一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊及其制備方法，屬于醫藥【技術領域】。所述鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，由緩釋內容物與膠囊殼組成，所述緩釋內容物由載藥蔗糖型藥用微丸丸芯和緩釋層組成，該鹽酸文拉法辛緩釋膠囊具有使用方便、順從性高，不良反應少，血藥濃度平穩，治療效果好的特點。
【專利說明】一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種膠囊及其制備方法，尤其涉及一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊及其制備方法，屬于醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]鹽酸文拉法辛是Wyeth-Ayerst公司開發的新一代抗抑郁藥，1993年12月28日獲得FDA批準。鹽酸文拉法辛是一種不同于其他抗抑郁藥的具有獨特化學結構和神經藥理學作用的新型抗抑郁藥，通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取而發揮抗抑郁作用，對單胺氧化酶等無抑制作用。由于臨床需求旺盛，FDA于1997年10月20日再批準惠氏的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊(商品名:怡諾思、Effexor XR)上市。自文拉法辛獲批上市，該品種成為惠氏的核心產品，年銷售迅速攀上十億美元大關，而且每年銷售額的增長率都在兩位數以上，2005年的全球銷售達到了 35億美元，成為全球銷量第一的抗抑郁藥物。[0003]現市場銷售的怡諾思分為常釋和緩釋兩種劑型，由于每日只需一次的緩釋劑型在臨床上更利于抑郁病人的服用，自上市以來，緩釋劑的銷量一直強于常釋劑。美國精神病協會(APA)于2010年10月出版的《抑郁障礙患者治療實踐指南》，更是將文拉法辛緩釋膠囊作為特殊臨床問題如老年、共病人格障礙等治療的推薦藥。
[0004]在我國市場上，國內企業生產的文拉法辛以常釋劑型為主，因此，需要在原研緩釋劑型的基礎上，研究開發新的緩釋技術，以實現鹽酸文拉法辛緩釋劑型的國產化，讓廣大國內患者用上質優價廉的鹽酸文拉法辛緩釋劑型。
【發明內容】
[0005]本發明所要解決的技術問題是克服現有技術之缺陷提供鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，該緩釋膠囊具有釋放平穩，釋放時間長、穩定性高等優點。
[0006]本發明所述技術問題是由以下技術方案實現的。
[0007]—種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，由緩釋內容物與膠囊殼組成，所述緩釋內容物由載藥蔗糖型藥用微丸丸芯和緩釋層組成，所述載藥蔗糖型藥用微丸丸芯含有以下重量份的組分:鹽酸文拉法辛以文拉法辛計120~180、空白蔗糖型藥用微丸丸心50~60，羥丙甲纖維素-E51~1.5 ;所述緩釋層含有以下重量份的組分:殼聚糖-異龍腦結合物35~45、硬脂酸甘露醇酯5~10乙醇140~150、純化水60~70。
[0008]優選的，上述鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，所述載藥蔗糖型藥用微丸丸芯含有以下重量份的組分:鹽酸文拉法辛以文拉法辛計150、空白蔗糖型藥用微丸丸芯55、羥丙甲纖維素-E51.3 ;所述緩釋層含有以下重量份的組分:殼聚糖-異龍腦結合物40、硬脂酸甘露醇酯8、乙醇145、純化水65。
[0009]本發明所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊使用于治療各種類型抑郁癥(包括伴有焦慮的抑郁癥)及廣泛性焦慮癥。在早晨或晚間一個相對固定的時間和食物同時服用，每日一次。膠囊應該整體服下避免分開、壓碎、咀嚼或溶解后服用，也可以仔細打開膠囊將內容物放于一勺蘋果沙司中，這個藥物/食物的混合物應不嚼很快咽下，接著和一杯水保證完全服下。
[0010]本發明進一步提供上述鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的制備方法，包括如下步驟:
[0011](I)稱取處方量的鹽酸文拉法辛原料粉碎至無可見顆粒和結塊；
[0012](2)稱取處方量的HPMC-E5，加入純化水攪拌至溶解，配成2%水溶液，得粘合劑備用；
[0013](3)程取處方量的空白蔗糖型微丸丸芯置于離心造粒機，開啟離心造粒機，噴粘合劑上粉，完成后，60°C烘箱干燥5小時，過12目、24目篩，取12~24目之間的載藥蔗糖型藥用微丸丸芯，備用；
[0014](4)將去離子水、六偏磷酸鈉、殼聚糖充分分散，制成溶液，備用；其中所述去離子水的體積ml與殼聚糖重量g的比為30:1，所述六偏磷酸鈉的重量mg與殼聚糖重量g的比為 0.3:1 ;
[0015](5)將步驟(4)制得的溶液在通氮氣條件下攪拌，控制轉速20~30轉/分，加入異龍腦，異龍腦重量g與殼聚糖重量g的比為3~4:1，升溫至25°C~30°C，攪拌0.5h后，加入偶氮二異丁咪唑啉鹽酸鹽，其重量mg與殼聚糖重量g的比為0.7: 1，開始記時，并在10分鐘內向其中滴加N-正丙基丙烯酰胺，其重量mg與殼聚糖重量g的比為2.5:1，滴加完后保溫反應lh，待反應液冷卻后真空抽濾，得濾餅備用； [0016](6)向步驟(5)得到的濾餅滴加乙醇洗滌，即得殼聚糖-異龍腦結合物，備用；
[0017](7)稱取處方量的乙醇，在攪拌下加入處方量的硬脂酸甘露醇酯，分散均勻，無粒狀物，加入處方量的純化水，攪拌溶解均勻，得溶液備用；
[0018](8)向步驟(7)所得溶液中加入處方量的殼聚糖-異龍腦結合物，攪拌溶解完全，得包衣液備用；
[0019](9)載藥蔗糖型藥用微丸丸芯置流化床中包衣，完成后，40°C烘箱干燥12小時；過12目、24目篩，取12~24目之間的經過包衣的載藥微丸作為內容物備用；
[0020](10)取步驟(9)所得內容物裝膠囊，既得本發明所述鹽酸文拉法辛緩釋膠囊。
[0021]在有關鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的技術中，以羥丙甲纖維素為粘合劑，把原料與微晶纖維素以一定的比例經擠壓，滾圓制成含藥微丸，再以乙基纖維素為緩釋材料，加入一定量羥丙甲纖維素為致孔劑制成緩釋微丸。而本發明使用蔗糖型藥用微丸丸芯經過包裹緩釋層制備而成，提供了與現有技術完全不同的一種技術方案，尤其本發明中所使用的殼聚糖-異龍腦結合物，其作為一種新的藥用輔料，具有很好的緩釋效果，并且能夠進一步提高藥物的治療作用。本發明所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊樣品在水中能夠持續的釋放，釋放時間達24小時以上，尤其實施例1的樣品，其組成為載藥蔗糖型藥用微丸丸芯含有以下重量份的組分:鹽酸文拉法辛以文拉法辛計150、空白蔗糖型藥用微丸丸芯55、羥丙甲纖維素-E51.3 ;所述緩釋層含有以下重量份的組分:殼聚糖-異龍腦結合物40、硬脂酸甘露醇酯8、乙醇145、純化水65，能持續釋放26小時，從而為保證血藥濃度、持續起效奠定了基礎；動物試驗結果表明，本發明所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊可控制有效成分鹽酸文拉法辛的釋放，具有良好的緩釋性能。此外，影響因素試驗、加速試驗、長期試驗結果顯示，各個條件下性狀、有關物質、含量和釋放度均沒有明顯變化，表明使用本發明所述的處方、制備方法所制備的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊質量較穩定，從而能在不同環境下儲存、使用該緩釋膠囊仍可發揮很好的效用、保證治療效果。總之，本發明所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊具有使用方便、順從性高，不良反應少，血藥濃度平穩，治療效果好的特點。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0022]圖1本發明所述鹽酸文拉法辛緩釋膠囊在局部組織中的含量的變化圖【具體實施方式】
[0023]下面通過【具體實施方式】對本發明作進一步說明，但只是用于幫助理解本發明，使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明，不對本發明構成任何限制。
[0024]實施例1鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的制備
[0025]內容物處方
[0026]載藥蔗糖型藥用微丸丸芯:鹽酸文拉法辛以文拉法辛計150g、空白蔗糖型藥用微丸丸心55g、羥丙甲纖維素-E51.3g ；
[0027]緩釋層:殼聚糖-異龍腦結合物40g、硬脂酸甘露醇酯8g、乙醇145g、純化水65g。
[0028]制備方法:
[0029](1)稱取處方量的鹽酸文拉法辛原料粉碎至無可見顆粒和結塊；
[0030](2)稱取處方量的HPMC-E5，加入純化水攪拌至溶解，配成質量濃度為2%的水溶液，得粘合劑備用；
[0031](3)程取處方量的空白蔗糖型微丸丸芯置于離心造粒機，開啟離心造粒機，噴粘合劑上粉，完成后，60°C烘箱干燥5小時，過12目、24目篩，取12~24目之間的載藥蔗糖型藥用微丸丸芯，備用；
[0032](4)將去離子水3000ml、六偏磷酸鈉30mg、殼聚糖100g充分分散，制成溶液，備用；
[0033](5)將步驟(4)制得的溶液在通氮氣條件下攪拌，控制轉速25轉/分，加入異龍腦350g，升溫至25°C~30°C，攪拌0.5h后，加入偶氮二異丁咪唑啉鹽酸鹽70mg，開始記時，并在10分鐘內向其中滴加N-正丙基丙烯酰胺250mg，滴加完后保溫反應lh，待反應液冷卻后真空抽濾，得濾餅備用；
[0034](6)向步驟(5)得到的濾餅滴加乙醇洗滌，即殼聚糖-異龍腦結合物156g，備用；殼聚糖-異龍腦結合物結構確證:
[0035]①元素分析
[0036]表1元素分析結果
[0037]
【權利要求】
1.一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，由緩釋內容物與膠囊殼組成，所述緩釋內容物由載藥蔗糖型藥用微丸丸芯和緩釋層組成，其特征在于，所述載藥蔗糖型藥用微丸丸芯含有以下重量份的組分:鹽酸文拉法辛以文拉法辛計120~180、空白蔗糖型藥用微丸丸心50~60，羥丙甲纖維素-E51~1.5 ;所述緩釋層含有以下重量份的組分:殼聚糖-異龍腦結合物35~45、硬脂酸甘露醇酯5~10、乙醇140~150、純化水60~70。
2.根據權利要求1所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，其特征在于，所述載藥蔗糖型藥用微丸丸芯含有以下重量份的組分:鹽酸文拉法辛以文拉法辛計150、空白蔗糖型藥用微丸丸芯55、羥丙甲纖維素-E51.3 ;所述緩釋層含有以下重量份的組分:殼聚糖-異龍腦結合物40、硬脂酸甘露醇酯8、乙醇145、純化水65。
3.一種制備如權利要求1或2所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)稱取處方量的鹽酸文拉法辛原料粉碎至無可見顆粒和結塊； (2)稱取處方量的HPMC-E5，加入純化水攪拌至溶解，配成2%水溶液，得粘合劑備用； (3)程取處方量的空白蔗糖型微丸丸芯置于離心造粒機，開啟離心造粒機，噴粘合劑上粉，完成后，60°C烘箱干燥5小時，過12目、24目篩，取12~24目之間的載藥蔗糖型藥用微丸丸芯，備用； (4)將去尚子水、六偏磷酸鈉、殼聚糖充分分散，制成溶液，備用；其中所述去尚子水的體積ml與殼聚糖重量g的比為30:1，所述六偏磷酸鈉的重量mg與殼聚糖重量g的比為.0.3:1 ； (5)將步驟(4)制得的溶液在通氮氣條件下攪拌，控制轉速20~30轉/分，加入異龍腦，異龍腦重量g與殼聚糖重量g的比為3~4: 1，升溫至25°C~30°C，攪拌0.5h后，加入偶氮二異丁咪唑啉鹽酸鹽，其重量mg與殼聚糖重量g的比為0.7:1,開始記時,并在10分鐘內向其中滴加N-正丙基丙烯酰胺，其重量mg與殼聚糖重量g的比為2.5:1，滴加完后保溫反應lh，待反應液冷卻后真空抽濾，得濾餅備用； (6)向步驟(5)得到的濾餅滴加乙醇洗滌，即得殼聚糖-異龍腦結合物，備用； (7)稱取處方量的乙醇，在攪拌下加入處方量的硬脂酸甘露醇酯，分散均勻，無粒狀物，加入處方量的純化水，攪拌溶解均勻，得溶液備用； (8)向步驟(7)所得溶液中加入處方量的殼聚糖-異龍腦結合物，攪拌溶解完全，得包衣液備用； (9)載藥蔗糖型藥用微丸丸芯置流化床中包衣，完成后，40°C烘箱干燥12小時；過12目、24目篩，取12~24目之間的經過包衣的載藥微丸作為內容物備用； (10)取步驟(9)所得內容物裝膠囊，既得本發明所述鹽酸文拉法辛緩釋膠囊。
【文檔編號】A61K9/52GK103893153SQ201410155004
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年4月17日 優先權日:2014年4月17日
【發明者】張碩, 張云, 王敏, 郭卿, 郭瑜, 馬海波, 吳少聰 申請人:石家莊市華新藥業有限責任公司