嗎啡調配物、包含所述嗎啡調配物的試劑盒和其用途
【專利摘要】本申請案涉及嗎啡調配物、包含所述嗎啡調配物的試劑盒和其用途。本文總體上提供包含硫酸嗎啡或其水合物的醫藥調配物，例如，具有改進的穩定性的可注射醫藥調配物；以及其產生和使用方法。本文還提供包含所述調配物，例如可注射嗎啡調配物的試劑盒。
【專利說明】嗎啡調配物、包含所述嗎啡調配物的試劑盒和其用途
[0001]相關申請案交叉參考
[0002]本申請案主張于2013年3月14日提出申請的美國申請案第61/785，218號的權益，其以全部內容以引用方式并入本文中。
【技術領域】
[0003]本發明涉及醫藥調配物、包含所述醫藥調配物的試劑盒和其用途，且特定而言涉及嗎啡調配物。
【背景技術】
[0004]嗎啡是廣泛用于治療中度到重度疼痛的麻醉性疼痛緩解劑。通常認為嗎啡作為激動劑主要作用于中樞神經系統的μ_類鴉片受體并且也作用于K-和δ-類鴉片受體。通過作用于這些受體中的一者或一者以上，嗎啡可因受體介導的對疼痛感覺的中樞作用而造成止痛和麻醉。除了止痛和麻醉以外，嗎啡還可提供廣泛多樣的作用，包括情緒改變、欣快和/或放松感、煩躁不安、倦睡、胃腸活動減少、呼吸抑制、惡心、嘔吐以及內分泌和自主神經系統改變。
[0005]已將嗎啡用于多種臨床適應癥。所述適應癥的一些實例包括治療因(例如)癌癥或術后手術所致的急性和慢性疼痛的止痛、手術期間的麻醉和減輕急性肺水腫期間的焦慮。已利用若干遞送途徑用于投與嗎啡。這些途徑包括經口、直腸、不經腸(可注射)和經頰投與。
【發明內容】
[0006]本文提供包含硫酸嗎啡或其水合物的醫藥調配物(例如，可注射醫藥調配物)、其產生和使用方法以及包含所述調配物(例如，可注射嗎啡調配物)的試劑盒。
[0007]在一個方面中，本文提供醫藥調配物，例如，可注射醫藥調配物，其包含:(a)嗎啡或其鹽或其水合物；(b)等滲劑；(C)具有抗氧化性質的緩沖劑；(d)螯合劑；(e)螯合劑的互補劑；和(f)水。
[0008]在所述調配物的一個實施例中，嗎啡或其鹽或其水合物選自無水嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、酒石酸嗎啡、檸檬酸嗎啡、乙酸嗎啡、嗎啡甲溴化物、氫溴酸嗎啡、氫碘酸嗎啡、乳酸嗎啡和嗎啡酒石酸氫鹽。在另一實施例中，嗎啡或其鹽或其水合物選自硫酸嗎啡五水合物或鹽酸嗎啡。
[0009]在另一實施例中，等滲劑選自氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、碳酸氫鈉、乳酸鈉、林格氏溶液(Ringer’ s solut1n)、右旋糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、甘油、葡聚糖、羅莫索R(Normosol R)、鹽水、哈特曼氏溶液(Hartmann’ s solut1n)和其混合物和組合。在另一實施例中，等滲劑為氯化鈉。
[0010]在另一實施例中，緩沖劑為二羧酸或三羧酸。在另一實施例中，緩沖劑為檸檬酸、異檸檬酸、烏頭酸、苯均三酸、丙烷-1，2，3-三甲酸、富馬酸、草酸、馬來酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸或酒石酸或其水合物。在另一實施例中，緩沖劑為檸檬酸。在另一實施例中，調配物進一步包含緩沖劑的共軛堿。在另一實施例中，緩沖劑的量使得嗎啡對緩沖劑的摩爾比為約0.4到約1.3。在另一實施例中，緩沖劑的量使得嗎啡對緩沖劑的摩爾比為約0.4到約0.8。在另一實施例中，緩沖劑形成包括無水檸檬酸和其水合物與無水檸檬酸鈉和其水合物的緩沖液。在另一實施例中，緩沖劑的量足以為調配物提供約2.5到約6.5的pH。在另一實施例中，緩沖劑的量足以為調配物提供約4.5到約5.5的pH。在另一實施例中，緩沖劑的量足以為調配物提供約5的pH。
[0011]在另一實施例中，螯合劑選自依地酸(edetic acid)、乙二醇四乙酸、乙二胺、二乙三胺五乙酸、N-(羥乙基)乙二胺三乙酸、氨基三乙酸、2，3-二巰基-1-丙磺酸、二巰基琥珀酸、二巰基丙醇、1，2-雙(鄰-氨基苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸、其鹽和水合物。在另一實施例中，螯合劑為依地酸。在另一實施例中，螯合劑的互補劑為鈣鹽。在另一實施例中，螯合劑的互補劑為氯化鈣二水合物。
[0012]在另一實施例中，調配物提供約2mg/mL到約15mg/mL單位劑量的嗎啡或其鹽或其水合物。在另一實施例中，調配物提供約2mg/mL到約10mg/mL單位劑量的嗎啡或其鹽或其水合物。
[0013]在某些實施例中，本文所提供的調配物每mL包含(a)約2mg到約15mg硫酸嗎啡五水合物；(b)等滲劑；(c)緩沖劑，其量提供約0.4到約1.3的硫酸嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比并且其量足以為所述調配物提供約5的pH; (d)螯合劑；(e)螯合劑的互補劑；和(f)水。
[0014]在一些實施例中，本文所提供的調配物在80°C下穩定至少14天。在一些實施例中，本文所提供的調配物在40°C /75%RH下穩定至少3個月。在一些實施例中，本文所提供的調配物在25°C /60%RH 下穩定至少12個月。
[0015]在一些實施例中，本文所提供的調配物儲存于玻璃或塑料容器中，所述玻璃或塑料容器儲存于二級容器中，所述二級容器具有降低的氧滲透性并且進一步包含氧清除劑。在某些情況下，本文所提供的調配物在40°C /75%RH下穩定至少6個月。在某些情況下，本文所提供的調配物在25°C /60%RH下穩定至少24個月。
[0016]本文還提供可注射調配物,其每mL包含:(a)約2mg到約1mg硫酸嗎啡或其水合物；(b)氯化鈉；(c)緩沖系統，其包括緩沖劑，其量提供約0.4到約1.3的硫酸嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比并且其量足以為所述調配物提供約5的pH ;和所述緩沖劑的共軛堿；(d)依地酸二鈉(disodium edetate)或其水合物；(e)氯化|丐或其水合物；和(f)注射用水。
[0017]在某些實施例中，調配物每mL包含:(a)約4mg到1mg硫酸嗎啡或其水合物；(b)氯化鈉；(C)緩沖劑，其量提供約0.4到0.8的硫酸嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比并且其量足以為所述調配物提供約5的pH ; (d)依地酸二鈉或其水合物；(e)氯化鈣或其水合物；和(f)注射用水。
[0018]在所述調配物的一個實施例中，緩沖劑還為抗氧化劑。在所述調配物的另一實施例中，緩沖劑形成包括檸檬酸單水合物和檸檬酸鈉二水合物的緩沖液。
[0019]在另一實施例中，所述調配物在80°C下穩定至少14天。在一些實施例中，本文所提供的調配物在40°C /75%RH下穩定至少3個月。在一些實施例中，本文所提供的調配物在25 0C /60%RH下穩定至少12個月。
[0020]在另一方面中，本文提供醫藥調配物，例如，可注射醫藥調配物，其每mL包含:(a)約2mg到約1mg硫酸嗎啡五水合物；(b)約7mg到約9mg氯化鈉；(c)約2mg到約4mg朽1檬酸鈉脫水物；(d)約0.7到約L 2mg檸檬酸單水合物；(e)約0.1到約0.15mg依地酸二鈉二水合物；(f)約0.04到約0.06mg氯化鈣二水合物；和(g)注射用水。
[0021 ] 在一個實施例中，調配物每mL包含(a)約2mg硫酸嗎啡五水合物；(b)約8.4mg氯化鈉；(c)約2.3mg檸檬酸鈉脫水物；(d)約0.74mg檸檬酸單水合物；(e)約0.1llmg依地酸二鈉二水合物；(f)約0.053mg氯化鈣二水合物；和(g)注射用水。
[0022]在另一實施例中，調配物每mL包含(a)約4mg硫酸嗎啡五水合物；(b)約8.4mg氯化鈉；(c)約2.3mg檸檬酸鈉脫水物；(d)約0.74mg檸檬酸單水合物；(e)約0.1llmg依地酸二鈉二水合物；(f)約0.053mg氯化鈣二水合物；和(g)注射用水。
[0023]在另一實施例中，調配物每mL包含(a)約5mg硫酸嗎啡五水合物；(b)約7.5mg氯化鈉；(c)約3.45mg檸檬酸鈉脫水物；(d)約1.1 Img檸檬酸單水合物；(e)約0.11 Img依地酸二鈉二水合物；(f)約0.053mg氯化鈣二水合物；和(g)注射用水。
[0024]在另一實施例中，調配物每mL包含(a)約8mg硫酸嗎啡五水合物；(b)約7.5mg氯化鈉；(c)約3.45mg檸檬酸鈉脫水物；(d)約1.1 Img檸檬酸單水合物；(e)約0.11 Img依地酸二鈉二水合物；(f)約0.053mg氯化鈣二水合物；和(g)注射用水。
[0025]在另一實施例中，調配物每mL 包含(a)約1mg硫酸嗎啡五水合物；(b)約7.5mg氯化鈉；(c)約3.45mg檸檬酸鈉脫水物；(d)約1.1 Img檸檬酸單水合物；(e)約0.11 Img依地酸二鈉二水合物；⑴約0.053mg氯化鈣二水合物；和(g)注射用水。
[0026]在各實施例中，調配物儲存于玻璃或塑料容器中。在各其它實施例中，玻璃或塑料容器為預填充注射器或小瓶。在各其它實施例中，調配物儲存于玻璃容器，所述玻璃容器儲存于二級容器中，所述二級容器具有降低的氧滲透性并且進一步包含氧清除劑。在某些情況下，本文所提供的調配物在40°C /75%RH下穩定至少6個月。在某些情況下，本文所提供的調配物在25 °C /60%RH下穩定至少24個月。
[0027]在另一方面中，本文提供減少個體疼痛的方法，其包含向所述個體投與嗎啡醫藥調配物，例如，可注射醫藥調配物，所述調配物每mL包含(a)約2mg到約1mg硫酸嗎啡或其水合物；(b)氯化鈉；(c)緩沖劑，其量提供約0.4到約1.3的硫酸嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比并且其量足以為所述調配物提供約5的pH ; (d)依地酸二鈉二水合物；(e)氯化鈣二水合物；和(f)水。
[0028]在另一方面中，本文提供減少包含依地酸二鈉二水合物的可注射嗎啡醫藥調配物的不利作用的方法，所述方法包含將氯化鈣二水合物添加到所述可注射嗎啡醫藥調配物，其中所述調配物每mL包含:(a)約2mg到約1mg硫酸嗎啡或其水合物；(b)氯化鈉；(c)緩沖劑，其量提供約0.4到約1.3的硫酸嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比并且其量足以為所述調配物提供約5的pH ; (d)依地酸二鈉二水合物；(e)氯化鈣二水合物；和(f)水。
[0029]在另一方面中，本文提供試劑盒，其包含(a)預填充注射器，其包含本文所述的嗎啡調配物；和(b) 二級容器，其具有降低的氧滲透性并且進一步包含氧清除劑。
[0030]以引用方式并入
[0031]本說明書中所提及的所有公開申請案、專利和專利申請案均以引用方式并入本文中，其并入程度如同明確地和單獨地指出將每一個別公開申請案、專利或專利申請案以引用方式并入。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0032]本發明的新穎特征詳細陳述于所附權利要求書中。將參考描述其中利用本發明的原理的說明性實施例的以下詳細描述和附圖來獲得對本發明的特征和優點的更好理解。
[0033]圖1:通過UPLC獲得的10mg/mL在惰性(氮)或空氣條件下制備的具有ρΗ2.5、4.0,5.0或6.5的硫酸嗎啡溶液在80°C儲存條件下保持6天的總雜質結果。
[0034]圖2:通過UPLC獲得的10mg/mL在惰性(氮)或空氣條件下制備的在加速條件下(400C /75%RH)下儲存4周的具有ρΗ2.5,4.0,5.0或6.5的硫酸嗎啡溶液的總雜質結果。
[0035]圖3:通過UPLC獲得的10mg/mL在惰性(氮)條件下制備的具有ρΗ2.5、4.0、5.0或6.5的硫酸嗎啡溶液在80°C儲存條件下保持6天的嗎啡含量。
[0036]圖4:通過UPLC獲得的2mg/mL在加速條件(40°C /75%RH)下儲存6個月且經過不同工藝配置[氧:N2 (完全惰性)、SemiN2 (部分惰性)、空氣(非惰性)和最終滅菌:A (高壓滅菌)、NonA (無高壓滅菌)]的硫酸嗎啡/NaCl調配物的總雜質結果。
[0037]圖5:通過 UPLC 獲得的 2mg/mL、5mg/mL 和 10mg/mL 在加速條件(40°C /75%RH)下儲存6個月的完全惰性且高壓滅菌的硫酸嗎啡/NaCl調配物的假嗎啡含量。
[0038]圖6:通過 UPLC 獲得的 2mg/mL、5mg/mL 和 10mg/mL 在 40°C /75%RH 下儲存 6 個月的完全惰性且高壓滅菌的硫酸嗎啡/NaCl調配物的相對保持時間0.16未知雜質含量。
[0039]圖7:如實例3中所述通過UPLC獲得的完全惰性且未經高壓滅菌且在80°C下儲存14天的各2mg/mL硫酸嗎啡調配物的假嗎啡含量。
[0040]圖8:如實例3中所述通過UPLC獲得的完全惰性且未經高壓滅菌且在80°C下儲存14天的各2mg/mL硫酸嗎啡調配物的總雜質含量。
[0041]圖9:兩種2mg/mL在80°C下儲存14天的完全惰性且未經高壓滅菌的硫酸嗎啡調配物(+螯合劑并且調節PH;+螯合劑和+緩沖液系統)的比較- pH分析。
[0042]圖10:通過UPLC獲得的2mg/mL在加速條件(40°C /75%RH)下儲存6個月的來自實例4的硫酸嗎啡調配物的假嗎啡含量。
[0043]圖11:在囊袋中(a)、在蓋中(b)、在罐中(C)和位于一級包裝上(d)具有氧吸收劑的實例性包裝系統實施例的示意圖。
[0044]圖12:實例性注射器和二級包裝實施例的圖，其中二級包裝包括接納注射器筒的第一隔室和接納柱塞桿的第二隔室，所述柱塞桿與注射器筒分開并脫離。
【具體實施方式】
[0045]用于可注射投與的嗎啡調配物
[0046]本文提供用于可注射投與的穩定嗎啡調配物。本文所述的這些嗎啡調配物可用于治療和管理疼痛以及麻醉。所述組合物相對于常用嗎啡調配物有利之處在于增加穩定性、減少副作用和與某些類型的包裝的互補性。
[0047]本文所述的可注射嗎啡調配物當儲存于玻璃或塑料容器中時隨時間而穩定(至少2年)。本文所提供的調配物的特征在于，在適合的儲存下，總雜質的水平較低(例如，在存架壽命時期內，總雜質不超過硫酸嗎啡分析的1.5%w/w，或總雜質不超過硫酸嗎啡分析的0.5%w/w) 0在具體實施例中，假嗎啡(因氧化所致的主要降解產物)的水平在整個存架壽命內維持在0.2%以下(即，不超過硫酸嗎啡量的0.2%w/w)。
[0048]如本文所使用，“嗎啡”是指具有以下結構的類鴉片生物堿:
[0049]
【權利要求】
1.一種可注射醫藥調配物，其每mL包含: a)約2mg到約1mg硫酸嗎啡或其水合物； b)氯化鈉； c)緩沖系統，其包含緩沖劑，其量提供約0.4到約1.3的硫酸嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比并且其量足以為所述調配物提供約5的pH值；和所述緩沖劑的共軛堿； d)依地酸二鈉或其水合物； (e)氯化鈣或其水合物；和 (f)注射用水。
2.根據權利要求1所述的調配物，其包含 a)約4mg到1mg硫酸嗎啡或其水合物；和 c)緩沖劑，其量提供約0.4到0.8的硫酸嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比并且其量足以為所述調配物提供約5的pH值。
3.根據權利要求1或2所述的調配物，其中所述緩沖劑具有抗氧化性。
4.根據權利要 求1或2所述的調配物，其中所述緩沖系統包含檸檬酸單水合物和檸檬酸鈉二水合物。
5.根據權利要求1或2所述的調配物，其中所述調配物在80°C下穩定至少14天。
6.根據權利要求1或2所述的調配物，其中所述調配物在40°C/75%RH下穩定至少3個月。
7.根據權利要求1或2所述的調配物，其中所述調配物在25°C/60%RH下穩定至少12個月。
8.一種醫藥調配物，其每mL包含: (a)約2mg到約1mg硫酸嗎啡五水合物； (b)約7mg到約9mg氯化鈉； (c)約2mg到約4mg檸檬酸鈉二水合物； (d)約0.7mg到約1.2mg檸檬酸單水合物； (e)約0.1mg到約0.15mg依地酸二鈉二水合物； (f)約0.04mg到約0.06mg氯化鈣二水合物；和 (g)注射用水。
9.根據權利要求8所述的調配物，其中所述調配物包含 (a)約2mg硫酸嗎啡五水合物； (b)約8.4mg氯化鈉； (c)約2.3mg檸檬酸鈉二水合物； (d)約0.74mg檸檬酸單水合物； (e)約0.1llmg依地酸二鈉二水合物； (f)約0.053mg氯化鈣二水合物；和 (g)注射用水。
10.根據權利要求8所述的調配物，其中所述調配物包含 (a)約4mg硫酸嗎啡五水合物； (b)約8.4mg氯化鈉；(C)約2.3mg檸檬酸鈉二水合物； (d)約0.74mg檸檬酸單水合物； (e)約0.1llmg依地酸二鈉二水合物； (f)約0.053mg氯化鈣二水合物；和 (g)注射用水。
11.根據權利要求8所述的調配物，其中所述調配物包含 (a)約5mg硫酸嗎啡五水合物； (b)約7.5mg氯化鈉； (c)約3.45mg檸檬酸鈉二水合物； (d)約1.1lmg檸檬酸單水合物； (e)約0.1llmg依地酸二鈉二水合物； (f)約0.053mg氯化鈣二水合物；和 (g)注射用水。
12.根據權利要求8所述的調配物，其中所述調配物包含 (a)約8mg硫酸嗎啡五水合物； (b)約7.5mg氯化鈉； (c)約3.45mg檸檬酸鈉二水合物； (d)約1.1lmg檸檬酸單水合物； (e)約0.1llmg依地酸二鈉二水合物； (f)約0.053mg氯化鈣二水合物；和 (g)注射用水。
13.根據權利要求8所述的調配物，其中所述調配物包含 (a)約1mg硫酸嗎啡五水合物； (b)約7.5mg氯化鈉； (c)約3.45mg檸檬酸鈉二水合物； (d)約1.1lmg檸檬酸單水合物； (e)約0.1llmg依地酸二鈉二水合物； (f)約0.053mg氯化鈣二水合物；和 (g)注射用水。
14.根據權利要求1到2和8到13中任一權利要求所述的調配物，其中所述調配物儲存于玻璃或塑料容器中。
15.根據權利要求14所述的調配物，其中所述玻璃或塑料容器為預填充注射器或小瓶。
16.根據權利要求1到2和8到13中任一權利要求所述的調配物，其中所述調配物儲存于玻璃容器中，所述玻璃容器儲存于二級容器中，所述二級容器具有降低的氧滲透性并且進一步包含氧清除劑。
17.根據權利要求16所述的調配物，其中所述調配物在40°C/75%RH下穩定至少6個月。
18.根據權利要求16所述的調配物，其中所述調配物在25°C/60%RH下穩定至少24個月。
19.一種試劑盒，其包含 (a)預填充注射器，其包含根據權利要求8所述的嗎啡調配物；和 (b)二級容器，其具有降低的氧滲透性并且進一步包含氧清除劑。
20.一種醫藥調配物，其包含: a)嗎啡或其鹽或其水合物； b)等滲劑 c)具有抗氧化性的緩沖劑； d)螯合劑； e)螯合劑的互補劑；和 (f)水。
21.根據權利要求20所述的調配物，其中所述嗎啡或其鹽或其水合物選自無水嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、酒石酸嗎啡、檸檬酸嗎啡、乙酸嗎啡、嗎啡甲溴化物、氫溴酸嗎啡、氫碘酸嗎啡、乳酸嗎啡和 嗎啡酒石酸氫鹽。
22.根據權利要求20所述的調配物，其中所述嗎啡或其鹽或其水合物選自硫酸嗎啡五水合物或鹽酸嗎啡。
23.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述等滲劑選自氯化鈉、氯化韓、氯化鉀、碳酸氫鈉、乳酸鈉、林格氏溶液(Ringer’s solut1n)、右旋糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、甘油、葡聚糖、羅莫索R (Normosol R)、鹽水、哈特曼氏溶液(Hartmann’ssolut1n)和其混合物和組合。
24.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述等滲劑為氯化鈉。
25.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述緩沖劑為二羧酸或三羧酸。
26.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述緩沖劑為檸檬酸、異檸檬酸、烏頭酸、苯均三酸、丙烷-1，2，3-三甲酸、富馬酸、草酸、馬來酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸或酒石酸或其水合物。
27.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述緩沖劑為檸檬酸。
28.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述調配物進一步包含所述緩沖劑的共軛堿。
29.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述緩沖劑的量提供約0.4到約1.3的嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比。
30.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述緩沖劑的量提供約0.4到約0.8的嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比。
31.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述緩沖劑形成包含無水檸檬酸和其水合物以及無水檸檬酸鈉和其水合物的緩沖液。
32.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述緩沖劑的量足以為所述調配物提供約2.5到約6.5的pH值。
33.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述緩沖劑的量足以為所述調配物提供約4.5到約5.5的pH值。
34.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述緩沖劑的量足以為所述調配物提供約5的pH值。
35.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述螯合劑選自依地酸、乙二醇四乙酸、乙二胺、二乙三胺五乙酸、N-(羥乙基)乙二胺三乙酸、氨基三乙酸、2，3- 二巰基-1-丙磺酸、二巰基琥珀酸、二巰基丙醇、1，2-雙(鄰-氨基苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’ -四乙酸、其鹽和水合物。
36.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述螯合劑為依地酸。
37.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中螯合劑的所述互補劑為鈣鹽。
38.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中螯合劑的所述互補劑為氯化鈣二水合物。
39.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述調配物提供濃度為約2mg/mL到約15mg/mL的單位劑量的嗎啡或其鹽或其水合物。
40.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其每mL包含: (a)約2mg到約15mg硫酸嗎啡五水合物； (b)等滲劑； (c)緩沖劑，其量提供約0.4到約1.3的硫酸嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比并且其量足以為所述調配物提供為5的pH值； (d)螯合劑； (e)螯合劑的互補劑；和 (f)水。
41.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述調配物在80°C下穩定至少14天。
42.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述調配物在40 0C /75%RH下穩定至少3個月。
43.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述調配物在25 0C /60%RH下穩定至少12個月。
44.根據權利要求20到22中任一權利要求所述的調配物，其中所述調配物儲存于玻璃或塑料容器中，所述玻璃或塑料容器儲存于二級容器中，所述二級容器具有降低的氧滲透性并且進一步包含氧清除劑。
45.根據權利要求44所述的調配物，其中所述調配物在40°C/75%RH下穩定至少6個月。
46.根據權利要求44所述的調配物，其中所述調配物在25°C/60%RH下穩定至少24個月。
47.一種試劑盒，其包含 (a)預填充注射器，其包含根據權利要求20到40中任一權利要求所述的調配物；和 (b)二級容器，其具有降低的氧滲透性并且進一步包含氧清除劑。
48.一種可注射醫藥調配物的用途，其用于制造用以減少個體的疼痛的藥劑，其中所述可注射醫藥調配物每mL包含a)約2mg到約1mg硫酸嗎啡或其水合物； b)氯化鈉； c)緩沖劑，其量提供約0.4到約1.3的硫酸嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比并且其量足以為所述調配物提供為5的pH值； d)依地酸二鈉二水合物； (e)氯化鈣二水合物；和 (f)注射用水。
49.一種降低包含依地酸二鈉二水合物的可注射嗎啡醫藥調配物的不利作用的方法，所述方法包含將氯化鈣二水合物添加到所述可注射嗎啡醫藥調配物中，其中所述調配物每mL包含: a)約2mg到約1mg硫酸嗎啡或其水合物； b)氯化鈉； c)緩沖劑，其量提供約0.4到約1.3的硫酸嗎啡對所述緩沖劑的摩爾比并且其量足以為所述調配物提供為5的pH值； d)依地酸二鈉二水 合物； (e)氯化鈣二水合物；和 (f)注射用水。
【文檔編號】A61K31/485GK104042565SQ201410097764
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年3月14日 優先權日:2013年3月14日
【發明者】阿萊納·屈內, 迪迪埃·瓦羅, 波利娜·羅曼 申請人:貝克頓狄金森法國公司