一種抗抑郁藥物及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種抗抑郁藥物及其制備方法，該藥物包括主要有效成分楊梅素，其應用劑量以楊梅素計算為每日5～60mg/70kg體重。本發明的抗抑郁藥物中的主要有效成分楊梅素來源廣泛，能夠從天然物質中直接提取分離而得，且提取分離的操作簡便，因此有其生產的抗抑郁癥藥物具有成本低的特點；且楊梅素作為一種天然藥物，其作為傳統藥物使用的時間久遠，即楊梅素作為藥物使用安全性高，毒副作用小。
【專利說明】一種抗抑郁藥物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于精神藥物【技術領域】，具體涉及一種抗抑郁藥物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]楊梅素(Myricetin，其化學結構式見下述結構式)，分子式C15HltlO8,分子量為318，CAS: 529-44-2。
[0003]
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[0004]楊梅素是一種天然黃酮類化合物，來源廣泛，如葡萄、楊梅、洋蔥等食物。研究發現楊梅素具有多種藥理活性:1.具有抗血栓、抗心肌缺血、改善微循環等多方面的心血管藥理作用；2.降血糖作用；3.抗氧化作用；4.保肝護肝作用；5.抗炎作用。
[0005]抑郁癥(Depress1n)包括單相性抑郁癥、適應性障礙、產后抑郁癥、季節情感性精神障礙、雙相性精神障礙或躁郁癥等多種類型，是一種情緒、認知、自主神經和內分泌功能紊亂的嚴重疾病。抑郁癥的病因目前還不完全清楚，據研究報道，遺傳、神經內分泌改變、生化代謝異常、病前人格特點，心理因素以及社會、家庭、環境等變化等因素均與其發病有關。
[0006]抑郁癥藥物治療方面，化學合成的抗抑郁藥一直在主流精神醫學領域層面占統治地位，但其副作用始終令人擔憂，如三環類抗抑郁藥對心臟的毒副作用，以及其它化學藥物導致的體重變化及性功能障礙等問題一直未解決。傳統異環類抗抑郁藥治療指數窄、耐受性差，影響藥效和病人的依從性；新型抗抑郁藥物如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑相對副作用較小，耐受性較好，但價格較昂貴。抑郁癥發病機制甚為復雜，誘發原因較多，針對某單一環節的藥物往往難以取得滿意療效，此外，合成抗抑郁藥大多存在抗抑郁譜窄、副作用大、藥價高和易復發等缺陷。
【發明內容】
[0007]本發明的目的在于克服現有技術缺陷，提供一種抗抑郁藥物。
[0008]本發明的另一目的在于提供上述抗抑郁藥制備方法。
[0009]本發明的再一目的在于提供一種楊梅素在制備抗抑郁藥物中的應用。
[0010]本發明的具體技術方案如下:
[0011]一種抗抑郁藥物，包括主要有效成分楊梅素，其應用劑量以楊梅素計算為每日5 ?60mg/70kg 體重。
[0012]在本發明的一個優選實施方案中，其應用劑量以楊梅素計算為每日10?50mg/70kg 體重。
[0013]在本發明的一個優選實施方案中，還包括填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、溶劑、表面活性劑、香味劑、防腐劑、潤滑劑、甜味劑和色素中的一種或多種。
[0014]在本發明的一個優選實施方案中，該抗抑郁藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑或糖漿劑。
[0015]一種上述抗抑郁藥物的制備方法，該藥物為片劑，包括如下步驟:
[0016](I)準確稱取如下重量份的組分:
[0017]
楊梅素8-11重最份微晶纖維素 40?50重最份硬脂酸4~6 Ifi最份乳糖25?35:車:.S份徵?硅胺 1?20:乘5:份硬膽酸鎂 0.5?丨爪說份
[0018](2)將上述楊梅素、微晶纖維素、硬脂酸、乳糖和微粉硅膠混合均勻，制成顆粒；
[0019](3)在上述顆粒中加入上述硬脂酸鎂，混勻后壓片，即得所述抗抑郁藥物。
[0020]在本發明的一個優選實施方案中，所述步驟(I)為:準確稱取如下重量份的組分:
[0021]
楊梅索10.1RS份微品纖維索45重黽份硬脂酸4.2重最份乳糖30 份微粉硅膠15東5份硬脂酸鎂 0.8東S份。
[0022]一種楊梅素在制備抗抑郁藥物中的應用。
[0023]在本發明的一個優選實施方案中，楊梅素的應用劑量為每日5?60mg/70kg體重。
[0024]進一步優選的，楊梅素的應用劑量為每日10?50mg/70kg體重。
[0025]本發明的有益效果是:
[0026]1、本發明的抗抑郁藥物中的主要有效成分為楊梅素，楊梅素來源廣泛，能夠從天然物質中直接提取分離而得，且提取分離的操作簡便，因此有其生產的抗抑郁癥藥物具有成本低的特點；
[0027]2、本發明所述抗抑郁藥物中的主要有效成分楊梅素作為一種天然藥物，其作為傳統藥物使用的時間久遠，即楊梅素作為藥物使用安全性高，毒副作用小；
【專利附圖】
【附圖說明】
[0028]圖1為本發明實施例2中楊梅素對小鼠強迫游泳試驗中不動時間的結果統計柱狀圖，表示P〈0.05 ;“林”表示P〈0.01，即與模型對照組(Model)相比有顯著性差異；
[0029]圖2為本發明實施例3中楊梅素對小鼠懸尾試驗中不動時間的結果統計柱狀圖， 表示P〈0.05 ;“林”表示P〈0.01，即與模型對照組(Model)相比有顯著性差異；
[0030]圖3為本發明實施例4中楊梅素對小鼠開場活動試驗中穿格次數的結果統計柱狀圖；
[0031]圖4為本發明實施例4中楊梅素對小鼠開場活動試驗中直立次數的結果統計柱狀圖；
[0032]圖5為本發明實施例5中楊梅素對小鼠慢性應激試驗中糖水偏好百分比的結果統計柱狀圖，“##”表示p〈0.01，即與空白對照組(Control)相比有顯著性差異；“*”表示P〈0.05 表示P〈0.01，即與模型對照組(Model)相比有顯著性差異。
【具體實施方式】
[0033]以下通過【具體實施方式】結合附圖對本發明的技術方案進行進一步的說明和描述。
[0034]實施例1
[0035]一種抗抑郁藥物，包括主要有效成分楊梅素，其應用劑量以楊梅素計算為每日5?60mg/70kg體重，優選10?50mg/70kg體重。該藥物中還包括填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、溶劑、表面活性劑、香味劑、防腐劑、潤滑劑、甜味劑和色素中的一種或多種。該抗抑郁藥物可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑或糖漿劑。
[0036]一種上述抗抑郁藥物的制備方法，以片劑為例包括如下步驟:
[0037](I)準確稱取如下重量份的組分:
[0038]
楊梅尜8-11爪設汾微晶纖維索40~50JRft份硬脂酸4?6 ?K 5J:份乳糖25?35爪設份微粉硅膠10?20乘S份顆Jl酸鎂0.5?I重S份；
[0039]優選為:
[0040]
楊梅索請重懾份微晶纖維索45重懾份
[0041]
硬騰酸4.2重朵份乳糖30重最份微粉硅膠15:電S份硬脂酸鎂 0.8重―.?。
[0042](2)將上述楊梅素、微晶纖維素、硬脂酸、乳糖和微粉硅膠混合均勻，制成顆粒；
[0043](3)在上述顆粒中加入上述硬脂酸鎂，混勻后壓片，即得所述抗抑郁藥物。
[0044]下列實施例2至5的試驗中，各模型對照組在相應的實驗結果所繪制的結果統計柱狀圖中橫坐標均采用Model標注，且各空白對照組在相應的實驗結果所繪制的結果統計柱狀圖中橫坐標均采用Control標注。
[0045]實施例2小鼠強迫游泳試驗
[0046]小鼠強迫游泳試驗是將小鼠放入盛水的透明圓柱玻璃(樹脂)缸中，小鼠會在水里掙扎試圖逃脫，努力無效之后會放棄掙扎而漂浮在水面上呈不動的姿勢，即產生“絕望”狀態。抗抑郁癥藥物可以減少動物的不動時間，提高對應激的耐受性。
[0047](I)實驗動物:雄性ICR小鼠購買自福建中醫藥大學實驗動物中心，體重22_26g，許可證號為SCXK(閩)2010-0001 ;動物放在320X 180X 160cm的籠子里，每籠8只，小鼠適應環境一周；整個實驗過程中給予小鼠自由進水進食，環境溫度為22±2°C，相對濕度為55±5%，每天光照12小時(早上7點至晚上7點)。
[0048](2)藥物配置:陽性藥鹽酸氟西汀(FLU)以0.1 %吐溫-80為溶劑配置成15mg/10ml的藥液；楊梅素以0.1%吐溫-80為溶劑配置成25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml的三個劑量藥液。
[0049](3)動物分組和給藥方式:小鼠40只，分成5組，每組8只，分別為模型對照組(生理鹽水)、陽性藥FLU組(20mg/kg)、楊梅素低劑量組(25mg/kg)、楊梅素中劑量組(50mg/kg)、楊梅素高劑量組(100mg/kg);按小鼠體重10ml/kg灌胃給藥，給藥一次，給藥I小時后進行強迫游泳試驗。
[0050](4)實驗方法:動物被單獨放入盛有1cm潔凈水(水溫25±2°C )的圓柱狀玻璃容器(高20cm、直徑14cm)中，游泳6分鐘，攝像機記錄整個過程；動物取出后用毛巾擦干身體后放回鋪有潔凈墊料的籠盒中；每只動物試驗前均需清理容器，并注入等高(1cm)等溫(25±2°C )的潔凈水；行為觀測者為經過訓練并對動物分組及給藥狀況皆不了解的雙盲實驗人員，觀察記錄后4分鐘內小鼠保持不動狀態的時間總和；且小鼠不動狀態判定:停止掙扎、漂浮在水面上、或僅僅為了保持頭部露出水面所必須的小幅度動作。
[0051](5)統計學方法:實驗結果使用Graphpad Prism5軟件繪制結果統計柱狀圖,用平均值土標準誤差值表示；對于兩組間的比較采用單因素方差分析結合Dunnett’ s事后分析；以P值小于0.05表示統計學差異顯著性。
[0052](6)實驗結果參見圖1，單因素方差分析顯示楊梅素(Myricetin)可以顯著降低小鼠游泳不動時間(Immobility time) ;Dunnett’ s事后分析顯示與模型對照組相比，陽性對照鹽酸氟西汀組(FLU)可顯著降低游泳不動時間(P〈0.05)，楊梅素中(P〈0.05)、高(P<0.01)劑量組均可顯著減少小鼠不動時間。
[0053]實施例3小鼠懸尾試驗
[0054]由小鼠強迫游泳試驗衍生出小鼠懸尾試驗是將小鼠尾部懸掛，小鼠會掙扎試圖逃脫，努力無效之后會放棄掙扎而呈不動的姿勢。抗抑郁癥藥物可以減少動物的不動時間，提高對應激的耐受性。
[0055](I)實驗動物:雄性ICR小鼠購買自福建中醫藥大學實驗動物中心，體重22_26g，許可證號為SCXK(閩)2010-0001 ;動物放在320X 180X 160cm的籠子里，每籠8只，小鼠適應環境一周；整個實驗過程中給予小鼠自由進水進食，環境溫度為22±2°C，相對濕度為55±5%，每天光照12小時(早上7點至晚上7點)。
[0056](2)藥物配置:陽性藥鹽酸氟西汀(FLU)以0.1 %吐溫-80為溶劑配置成15mg/10ml的藥液；楊梅素以0.1%吐溫-80為溶劑配置成25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml的三個劑量藥液。
[0057](3)動物分組和給藥方式:小鼠40只，分成5組，每組8只，分別為模型對照組(生理鹽水)、陽性藥FLU組(20mg/kg)、楊梅素低劑量組(25mg/kg)、楊梅素中劑量組(50mg/kg)、楊梅素高劑量組(100mg/kg);按小鼠體重10ml/kg灌胃給藥，給藥一次，給藥I小時后進行懸尾試驗。
[0058](4)實驗方法:小鼠由距離尾尖約Icm處固定懸掛于盒中(長25X寬25X高30cm)，頭部距離盒底部5cm，懸掛6分鐘，攝像機記錄整個過程。動物取出后放回鋪有潔凈墊料的籠盒中。每只動物試驗前均需清理紙盒，清除前面動物的排泄物。行為觀測者為經過訓練并對動物分組及給藥狀況皆不了解的雙盲實驗人員，觀察記錄后4分鐘內小鼠保持不動狀態的時間總和。小鼠不動狀態判定:停止掙扎、靜止懸掛、或僅有前足微微撓動等小幅度動作。
[0059](5)統計學方法:實驗結果使用Graphpad Prism5繪制結果統計柱狀圖,用平均值土標準誤差值表示；對于兩組間的比較采用單因素方差分析結合Dunnett’ s事后分析；以P值小于0.05表示統計學差異顯著性。
[0060](6)實驗結果參見圖2，單因素方差分析顯示楊梅素(Myricetin)可以顯著降低小鼠懸尾不動時間(Immobility time) ;Dunnett’ s事后分析顯示與模型對照組相比，陽性對照鹽酸氟西汀組(FLU)可顯著降低懸尾不動時間(P〈0.01);楊梅素低中(P〈0.05)、高(P<0.01)劑量組均可顯著減少小鼠不動時間。
[0061 ] 實施例4小鼠開場活動試驗
[0062](I)實驗動物:雄性ICR小鼠購買自福建中醫藥大學實驗動物中心，體重22_26g，許可證號為SCXK(閩)2010-0001 ;動物放在320X 180X 160cm的籠子里，每籠8只，小鼠適應環境一周；整個實驗過程中給予小鼠自由進水進食，環境溫度為22±2°C，相對濕度為55±5%，每天光照12小時(早上7點至晚上7點)。
[0063](2)藥物配置:陽性藥鹽酸氟西汀(FLU)以0.1 %吐溫-80為溶劑配置成15mg/10ml的藥液；楊梅素以0.1%吐溫-80為溶劑配置成25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml的三個劑量藥液。
[0064](3)動物分組和給藥方式:小鼠40只，分成5組，每組8只，分別為模型對照組(生理鹽水)、陽性藥FLU組(20mg/kg)、楊梅素低劑量組(25mg/kg)、楊梅素中劑量組(50mg/kg)、楊梅素高劑量組(100mg/kg);按小鼠體重10ml/kg灌胃給藥，給藥一次，給藥I小時后進行開場活動試驗。
[0065](4)實驗方法:小鼠放入底板畫有格子的木質盒中(長40 X寬40 X高30cm)，該盒子底板平均為成25格(長8X寬8cm)，放置3分鐘，攝像機記錄整個過程；動物取出后放回鋪有潔凈墊料的籠盒中；每只動物試驗前均需清理木質盒，清除前面動物的排泄物；行為觀測者為經過訓練并對動物分組及給藥狀況皆不了解的雙盲實驗人員，觀察記錄3分鐘內小鼠的穿格次數和直立次數作為動物的自發活動指標。
[0066](5)統計學方法:實驗結果使用Graphpad Prism5繪制結果統計柱狀圖,用平均值土標準誤表示。對于兩組間比較采用單因素方差分析結合Dunnett’ s事后分析。以P值小于0.05表示統計學差異顯著性。
[0067](6)實驗結果請結合參見圖3與圖4，單因素方差分析及Dunnett’ s事后分析顯示楊梅素(Myricetin)對小鼠自發活動(穿格次數Crossing number、直立次數Rearingnumber)均無顯著性影響。
[0068]實施例5小鼠慢性溫和應激試驗
[0069]小鼠慢性溫和應激試驗使動物長時間地接受溫和應激，使之比較現實地模擬人們在日常生活中所遇到的“困難”，在經過長期溫和應激后，動物的食物消耗和飲水量減少，反映了內源性抑郁癥的中心癥狀，即快感缺失，與人類抑郁癥中慢性、低水平的應激源促進疾病發生、加速疾病發展的機理更接近。該模型主要模擬了人類抑郁的核心癥狀即快感缺失，同時模擬了其它重型抑郁障礙的癥狀表現，如運動能力及社會交往能力下降、探索行為能力下降、侵犯攻擊能力缺陷、性行為能力下降等。通常利用糖水偏好百分比作為測量該抑郁模型快感缺失及抗抑郁藥物作用效果的指標。
[0070](I)實驗動物:雄性ICR小鼠購買自福建中醫藥大學實驗動物中心，體重22_26g，許可證號為SCXK(閩)2010-0001 ;動物放在320X 180X 160cm的籠子里，每籠8只，小鼠適應環境一周；整個實驗過程中給予小鼠自由進水進食，環境溫度為22±2°C，相對濕度為55±5%，每天光照12小時(早上7點至晚上7點)。
[0071](2)藥物配置:陽性藥鹽酸氟西汀(FLU)以0.1 %吐溫-80為溶劑配置成15mg/10ml的藥液；楊梅素以0.1%吐溫-80為溶劑配置成25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml的三個劑量藥液。
[0072](3)動物分組和給藥方式:小鼠48只，分成6組，每組8只，分別為空白對照組(生理鹽水+無應激，Control)、模型對照組(生理鹽水+應激，Model)、陽性藥FLU組(20mg/kg+應激)、楊梅素低劑量組(25mg/kg+應激)、楊梅素中劑量組(50mg/kg+應激)、楊梅素高劑量組(100mg/kg+應激)；按小鼠體重10ml/kg灌胃給藥，連續給藥5周，第五周給藥完畢后進行糖水試驗測定動物糖水偏好百分比(Sucrose preference % )。
[0073](4)慢性溫和應激實驗(CMS):將動物分為兩大部分:無應激(正常對照組即上述空白對照組)和應激(模型對照組+給藥組)；正常對照組自由飲水攝食:模型對照組+給藥組進行為期5周的低強度刺激，每周刺激包括:剝奪食物和水、斜籠45°C、間隔照明、污染鼠籠、減少空間、晝夜照明及噪音。
[0074](5)糖水試驗:在第五周灌胃結束后，首先對小鼠進行糖水飲用適應性訓練24小時，之后剝奪糖水訓練24小時，最后斷水斷糧24h后進行糖水試驗。計算公式:糖水偏好百分比=糖水飲用量/ (糖水飲用量+普通水飲用量)X 100 %。
[0075](6)統計學方法:實驗結果使用Graphpad Prism5進行統計作圖(繪制結果統計柱狀圖)，用平均值土標準誤差值表示；對于兩組間的比較采用單因素方差分析結合Dunnett’ s事后分析。以P值小于0.05表示統計學差異顯著性。
[0076](7)實驗結果請參見圖5，單因素方差分析顯示與空白對照組相比，模型對照組小鼠的糖水偏好百分比顯著降低(p〈0.01)，表明小鼠出現快感缺失的癥狀；給予楊梅素(Myricetin)后可以顯著升高小鼠糖水偏好百分比(Sucrose preference) ;Dunnett’ s事后分析顯示與模型對照組相比，陽性對照鹽酸氟西汀組(FLU)可顯著增加小鼠糖水偏好百分比(P<0.01);楊梅素低(P〈0.05)、中(P〈0.01)、高(P<0.01)劑量組均可增加小鼠糖水偏好百分比。
[0077]通過上述實施例2至5中4種試驗的綜合分析可知，楊梅素具有較好的抗抑郁效果，其抗抑郁效果與陽性藥鹽酸氟西汀相當；鹽酸氟西汀主要作用是能阻滯5-羥色胺的再攝取，增加突觸間隙中5-羥色胺含量，因而具有較強的抗抑郁作用，但在臨床實踐中發現鹽酸氟西汀治療周期長、毒副作用大，極大地影響了臨床療效；而本發明提供的楊梅素作為一種天然藥物，其安全性高，毒副作用小，因而將楊梅素作為抗抑郁制藥或相關先導化合物，用于制藥生產，具有很好的臨床應用前景；另外，本發明楊梅素來源廣泛，能夠從天然物質中直接提取分離而得，且提取分離的操作簡便，因此有其生產的抗抑郁癥藥物具有成本低的特點。
[0078]以上所述，僅為本發明的較佳實施例而已，故不能依此限定本發明實施的范圍，SP依本發明專利范圍及說明書內容所作的等效變化與修飾，皆應仍屬本發明涵蓋的范圍內。
【權利要求】
1.一種抗抑郁藥物，其特征在于:包括主要有效成分楊梅素，其應用劑量以楊梅素計算為每日5?60mg/70kg體重。
2.如權利要求1所述的一種抗抑郁藥物，其特征在于:其應用劑量以楊梅素計算為每日10?50mg/70kg體重。
3.如權利要求1所述的一種抗抑郁藥物，其特征在于:還包括填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、溶劑、表面活性劑、香味劑、防腐劑、潤滑劑、甜味劑和色素中的一種或多種。
4.如權利要求1所述的一種抗抑郁藥物，其特征在于:該抗抑郁藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑或糖衆劑。
5.一種抗抑郁藥物的制備方法，其特征在于:該藥物為片劑，包括如下步驟: (1)準確稱取如下重量份的組分:
楊梅素8-11..取甲:份
微品纖維索40?50 JRtft份
1Β1Λ4?6用:％份
乳糖25?35.--份
微粉硅膠1?20,1?份
硬脂酸鎂 OH朮5份； (2)將上述楊梅素、微晶纖維素、硬脂酸、乳糖和微粉硅膠混合均勻，制成顆粒； (3)在上述顆粒中加入上述硬脂酸鎂，混勻后壓片，即得所述抗抑郁藥物。
6.如權利要求1所述的一種抗抑郁藥物的制備方法，其特征在于:所述步驟⑴為:準確稱取如下重量份的組分:
楊梅素10重最份
微晶纖維素 45爪每;扮
I?!酸4.2爪設份
乳糖30 -R設份
微粉硅臟 15爪^份
硬膽酸鎂 0,8 /R ψ:份β
7.—種楊梅素在制備抗抑郁藥物中的應用。
8.如權利要求7所述的應用，其特征在于:楊梅素的應用劑量為每日5?60mg/70kg體重。
9.如權利要求8所述的應用，其特征在于:楊梅素的應用劑量為每日10?50mg/70kg 體重。
【文檔編號】A61K31/352GK104127404SQ201410322643
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月8日 優先權日:2014年7月8日
【發明者】易立濤, 于慶杰, 劉青 申請人:華僑大學