核苷類似物的磷酸酯前藥及其應用的制作方法

核苷類似物的磷酸酯前藥及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供通式Ⅰ核苷類藥物的磷酸酯前藥及其所有可能的異構體及可藥用鹽。本發明還提供了本發明化合物在抗腫瘤疾病或抗病毒等相關疾病的防治藥物中的應用。
【專利說明】核苷類似物的磷酸酯前藥及其應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物學領域，更具體而言，涉及一類核苷類似物的磷酸酯前藥及其合 成，在抗病毒或抗腫瘤等相關疾病的藥物中的應用。

【背景技術】
[0002] 核苷作為核酸的結構單元，在生物合成的過程中參與了基因信息的保留、復制和 轉錄的分子機制。而核苷類似物藥物主要有抗病毒和抗腫瘤兩大類，其作用機制基本都是 通過干擾病毒或者腫瘤細胞的DNA合成和DNA合成所需的嘧啶、嘌呤及其核苷酸等原料的 合成，從而抑制病毒或者腫瘤細胞的存活和復制的代謝途徑，以及合成核酸所需的酶或者 核酸為靶點而產生藥效作用。
[0003] 核苷類似物藥物的代謝途徑基本相似，被細胞膜的轉移因子識別后轉運到細胞 內，然后被激酶（TKl，AK，dCK和dGK等）磷酸化為三磷酸脂活性物，而單磷酸化一般都是此 代謝途徑的限速步驟。因此，利用前藥的設計原理，在核苷藥物中可以首先引入磷酸基團， 如抗腫瘤藥物氟達拉濱，但是在實際的臨床候選藥物中，成功的例子非常少。其原因可能是 磷酸基團在生理pH值7. 0?7. 4的條件下，帶有二個負電荷，表現為高負電性，很難透過細 胞膜，口服生物利用度不理想，從而到達治療靶點的藥物濃度非常低，療效不理想。
[0004] 根據磷酸基團的特點，以改善藥物的轉運來克服透膜性差的特點，來提高藥物的 生物利用度，并且成功開發上市的核苷藥物有阿德福韋酯和替諾福韋酯，同時目前正在 進行臨床研究藥物有阿米福韋（Alamifovir)和LB80380。但是此方法將磷酸二酯化的 策略主要應用于開環核苷類似物藥物。此外還有一類環狀磷酸二酯類（4-芳基-2-氧 代-1，3, 2-二氧雜環己烷）肝靶向前藥，其結構中4位芳基取代基能被肝細胞中的CYP3A 特異性氧化，開環后釋放出母藥，目前進入臨床研究的藥物有阿德福韋的前藥Pradefovir， 但是先靈葆雅公司在該藥物動物試驗中發現有致癌性，放棄了該藥物的繼續開發（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126:5154-5156 ； J. pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312: 554-560 ；Curr. OPin. Investig. Drugs. 2006, &: 109-117) 〇
[0005] 基于磷酸二酯類前藥在體內代謝過快，很容易在體內轉化為磷酸前藥，限制了該 方法的廣泛應用。因此可以用胺基代替氧基將磷酸類藥物設計成為磷酸二酰胺前藥，目 前此類前藥如CS-917已經進入三期臨床研究。但是此方法沒有廣泛應用于核苷類似物 的研究，可能的原因是磷二酰胺前藥在體內過于穩定，釋放較慢或者不能完全釋放出前藥 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102:7970-7975)。
[0006] 近年開發的一類結構新型的芳香氧基磷酸酰胺類（Arylxoy Phosphoramidate) 前藥（其結構中含有一個芳香酯基和一個磷酰胺基）克服了以上磷酸二酯和磷酸 二酰胺的缺點，此類藥物進入體內后芳香酯基會被磷酸酯酶迅速水解，釋放出單磷 酰胺前藥，然后單磷酰胺前藥被轉運到細胞內被磷酰胺酶水解釋放出核苷類似物的 單磷酸前藥，再被三磷酸化代謝為核苷類似物的活性成分（W02002067951，W0200501 2327, W02012117246, EP09171607.6, US61140423,US60909315,US20120070411)。 該 方法目前廣泛應用于核苷類似物藥物的前藥研究，目前已有抗丙肝藥物Sofosbuvir 成功上市應用于臨床，同時還有多個進入臨床階段研究的此類核苷類似物前藥， 例如抗腫瘤 Thymectacin(Biochemical Pharmacology, 2003,65:823 - 831)和 NUC-1031(W02005012327，J. Med. Chem. 2014,57, 1531-1542)，抗丙肝 IDX-184, BMS-9860 94 (ChemMedChem，2010, 5:1841-1842)和 GS-6620(J. Med. Chem. 2014, 57:1812-1825)等， 抗乙肝Tenofovir Alafenamide和抗HIV Stampidine等，已成為整個核苷類似物前藥 的研究熱點（J. Med. Chem. 2009, 52, 5394-5407 ;Antiviral Therapy, 2010，15:935-950 ; Nature, 2013, 12:447-464.)。
[0007] 此外，將核苷類似物藥物中嘧啶環上的氨基酰胺化也是常用的前藥設計策略，也 可以增加藥物的穩定性和生物利用度，例如5-氟尿嘧啶的氨基甲酸酯類前藥卡培他濱的 生物利用度幾乎為100 %，具有良好的抗腫瘤作用。目前此類類似的處于臨床研究階段的前 藥還有抗腫瘤藥物吉西他濱的前藥LY2334737和CNDAC的前藥Sapacitabine，都顯示出非 常好的療效。
[0008] 通過合理的前藥設計可以改善其理化性質或體內藥代動力學性質，提高口服生 物利用度，這是本領域技術人員所公知的。盡管理論上可以根據分子中的化學官能團合 理設計假定的前藥，但是化學修飾母藥后產生的是全新的分子實體，該新化合物可能顯示 與母體化合物中不存在的有害物理化學或生物活性性質。雖然設想前藥候選化合物看似 簡單，但是由于人體與藥物相互作用的復雜性，鑒定具有適當的理化性質和藥代動力學性 質、體內轉化和安全性是復雜的多學科任務，而實際上常常通過"合理設計"得到的前藥， 往往與預期的結果相差甚遠，甚至得到理化性質或者生物活性比母藥更差的"前藥"，例如 同樣是含有芳香氧基磷酸酰胺結構的核苷類似物前藥IDX-184、GS-6620、Thymectacin和 BMS-986094卻沒有能夠像此類相同結構的前藥Sofosbuvir成功上市，由于藥效、毒性或者 藥代性質的問題，止步于一或二期臨床研究（J. Med. Chem. 2014, 57:1836-1844.)。此外，甚 至還有通過此策略得到利巴韋林的芳香氧基磷酸酰胺類前藥，其logP顯著提高，但其生物 活性結果比母藥沒有改善或者更差，其原因可能是得到的新化合物前藥不能被磷酰胺水解 釋放出帶有單磷酸的利巴韋林（Bioorg. Med. Chem.，2010, 18:2748-2755)，同樣的例子還有 抗癌核苷藥物AraU前藥也沒有生物活性（Bioorg. Med. Chem.，2010, 18:2439 - 2446)。有 時就連最簡單最具有"通用性"的氨基甲酸酯化的前藥設計原理，對于具體的某個核苷藥 物時，也是具有不可預測性的，例如抗丙肝藥物PSI-6130的氨基甲酸戊酯前藥PSI-6149， 其前藥修飾部分與卡培他濱完全一樣，但是PSI-6149卻很難在體內被水解酶水解釋放 出其母藥PSI-6130,而是被代謝為其它非活性產物，幾乎沒 Chemother. , 2007, 2877-2882) 〇
[0009] 因此，本領域迫切需要開發新型的具有更可靠更合理的核苷類似物藥物前藥的設 計方式，改善藥物的藥代性質，提高藥物的生物利用度和療效。


【發明內容】

[0010] 本發明的目的是提供一類抗病毒或者抗腫瘤核苷類似物的新化合物、方法或組合 物。
[0011] 發明概述
[0012] 本發明人經過研究發現，將核苷類似物LB80331、PMEO-DAPym、（R)-PMPO-DAPym， TAS-106制備為芳香氧基磷酸酰胺類前藥，特別是對含有氨基的嘌呤或嘧啶類核苷藥物中， 如吉西他濱、CNDAC和阿糖胞苷等，在糖環引入芳香氧基磷酸酰胺官能團，同時在氨基引入 酰胺化官能團，制備為具有兩種前藥修飾的新型的前體藥物，其具有良好的理化性質和藥 代動力學性質，在體內水解釋放出母體藥物，因此可以提高藥物的生物利用度，增加療效和 減少胃腸道等毒副作用。
[0013] 發明詳述
[0014] 本發明提供一種基于核苷類藥物的前藥，其結構通式如式（I )所示：
[0015]

【權利要求】
1. 一種基于核苷類藥物的前藥，其結構通式如式I所示：
其中：&，r2選自氫、任選取代的&_1(|烷基或環烷烴，任選取代的芳香基； R3選自任選取代的芳基或雜芳基； X為亞甲基或氧：其中當X為CH2時，R4選自具有以下結構的基團：
其中當X為〇時，r4選自具有以下結構的基團：
其中：R5選自氫、任選取代的Cn烷基或烯粒，仕選取代的烷氧基或烯烴氧，任選 取代的芳基或雜芳基； 及其異構體、可藥用鹽。
2. 根據權利要求1所述的前藥，其特征在于，其結構通式如式II所示：
其中：1^選自氫、(ν6燒經或環燒經，或者節基； 馬選自苯基，或萘基； X為亞甲基或氧：其中當X為CH2時，R4選自具有以下結構的基團，
其中當X為0時，r4選自具有以下結構的基團，
其中：其中：R5選自c2_16烷烴或烯烴，或oc3_ 8烷烴或烯烴； 及其異構體、可藥用鹽。
3.根據權利要求1或2所述的前藥，其特征在于，所述前藥為： (1) (2S)_異丙基2-((( (1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基）甲基）環丙氧基）甲基）苯氧 基）磷酰基）胺基）丙酸酯； (2) (2S)-芐基2-((((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基）甲基）環丙氧基）甲基）苯氧 基）磷酰基）胺基）丙酸酯； (3) (2S)-異丙基2-((((2-((2, 6-二氨基啼陡-4-基）氧）乙氧基）甲基）（苯氧基） 磷酰基）胺基）丙酸酯； (4) (2S)-芐基2-((((2-((2, 6-二氨基嘧啶-4-基）氧）乙氧基）甲基）（苯氧基）磷 酰基）胺基）丙酸酯； (5) (2S)-異丙基 2- (((((2R，3S，4R，5R) -5- (4-氨基-2-氧代嘧啶-1 (2H)-基）-3-乙 炔基-3, 4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）胺基）丙酸酯； (6) (2S)-芐基 2- (((((2R，3S，4R，5R) -5- (4-氨基-2-氧代嘧啶-1 (2H)-基）-3-乙炔 基-3, 4-二羥基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）胺基）丙酸酯； (7) (2S)-異丙基 2_(((((2R, 3R, 5R)_4, 4-二氟 _3_ 輕基-5-(2-氧代-4-(((正戊氧 基）碳酰基）胺基）嘧啶-1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）胺 基）丙酸酯； (8) (2S)-節基 2- (((((2R, 3R, 5R) -4, 4-二氟 _3_ 輕基 _5_ (2-氧代 _4_ (((正戊氧基） 碳酰基）胺基）嘧啶-1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）胺基） 丙酸酯； (9) (2S)-節基 2- (((((2R, 3R, 5R) -4, 4-二氟 _3_ 輕基 _5_ (2-氧代 _4_ (2-丙基正戊醜 胺基）嘧啶-1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）胺基）丙酸酯； (10) (2S)-異丙基 2- (((((2R, 3R, 5R) -4, 4-二氟 _3_ 輕基 _5_ (2-氧代 _4_ (2-丙基正 戊酰基胺基）嘧啶-1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）胺基）丙 酸酯； (11) (2S)-節基 2- (((((2R, 3S, 4S, 5R) _4_ 氰基 _3_ 輕基 _5_ (2-氧代 _4_ (((戊氧基） 碳酰基）胺基）嘧啶-1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）胺基） 丙酸酯； (12) (2S)-節基 2- (((((2R, 3S, 4S, 5R) _4_ 氰基 _3_ 輕基 _5_ (2-氧代 _4_ 十六醜基胺 基嘧啶-1 (2H)-基）四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）胺基）丙酸酯； 及其異構體、可藥用鹽。
4. 權利要求1-3任一項所述的化合物在制備用于治療HBV或HIV病毒導致的疾病或癌 癥的藥物中的應用。
5. 根據權利要求4所述的應用，其特征在于，所述癌癥選自胰腺癌、肺癌、肝癌、乳腺 癌、卵巢癌、膀胱癌、結腸癌或白血病。
【文檔編號】A61P35/02GK104119385SQ201410356138
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年7月24日 優先權日:2014年7月24日
【發明者】廖國超, 孫玉琦, 謝寅省 申請人:廖國超