治療崩漏的藥物組合物、藥物制劑及應用和制法
【專利摘要】本發明涉及一種治療崩漏的藥物組合物、藥物制劑及應用和制備方法。該中藥組合物及藥物制劑含有三七、重樓和小薊單體成分，優選含有三七皂苷R1、三七素、重樓皂苷II、重樓皂苷VI和蒙花苷。制備方法為選取上述藥材提取物，加入輔料，按照常規制劑工藝制成藥物制劑。本發明的藥物組合物及其制成的藥物制劑應用于治療崩漏帶下、子宮功能性出血、血熱血瘀等各種婦科疾病時，取得了意料不到的治療效果，解決了治療崩漏疾病同時毒性較低的技術難題。
【專利說明】治療崩漏的藥物組合物、藥物制劑及應用和制法
【技術領域】
[0001]本發明涉及治療崩漏的藥物【技術領域】，尤其是涉及治療崩漏、婦女子宮功能性出血的藥物組合物、藥物制劑及應用和制備方法。
【背景技術】
[0002]崩漏(metrorrhagia and metrostaxis)是指婦女非周期性子宮出血，其發病急驟，暴下如注，大量出血者為“崩”;病勢緩，出血量少，淋漓不絕者為“漏”，青春期和更年期婦女多見。崩與漏雖出血情況不同，但在發病過程中兩者常互相轉化，如崩血量漸少，可能轉化為漏，漏勢發展又可能變為崩，故臨床多以崩漏并稱。西醫的功能性子宮出血、女性生殖器炎癥、腫瘤等所出現的陰道出血， 皆屬崩漏范疇。崩漏是婦女月經病中較為嚴重復雜的一個癥狀，而且出血過多還會引起貧血、虛脫、邪毒感染等并發癥。
[0003]治療崩漏的藥材或產品有很多，其中三七是民間常用藥材，具有散瘀止血、消腫止痛的作用，目前已上市的產品有三七片、三七膠囊、三七血傷寧膠囊等；宮血寧膠囊是由重樓輕加工制成的膠囊，收載于中國藥典2010年版一部第962頁，具有涼血止血、清熱除濕、化瘀止痛的效果；止血寶片或膠囊是由小薊輕加工制成的膠囊或糖衣片，有涼血止血、散瘀解毒消癰之功效。已有文獻報道，藥材中分別以某一成分或某些成分其主導作用，這些成分共同協調增效，使藥物對治療婦科疾病、出血具有一定效果。
[0004]三七Panax notoginseng (Burk.) F.H.Chen,為五加科人參屬植物，又名參三七、田七、土三七、血山草、六月淋、蝎子草，性溫，味辛，以其根部作為藥用部分，具有散瘀止血，消腫定痛之功效。主治咯血，吐血,衄血,便血,崩漏,外傷出血,胸腹刺痛等癥。研究表明，藥材中含有三七人參皂苷Rbl、人參皂苷Rgl、三七皂苷Rl等皂苷類成分，三七黃酮A、三七黃酮B等黃酮類化合物，三七素，氨基酸、揮發油還有鼠李糖、木糖、葡萄糖等糖類成分，其中皂苷類具有活血作用，三七素具有止血作用。
[0005]重樓，為百合科植物云南重樓Paris yunnanensis Franch.或七葉一枝花Parispolyphylla Smith var chinensis Franch.的干燥根莖，性微寒，味苦,具有清熱解毒、消腫止痛、涼血止血、除濕化瘀之功效。研究表明，藥材中主要含有重樓皂苷1-1II等甾體皂苷類成分，約占總化合物數目的80%，另外還含有氨基酸、留酮、蛻皮激素、黃酮苷等化合物。其中重樓皂苷1、II具有細胞毒活性，重樓皂苷II具有止血活性，β -蛻皮激素具有免疫調節活性。
[0006]小薊，為菊科植物刺兒菜Cirsium setosum(ffilld.)MB.的干燥地上部分,甘、苦，涼。具有涼血止血、散瘀解毒消癰之功效,用于衄血、吐血、尿血、血淋、便血、崩漏、外傷出血、癰腫瘡毒等癥。現代研究表明，小薊能收縮血管、縮短凝血時間，藥材中含有刺槐素、蒙花苷等黃酮類成分，以及木脂素、生物堿、植物留醇、有機酸、多糖等成分。其中小薊的乙酸乙酯部位、正丁醇部位和總黃酮部位具有不同程度的止血、凝血作用。
[0007]現有技術中，中國藥典一部450頁三七片標準中顯示的制法為三七粉碎成細粉，加適量輔料制成顆粒，壓片即得片劑；CN200510057283.4公開了一種三七皂苷口腔崩解片及其制備方法；宮血寧膠囊質量標準中顯示將重樓采用乙醇提取、陶瓷膜過濾、截留液噴霧干燥的方法制成膠囊；CN200510055204.6公開了一種重樓提取物口腔崩解片及其制備方法，采用乙醇回流提取，提取液水分散后噴霧干燥，再與口崩片適宜輔料制成；CN95100072.1 一種止血藥的制備方法及其制劑，公開了將小薊采用水煎煮和部分藥粉直接入藥的方法制成片劑；CN200410023278.7公開了止血寶分散片及其制備方法，采用水煎煮的方法提取藥材，然后加入分散片所需的輔料制成。
[0008]上述標準及專利(或專利申請)文獻公開的制備過程中，有的對藥材三七或重樓或小薊采用直接入藥，有的采用水煎煮或乙醇回流提取，然后再制備成制劑，有的直接以藥物的總皂苷成分制藥。直接入藥容易導致雜質和其他無藥效成分含量比例增加，簡單的提取方法，得到的是藥材的總提取物，不光含有效的成分，還有其他無效成分。因此，上述方法必將導致藥物的使用劑量大，并且各種成分的作用機理也不明確，這正是該類藥物在市場上應用的局限性所在。而且，各種有效成分如三七皂苷、人參皂苷之間的用量配比也不清楚。因此，對上述藥材的有效成分單體的研究作進一步的深入，是對治療子宮功能性出血產品的又一開發。
【發明內容】
[0009]本發明所要解決的技術問題是克服現有治療崩漏、子宮功能性出血的藥物制劑中服用量大、有效成分及其作用機理不明確的缺陷，提供一種新的療效迅速、安全、質量可控的治療崩漏的藥物組合物及其制備方法。
[0010]為解決上述技術問題，本發明直接采用三七、重樓和小薊藥材的提取物單體，在治療崩漏帶下、出血不止、血熱血瘀等疾病方面取得了意料不到的治療效果。
[0011]具體來說，本發明提供了如下的技術方案:
[0012]一種治療崩漏的藥物組合物:含有三七、重樓和小薊藥材的提取物單體成分，各單體組分重量配比為:15-21份三七皂苷Rl、5-13份三七素、1.0-1.5份重樓皂苷ΙΙ、0.6-1.2份重樓皂苷V1、24-32份蒙花苷；另含有其他中藥成分:白術2-5份、防風炭3_5份、續斷1-1.5份、海螵蛸0.2-0.5份、仙鶴草1-2份、鹿角膠1-2份。
[0013]優選地，按重量份計算，含有18份三七皂苷Rl、9份三七素、1.2份重樓皂苷I1、
0.9份重樓皂苷V1、28份蒙花苷。白術3份、防風炭4份、續斷1份、海螵蛸0.3份、仙鶴草
1.5份、鹿角膠1.5份。
[0014]一種治療崩漏的藥物制劑，由前述中藥組合物和輔料制成。其劑型為軟膠囊劑、硬膠囊劑、顆粒劑或片劑。
[0015]本發明提供了這種藥物組合物或藥物制劑在制備治療崩漏、子宮功能性出血的藥物中的應用。
[0016]本發明還提供了所述藥物制劑的制備方法，具體如下:
[0017]一種治療崩漏的硬膠囊的制備方法，取配方量藥物組合物中各原料，加入預膠化淀粉130-150份、干淀粉10-16份，混勻，分裝，制得硬膠囊劑。
[0018]一種治療崩漏的片劑的制備方法，取配方量藥物組合物中各原料，加入可壓性淀粉100-120份、微晶纖維素60-80份、硬脂酸鎂0.5-2份，混和均勻，用8%淀粉漿制粒，整粒、壓片、包薄膜衣，即得片劑。[0019]一種治療崩漏的軟膠囊的制備方法，取配方量藥物組合物中各原料，先將藥物組合物8-12倍重量份的分散介質加熱熔融，其中分散介質為大豆油和蜂蠟，蜂蠟占整個分散介質的4% -6%，冷至室溫后，加入前述藥物原料，充分混勻，膠體研磨15分鐘，壓制成軟膠囊劑。
[0020]一種治療崩漏的顆粒劑的制備方法，取配方量藥物組合物中各原料，加入蔗糖1500-1600份、糊精1800-2200份、硬脂酸鎂10-15份，混和均勻，用10%淀粉漿制成顆粒，裝袋，制成顆粒劑。
[0021]本發明的前述治療崩漏的藥物組合物制成藥物制劑的制備方法為:取三七皂苷R1、三七素、重樓皂苷I1、重樓皂苷V1、蒙花苷，加入輔料，按常規制劑工藝制成藥物學意義上的各種劑型。
[0022]其中，上述有效成分單體均可以從市場上商購得到，也可以采用現有技術制備。本發明所稱的常規制劑工藝以及輔料等是指在教科書、國家標準、地方標準上已經公開的方法、技術及輔料。
[0023]本發明的藥物組合物和藥物制劑通過凝血、子宮平滑肌收縮等作用，對治療崩漏、子宮功能性出血取得了良好的治療效果。而且直接采用藥物的有效提取物作為制劑原料，解決了采用傳統提取工藝制得的藥物使用劑量大、不完全等問題，并改善了單獨使用任一種藥物可能導致的副作用，使藥物療效更快、更強。
【具體實施方式】
[0024]本發明的藥物組合物或藥物制劑，通過直接采用三七、重樓、小薊三味中藥藥材的有效成分單體，在治療各種原因引起的崩漏疾病方面取得了意料不到的治療效果。
[0025]通過藥理實驗證明，低劑量的三七素、重樓皂苷I1、蒙花苷即有明顯的止血、抗凝血作用，低劑量的三七皂苷Rl即有散血止淤、消腫定痛的作用，再加上重樓皂苷VI增強抗菌、消炎、免疫調節效果，幾種單體之間具有協調性相互作用，更強于單獨藥物的加合效應。
[0026]采用本發明的藥物組合物所制備的各藥物制劑用于治療崩漏時，給藥方案如下:
[0027]硬膠囊劑:口服，一次2粒，一日3次，7天為一療程；每日有效給藥劑量約為342.6mg0
[0028]軟膠囊劑:口服，一次2粒，一日3次，7天為一療程；每日有效給藥劑量約為273.6mg0
[0029]片劑:口服，一次2片，一日3次，7天為一療程；每日活性成分給藥劑量約為412.2mg0
[0030]顆粒劑:口服，一次5g，一日3次，7天為一療程；每日活性成分給藥劑量約為360mgo
[0031]實施例
[0032]為了使本領域普通技術人員更好的理解本發明，本 申請人:進行了一系列藥效學實驗研究，以證明本發明的效果。
[0033]下面，舉出實施例對本發明進一步描述，但本發明并不限于下述的實施例。
[0034]藥物制各實施例:
[0035]下面制備實施例中制備各注射劑型的試劑所用的方法、儀器和操作方式均是本領域常規的方法、儀器和操作方式。
[0036]實施例1:硬膠囊劑的制備
[0037]取18g三七皂苷Rl、9g三七素、1.2g重樓皂苷I1、0.9g重樓皂苷V1、28g蒙花苷，白術2.5g、防風炭3.6g、續斷1.2g、海螵蛾0.24g、仙鶴草1.2g份、鹿角膠1.3g。加入預膠化淀粉140g,干淀粉IOg,混勻，分裝,制得硬膠囊劑1000粒,每粒活性成分約57.1mg0
[0038]實施例2:軟膠囊劑的制備
[0039]取158三七皂苷町、58三七素、1.(^重樓皂苷I1、0.6g重樓皂苷V1、24g蒙花苷，白術2g、防風炭3g、續斷lg、海螵蛾0.3g、仙鶴草1.lg、鹿角膠1.2g ;將大豆油433g、蜂臘23g加熱熔融，冷至室溫后，加入前述藥物原料，充分混勻，膠體研磨15分鐘，壓制成軟膠囊1000粒,每粒活性成分約45.6mg。
[0040]實施例3:片劑的制備[0041]取158三七皂苷町、58三七素、1.(^重樓皂苷I1、0.6g重樓皂苷V1、24g蒙花苷，白術2g、防風炭3g、續斷lg、海螵蛾0.3g、仙鶴草1.lg、鹿角膠1.2g ;加入IlOg可壓性淀粉、70g微晶纖維素、Ig硬脂酸鎂，充分混勻，用8%淀粉漿制粒，整粒，壓片，包薄膜衣，即得片劑1000片，每片活性成分約68.7mg。
[0042]實施例4:顆粒劑的制備
[0043]取158三七皂苷町、58三七素、1.(^重樓皂苷I1、0.6g重樓皂苷V1、24g蒙花苷，白術2g、防風炭3g、續斷lg、海螵蛾0.3g、仙鶴草1.2g、鹿角膠1.2g ;加入鹿糖llOOg、糊精1340g、硬脂酸鎂12.5g，混和均勻，用10%淀粉漿制成顆粒，裝袋，制成顆粒劑500袋，每袋裝5g,每袋活性成分約120mg。
[0044]實施例5低組分用量制得的膠囊劑藥物A
[0045]取158三七皂苷町、58三七素、1.(^重樓皂苷I1、0.6g重樓皂苷V1、24g蒙花苷，白術2g、防風炭3g、續斷lg、海螵蛾0.3g、仙鶴草1.lg、鹿角膠1.2g ;加入預膠化淀粉155g,干淀粉IOg,混勻，分裝,制得硬膠囊劑1000粒,每粒活性成分約37.3mg0
[0046]實施例6高組分用量制得的膠囊劑藥物B
[0047]取21g三七皂苷Rl、13g三七素、1.5g重樓皂苷I1、1.2g重樓皂苷V1、32g蒙花苷，白術5g、防風炭5g、續斷1.5g、海螵蛾0.5g、仙鶴草2g、鹿角膠2g ;加入預膠化淀粉120g,干淀粉IOg,混勻，分裝,制得硬膠囊劑1000粒,每粒活性成分約78mg。
[0048]藥物性能評價實驗
[0049]下面，對上述制備實施例1-6制備的各藥物，進行治療作用實驗以及急性毒性、穩定性的評價實驗。
[0050]實驗例I本發明藥物組合物治療崩漏作用試驗
[0051]1、實驗材料:
[0052]藥物1-4:實施例1-4制得的硬膠囊、軟膠囊、片劑和顆粒劑；A:實施例5低組分用量制得的硬膠囊:實施例6高組分用量制得的硬膠囊；C:三七片，規格0.5g/片，山東華陽制藥有限公司生產；D:宮血寧膠囊，規格0.13g/粒，云南白藥集團股份有限公司生產；E:止血寶片，規格0.3g/片，甘肅皇甫謐制藥有限責任公司生產。
[0053]動物:清潔級昆明種小鼠，20±2g，雌雄各半；健康雌性未孕SD大鼠，體重200±20g。[0054]2、方法與結果:
[0055]2.1對小鼠凝血時間的影響
[0056]取小鼠140只，雌雄各半，隨機分為空白對照組(NS)、實施例1-4組、A-E組，每組14只。實施例1-4、A、B組分別灌胃給藥以活性成分計5.71mg/kg、4.56mg/kg、5.87mg/kg、6mg/kg、3.73mg/kg、7.8mg/kg, C 組、D 組、E 組分別灌胃給藥 0.2g/kg、0.06g/kg、0.25g/kg,每日I次，連續3天，NS組給予0.2ml生理鹽水。末次給藥后I小時，每只小鼠以一次性靜脈輸液針眼眶后靜脈取血，于載玻片兩端各滴一滴血，血滴直徑約5mm，立即計時。每隔30s用清潔大頭針自血滴邊緣向里輕輕挑動一次，并觀察有無血絲挑起。從采血開始至挑起血絲止，所歷時間即為凝血時間，結果見表1。
[0057]表1本發明藥物組合物對小鼠凝血時間的影響(? 土s)
[0058]
【權利要求】
1.一種治療崩漏的藥物組合物，其特征在于:含有三七、重樓和小薊藥材的提取物單體成分，各單體組分重量配比為:15-21份三七皂苷R1、5-13份三七素、1.0-1.5份重樓皂苷ΙΙ、0.6-1.2份重樓皂苷V1、24-32份蒙花苷；另含有其他中藥成分:白術2_5份、防風炭3_5份、續斷1-1.5份、海螵蛸0.2-0.5份、仙鶴草1-2份、鹿角膠1-2份。
2.如權利要求1所述的崩漏的藥物組合物，其特征在于，按重量份計算，含有18份三七皂苷R1、9份三七素、1.2份重樓皂苷I1、0.9份重樓皂苷V1、28份蒙花苷；白術3份、防風炭4份、續斷1份、海螵蛸0.3份、仙鶴草1.5份、鹿角膠1.5份。
3.一種治療崩漏的藥物制劑，由權利要求1或2所述的藥物組合物和輔料制成。
4.如權利要求3所述的治療崩漏的藥物制劑，其劑型為軟膠囊劑、硬膠囊劑、顆粒劑或片劑。
5.權利要求1或2所述的藥物組合物或權利要求3或4所述的藥物制劑在制備治療崩漏藥物中的應用，所述崩漏包括子宮功能性出血，生殖器炎癥、腫瘤等所出現的陰道出血。
6.一種治療崩漏的硬膠囊的制備方法，取權利要求1或2所述的藥物組合物中各原料，加入預膠化淀粉130-150份、干淀粉10-16份，混勻，分裝，制得硬膠囊劑。
7.一種治療崩漏的片劑的制備方法，取權利要求1或2所述的藥物組合物中各原料，加入可壓性淀粉100-120份、微晶纖維素60-80份、硬脂酸鎂0.5-2份，混和均勻，用8%淀粉漿制粒，整粒、壓片、包薄膜衣，即得片劑。
8.一種治療崩漏的軟膠囊的制備方法，取權利要求1或2所述的藥物組合物中各原料，先將藥物組合物8-12 倍重量份的分散介質加熱熔融，其中分散介質為大豆油和蜂蠟，蜂蠟占整個分散介質的4% -6%，冷至室溫后，加入前述藥物原料，充分混勻，膠體研磨15分鐘，壓制成軟膠囊劑。
9.一種治療崩漏的顆粒劑的制備方法，取權利要求1或2所述的藥物組合物中各原料，加入蔗糖1500-1600份、糊精1800-2200份、硬脂酸鎂10-15份，混和均勻，用10%淀粉漿制成顆粒，裝袋，制成顆粒劑。
【文檔編號】A61K9/30GK103933152SQ201410193886
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年5月9日 優先權日:2014年5月9日
【發明者】張孝珍, 楊克讓 申請人:張孝珍