抗腫瘤效果增強劑的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種抗腫瘤效果增強劑，其是以式(Ⅰ)所示的尿嘧啶化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，(通式(Ⅰ)中，X表示C1-5亞烷基，構成該亞烷基的亞甲基之一可以被氧原子取代，R1表示氫原子或C1-6烷基，R2表示氫原子或鹵原子、R3表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)C1-6烷基、鹵化C1-6烷基或飽和雜環基)。
【專利說明】抗腫瘤效果增強劑
[0001](本申請是2010年11月29日遞交的發明名稱為“抗腫瘤效果增強劑”的申請201080051775.1的分案申請)
【技術領域】
[0002]本發明涉及抗腫瘤劑的抗腫瘤效果增強劑和使用其的抗腫瘤藥。
【背景技術】
[0003]脫氧尿苷三磷酸酶(以下，也稱為dUTPase(EC3.6.1.23))，是預防性的DNA修復酶。已知dUTPase是在天然型核酸三磷酸體中，只特異地識別脫氧尿苷三磷酸，并將其分解為脫氧尿苷一磷酸和焦磷酸的酶，在原核生物、真核生物兩者中對于細胞的生存是必須的。
[0004]在惡性腫瘤中，可以確認惡性度和dUTPase的表達量相關(非專利文獻1、2)，還報告了表達亢進的腫 瘤顯示對化學療法的抗性(非專利文獻3)。另外，還揭示有在培養癌細胞中，如果利用 siRNA (small interfering Ribonucleic Acid,小干擾 RNA),使 dUTPase 的表達量下降，就會增強胸腺嘧啶脫氧核糖核苷酸合成酶抑制劑(以下，稱為TS抑制劑)的抗腫瘤效果(非專利文獻4)，暗示dUTPase抑制劑可以作為抗腫瘤效果增強劑的目標。
[0005]現有技術文獻
[0006]非專利文獻
[0007]非專利文獻I J Clin Pathol.2009Apr ；62(4):364-9
[0008]非專利文獻2:Int J Cancer.1999Dec22 ；84(6):614-7
[0009]非專利文獻3 =Cancer Res.2000Jull ；60(13):3493-503
[0010]非專利文獻4:Mol Pharmacol.2004S印；66(3):620_6
【發明內容】
[0011]發明所要解決的課題
[0012]但是，顯示dUTPase抑制作用的低分子化合物實際上顯示抗腫瘤效果增強作用這一點完全不為人知。
[0013]本發明的課題在于提供抗腫瘤劑的抗腫瘤效果增強劑、和使用其的抗腫瘤藥。
[0014]用于解決課題的方法
[0015]因此，本發明的
【發明者】們為了解決上述課題而反復深入研究的結果，發現下述式(I )所示的尿嘧啶環N-1位上具有磺酰胺結構的尿嘧啶化合物或其鹽具有強大的人dUTPase抑制作用，進一步研究發現對抗腫瘤劑(特別是代謝拮抗劑)具有優異的抗腫瘤效果增強作用，從而完成了本發明。
[0016]即，本發明提供一種抗腫瘤效果增強劑，其以下述式(I )所示的尿嘧啶化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，
[0017]
【權利要求】
1.尿嘧啶化合物或其藥學上可接受的鹽與抗腫瘤劑的組合在制造抗腫瘤藥中的使用，其特征在于: 所述尿嘧啶化合物以式(I )表示，
2.如權利要求1所述的使用，其特征在于: 通式(I )中，X表示亞乙基或-0-C1-4亞烷基， R1表不氫原子或C1-3烷基，R2表不氫原子或氟原子。
3.如權利要求1或2所述的使用，其特征在于: 通式(I )中，X表不亞乙基或-O-CH2CH2CH2-基， R1表示氫原子、甲基或乙基，R2表示氫原子或氟原子， R3表示異丁基、2-甲基丁基、烯丙基、環戊基、環丙基甲基、2，2- 二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、四氫呋喃基或四氫吡咯基。
4.如權利要求1所述的使用，其特征在于，式(I)的化合物選自下述化合物: ?N- (3-(環丙基甲氧基)芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-1-(3- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?N- (3-(環丙基甲氧基)-4-氟芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?N-(1-(3-(環丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?N- (3-(環戊氧基)芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺?(R)-N-(l-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
?(R) -3- ((2, 4- 二氧代-3，4- 二氫嘧唳-1 (2H)-基)甲氧基)-N- (1- (3- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?00-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2!1)-基)甲氧基)-N-(1-(3-異丁氧基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-1-(3-(⑶-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(1-(3-(2，2_ 二氣乙氧基)苯基)乙基)-3-((2, 4- 二氧代-3, 4_ 二氫喃啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R) -3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-3-((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1(2H)_ 基)甲氧基)-N-(1-(4-氟-3-(2, 2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4_ 氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R) -N- (1- (3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3,4- 二氫U密啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(l-(3-(環丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(l-(3-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2，4_ 二氧代-3，4-二氫嘧P定-1 (2H)-基)丙烷-1-磺酰胺。
5.如權利要求1所述的使用，其特征在于: 抗腫瘤劑為5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸鉀(TS-1)、替加氟-尿嘧啶(UFT)、卡培他濱、5-氟-2’ -脫氧尿苷(FdUrd)、培美曲塞中的任意I種。
6.如權利要求1所述的使用，其特征在于: 相對于I摩爾抗腫瘤劑，所述尿嘧啶化合物或其藥學上可接受的鹽的配合比例為0.01~100摩爾。
7.如權利要求1所述的使用，其特征在于: 作為抗腫瘤藥的形態，是包含所述尿嘧啶化合物或其鹽并包含抗腫瘤劑的一劑型的制劑形態，或是包含所述尿嘧啶化合物或其鹽的制劑與包含抗腫瘤劑的制劑的各自獨立的制劑形態。
8.如權利要求1所述的使用，其特征在于: 抗腫瘤劑和所述尿嘧啶化合物制成試劑盒。
9.如權利要求1所述的使用，其特征在于: 作為抗腫瘤藥能夠治療的惡性腫瘤，為頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊-膽管癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸瘤、骨-軟組織肉瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦瘤。
【文檔編號】A61K31/7068GK103948599SQ201410177136
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2010年11月29日 優先權日:2009年11月30日
【發明者】福岡正哲, 橫川達史, 宮原成司, 宮腰均, 矢野稚子, 田口淳子, 高尾彌生 申請人:大鵬藥品工業株式會社