哌嗪類苦參堿衍生物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了哌嗪類苦參堿衍生物及其制備方法和應用，該系列衍生物以苦參堿為起始原料，經過苦參堿D環酰胺鍵水解得到苦參酸鉀鹽，再與甲醇或乙醇發生酯化反應得到苦參酸甲酯或乙酯，再與氯乙酰氯經反應得到中間體，中間體與N-苯基哌嗪類衍生物，N-苯甲酰基哌嗪類衍生物，吡啶甲酰基哌嗪或噻吩甲酰基哌嗪經反應即得；該系列衍生物具備較強的抗腫瘤活性。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明涉及哌嗪類苦參堿衍生物，還涉及該衍生物的制備方法和在制藥中的應 用。 脈嗪類苦參堿衍生物及其制備方法和應用
【背景技術】
[0002] 苦參堿作為苦參中的生物堿成分之一，研究發現苦參堿具有廣泛的藥理活性。苦 參堿在醫療方面具有對心血管系統、對中樞神經系統和對消化系統具有良好作用。如抗動 脈粥樣硬化、抗心律失常、正性肌力和抗高血壓等作用；具有鎮靜、催眠、降溫等中樞抑制作 用；對抗胃黏膜損傷、利膽、止瀉、抗肝損傷等消化系統作用。在抗腫瘤方面，苦參堿具有直 接殺傷癌細胞效果。同時也具有一定的抗炎、抗病毒、免疫抑制等藥理活性。在農業應用方 面，苦參堿對多種害蟲、雜草和鼠具有毒殺和抑制作用。哌嗪類藥物具有抗焦慮、抗精神病、 抗菌、抗抑郁、抗高血壓和消炎止痛等生物活性而被廣泛的應用。隨著研究的深入，哌嗪類 藥物的抗腫瘤活性也日益引起人們的重視。
[0003] 未見兼具苦參堿的抗腫瘤活性和哌嗪類藥物的抗腫瘤活性的相關藥物。
[0004]
【發明內容】
[0005] 本發明要解決的技術問題是提供一種可發揮苦參堿和哌嗪類藥物抗腫瘤活性協 同作用的哌嗪類苦參堿衍生物。
[0006] 本發明要解決的另一技術問題是提供上述哌嗪類苦參堿衍生物的制備方法和在 制藥中的應用。
[0007] 解決上述技術問題本發明采用如下技術方案： 哌嗪類苦參堿衍生物，該衍生物為以下通式I至通式IV的化合物之一： 通式I:
【權利要求】
2.根據權利要求1所述的哌嗪類苦參堿衍生物的制備方法，其特征在于以苦參堿I為 起始原料，經過苦參堿D環酰胺鍵水解得到苦參酸鉀鹽II，苦參酸鹽II再與甲醇（乙醇)發 生酯化反應得到苦參酸甲（乙）酯III，苦參酸甲（乙）酯III與氯乙酰氯經反應得到中間體 IV，中間體IV與N-苯基哌嗪類衍生物、N-苯甲酰基哌嗪類衍生物、吡啶甲酰基哌嗪或噻 吩甲酰基哌嗪經反應即得；所述苦參堿I，苦參酸鉀鹽II，苦參酸甲（乙）酯III，中間體IV， N-苯基哌嗪類衍生物，N-苯甲酰基哌嗪類衍生物，N- (3' -吡啶甲酰基）哌嗪和噻吩甲酰基 哌嗪的結構式分別為：
3. 根據權利要求2所述的哌嗪類衍生物的制備方法，其特征在于所述中間體IV分別 與N-苯基哌嗪類衍生物，N-苯甲酰基哌嗪類衍生物，吡啶甲酰基哌嗪和噻吩甲酰基哌嗪在 回流條件下發生N-烷基化反應得到相應于通式I，通式II，通式III和通式IV的化合物； 該反應的溶劑為丙酮、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙醇和甲醇或這些溶劑的混合 物；該反應在堿性條件下進行，包括三乙胺，三丙胺，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鉀或 氫氧化鈉，反應溫度變化范圍為室溫至溶劑回流，反應時間約8小時。
4. 根據權利要求2所述的哌嗪類苦參堿衍生物的制備方法，其特征在于所述通式I的 化合物M3和化合物M13發生酯類水解而得；該反應的溶劑為水、醇或這些溶劑的混合物； 該反應控制在堿性條件下進行，包括氫氧化鉀和氫氧化鈉，溫度變化范圍為室溫至溶劑回 流，反應時間為約5小時。
5. 根據權利要求1所述的哌嗪類苦參堿衍生物在制備抗癌藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK104086547SQ201410249189
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年6月8日 優先權日:2014年6月8日
【發明者】王立升, 梁鵬云, 蔣敏捷, 楊方方, 孫云龍, 楊龍力 申請人:廣西大學