱取乳酸(C3H6O3) 62.5g，氧化鎂(MgO) 1.92g，碳酸鈉8.75g，先將乳酸和氧化鎂混合，加入500ml蒸餾水，搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，以蒸餾水定容至1000ml，經測試，溶液的pH值為3.5。
[0032]實施例7
[0033]溶石劑配制:稱取乳酸(C3H6O3) 41.5g (用85%的乳酸溶液，稱取48.8g溶液，內含乳酸41.5g),氧化鎂(MgO) 1.920g,碳酸鈉4.37g,先將乳酸和氧化鎂混合,加入500ml蒸懼水，搖勻，待溶液澄清后加入碳酸鈉，以蒸餾水定容至1000ml，經測試，溶液的pH值為3.8。
[0034]實施例8
[0035]取實施例7溶液100ml，加入碳酸鈉0.8325g，調節pH為4.24。
[0036]對比實施例1
[0037]Suby氏液取100ml，加入少量一水檸檬酸晶體，調節pH為3.8。
[0038]對比實施例2
[0039]Suby氏液取100ml，加入少量一水檸檬酸晶體，調節pH為4.0。
[0040]測試
[0041]如圖1所示，以FBMR系統定量檢測結晶溶解速度的反應體系包括FBRM探頭1、反應釜2、攪拌器4、水浴夾層、水浴夾層出水口 5和水浴夾層入水口 6 ;反應釜2設置在水浴夾層中，水浴夾層設有水浴夾層出水口 5和水浴夾層入水口 6，控制反應釜2的溫度；反應釜2中設有FBRM探頭I和攪拌器4，FBRM探頭I用于測試溶液3中的微粒尺寸，攪拌器4用于攪拌溶液3。溶液3為上述實施例或對比實施例配置的溶液。
[0042]聚光反射測量儀(Focus Beam Realtime Measurement, FBRM)即聚光反射測量儀，也稱FBRM探頭，該儀器是一種定量化檢測工具，可以實時監測顆粒的動態變化。FBRM探頭包括激光源光纖、檢測光纖、光束分裂器、激光棱鏡和藍寶石窗口都是藏在探頭內部的。FBRM探頭末端為藍寶石窗口，FBRM探頭內部有激光束，靠近窗口的激光棱鏡是在壓縮空氣驅動下高速旋轉的，因而激光束也隨著旋轉，以圓形軌跡通過藍寶石窗口掃描外面的反應系統，得到的微粒的反射信息再通過藍寶石窗口返回探頭內部，然后變成計算機信號被采集。
[0043]自藍寶石窗口旋轉掃描反應體系，激光每經過微粒時可獲得反射信號，從而得知微粒尺寸，同時該儀器會記錄每單位時間掃描到的微粒數目。測試得到反應體系中每2秒鐘經過探頭的各個弦長區間的微粒數目分布情況。溶解反應隨著被溶解粉末的不斷溶解，微粒尺寸和數目不斷減少，因而監測微粒數目分布情況指標可以了解反應進程。本發明以平均弦長小于20 μ m作為反應終點，澄清時間指從投放粉末開始反應到反應終點之間的時間長。
[0044]測試1
[0045]將實施例7、8和對比實施例1、2各100ml，分別放入500ml的反應釜2中，以相同條件分別與二水磷酸氫鈣粉0.2641g反應，攪拌器4的攪拌速度為300r/s，水浴夾層控制溶液3的溫度為37°C。以FBMR探頭I記錄反應過程中的溶液微粒弦長及變化情況。同時以FBRM探頭I實時探測溶液內微粒弦長情況，以微粒數的算術平均數小于等于20 μ m作為澄清點。將10 -300μπι范圍內微粒總數對時間作圖，可得到如圖2所示曲線。由圖2可見本發明溶液組無論是ΡΗ3.8 (實施例7)，或是ρΗ4.24組(實施例8)，溶液達峰時間、所能達到的最大微粒數峰值均明顯小于Suby氏液組(對比實施例1、2)，且微粒數下降快。
[0046]將Suby氏液加入檸檬酸晶體調節ρΗ3.8發現其反應速度較標準Suby氏液提高，與ΡΗ4.24乳酸混合液相似，但仍明顯低于ρΗ3.8乳酸液。說明在上述條件下，本發明的乳酸混合溶液溶解磷酸氫鈣的效率明顯高于Suby氏液。部分對比數據見表1。
[0047]表1本發明溶液與Suby氏液對比數據表
[0048]
【權利要求】
1.一種用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于:所述溶石劑組成為水、乳酸、氧化鎂和碳酸鈉；以質量濃度計計，乳酸為(22 - 68) g/L,氧化鎂為(1.9 - 8) g/L,碳酸鈉為(2 - 9) g/L。
2.根據權利要求1所述的用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于:所述乳酸的濃度為 22.40 - 67.20g/L。
3.根據權利要求1所述的用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于:所述氧化鎂的濃度為 1.920 - 7.680g/L。
4.根據權利要求1所述的用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于:所述碳酸鈉的濃度為 2.185 - 8.740g/L。
5.根據權利要求1所述的用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于:所述溶石劑的 pH 為 3.5 - 4.5。
6.根據權利要求1所述的用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于:所述水為蒸餾水。
7.根據權利要求1所述的用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑，其特征在于:所述溶石劑的適用溫度為37±1°C。
8.權利要求1-7任一項所述用于泌尿系磷酸鹽結石的溶石劑的制備方法，其特征在于:分別稱取乳酸、氧化鎂和碳酸鈉；先將乳酸和氧化鎂混合，加入水中搖勻，待溶液澄清后再加入碳酸鈉，待氣泡消失后，加入水，控制乳酸、氧化鎂和碳酸鈉的濃度分別為(22 - 68) g/L、(1.9 -8 ) g/L 和(2 - 9) g/L。
【文檔編號】A61K31/19GK104069125SQ201410083447
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月16日 優先權日:2014年7月16日
【發明者】張勁勍, 江燕斌, 王碩, 李昭陽 申請人:華南理工大學, 中山市小欖人民醫院