硝基苯乙烯類衍生物用于抑制果糖-1,6-二磷酸酶的新用途
【專利摘要】本發明提供了一類具有通式I所述結構的硝基苯乙烯類衍生物的新用途，其對果糖-1,6-二磷酸酶具有較好的抑制效果，IC50最低可達0.36μM。其中，R1、R2、R4、R5為氫時，R3代表氫、甲氧基、羥基、二羥硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、氨基、氰基、甲硫基、芐氧基、羧基或2-硝基乙烯基；R1、R2為氫，R3為甲氧基，R5為硝基時，R4代表羥基或者甲氧甲酰氧基；R1、R2、R5為氫時，R3代表甲氧基、R4代表甲氧基或羥基；R1、R4為氫，R5為硝基時，R2、R3代表為羥基；R2為2-硝基乙烯基時，R1、R3、R4、R5為氫或者羥基。
【專利說明】硝基苯乙烯類衍生物用于抑制果糖-1,6-二磷酸酶的新用 途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類硝基苯乙烯類抑制劑的新用途，其對用于治療II型糖尿病靶酶 果糖-1，6-二磷酸酶具有較好的抑制效果。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種多基因調控的慢性代謝性疾病，主要表現為持續的高血糖及糖尿。 持續的高血糖會導致許多并發癥的產生，如視網膜、腎臟、神經系統病變及血管并發癥等。 據國際糖尿病聯（IDF)盟統計，目前全世界約有2. 3億糖尿病患者，幾乎占全世界成人總數 的6%。我國糖尿病發病率迅速增長，據預測我國糖尿病患者已超過9200萬，約有1.48 億人是糖尿病高風險人群。
[0003] 糖尿病分為兩種類型，胰島素依賴型（I型）和非胰島素依賴型（II型），其中II 型糖尿病患者占糖尿病患者總數的90 %?95%。生物學研究表明，導致糖尿病的主要病理 基礎是胰島素分泌不足、胰島素抵抗和肝葡萄糖生成增加。內源性葡萄糖生成增加是造成 糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因。目前臨床上應用的藥物主要有兩類：一是針對胰島 素分泌不足，如：磺脲類和格列奈類促胰島素分泌劑；二是改善胰島素抵抗，如：噻唑烷二 酮類胰島素增敏劑。到目前為止，還沒有降低內源性葡萄糖生成的抗糖尿病藥物應用于臨 床。因此，通過調控糖異生途徑，減少內源性葡萄糖的生成，成為開發新作用機制抗糖尿病 藥物的新策略。
[0004] 果糖-1，6-二磷酸酶（FBPase)是糖異生的一個關鍵酶，胰島素抵抗和糖尿病動物 體內的FBPase活性均升高。研究發現，FBPase抑制劑能夠有效抑制肝糖原生成，并發揮降 低血糖的作用，有效控制II型糖尿病的高血糖。FBPase催化反應位于糖異生途徑的中部， 抑制FBPase不但沒有抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的不良反應，而且還可抑制甘油生成 葡萄糖，與抑制葡萄糖-6-磷酸酶相比，抑制FBPase不會增加低血糖的風險。因此，FBPase 可作為治療II型糖尿病非常有潛力的靶點。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是研究一種可以抑制用于治療II型糖尿病靶酶果糖-1，6-二磷酸 酶的抑制劑。
[0006] 通過虛擬篩選與生物實驗相結合的辦法找到了如下結構通式的可以抑制果 糖-1，6-二磷酸酶的抑制劑。
[0007]
【權利要求】
1. 通式I表示的硝基苯乙烯類衍生物在抑制果糖-1，6-二磷酸酶活性中的應用，通式 I的結構式如下：
其中，R1、!?2、!?4、!?5為氫時，R 3代表氫、甲氧基、羥基、二羥硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲 基、乙基、異丙基、叔丁基、二氣甲基、氣基、氛基、甲硫基、節氧基、竣基或2-硝基乙稀基；R1、 R2為氫，R3為甲氧基，R5為硝基時，R4代表羥基或者甲氧甲酰氧基；R 1、R2、R5為氫時，R3代表 甲氧基、R 4代表甲氧基或羥基；R1、R4為氫，R5為硝基時，R 2、R3代表為羥基；R2為2-硝基乙 烯基時，R1、R 3、R4、R5為氫或者羥基。
2. 通式I表示的硝基苯乙烯類衍生物在制備用于治療與果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑 有關的疾病的藥物中的用途，通式I的結構式如下：
其中，R1、!?2、!?4、!?5為氫時，R 3代表氫、甲氧基、羥基、二羥硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲 基、乙基、異丙基、叔丁基、二氣甲基、氣基、氛基、甲硫基、節氧基、竣基或2-硝基乙稀基；R1、 R2為氫，R3為甲氧基，R5為硝基時，R4代表羥基或者甲氧甲酰氧基；R 1、R2、R5為氫時，R3代表 甲氧基、R 4代表甲氧基或羥基；R1、R4為氫，R5為硝基時，R 2、R3代表為羥基；R2為2-硝基乙 烯基時，R1、R 3、R4、R5為氫或者羥基。
3. 根據權利要求2所述的用途，其特征在于：所述與果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑有關 的疾病為糖尿病。
【文檔編號】A61K31/277GK104146989SQ201410348803
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月22日 優先權日:2014年7月22日
【發明者】萬堅, 韓新亞, 陳海峰, 朱昊, 馮玲玲, 任彥亮, 池波 申請人:華中師范大學