阿莫西林克拉維酸鉀片劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了阿莫西林克拉維酸鉀分散片及其制備方法。本發明的分散片包括藥物顆粒，所述的藥物顆粒為包衣包覆著阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉的顆粒，所述的包衣由胃溶薄膜包衣粉預混劑制得；藥物顆粒及所述分散片中除藥物顆粒以外的其余輔料均均勻分散在所述分散片中，所述的其余輔料包括填充劑；所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉為100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑的重量份為10-20重量份，所述的填充劑的重量份為20-40重量份。本發明的制備方法工藝簡單，質量穩定可控、環境要求較低，制得的阿莫西林克拉維酸鉀分散片穩定性好，有關物質(雜質)的量低，水分含量少，溶出度好，含量均勻度好。
【專利說明】阿莫西林克拉維酸鉀片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥制劑領域，特別涉及阿莫西林克拉維酸鉀片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 阿莫西林克拉維酸鉀分散片劑是由阿莫西林和克拉維酸鉀組成的復方制劑。其中 的阿莫西林為廣譜青霉素類抗生素，克拉維酸鉀本身只有微弱的抗菌活性，但具有強大廣 譜的內酰胺酶抑制作用，兩者合用可保護阿莫西林免遭內酰胺酶水解。體外抗菌 研究表明：克拉維酸可提高阿莫西林對克雷伯菌屬普通變形桿菌等少數腸道產酶桿菌的抗 菌活性4-32倍，提高對流感嗜血桿菌的抗菌活性32倍，提高阿莫西林對卡那莫拉菌的抗菌 活性4-32倍。臨床應用也表明：阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑擴大了阿莫西林的抗菌譜， 增強其抗菌強度，具有療效好、副作用發生率較低等優點，現已成為臨床治療產酶耐藥菌及 敏感菌引起的中、重度感染的優選抗生素。
[0003] 目前臨床上最為常用的阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑為口服片劑。由于克拉維酸 鉀具有強引濕性，穩定性極差，因此在制備阿莫西林克拉維酸鉀口服片劑時，通常是按照常 規的干法制粒、壓片，即將阿莫西林與克拉維酸鉀進行預處理后混合，經擠壓機擠壓、破碎、 整粒，再加入崩解劑、潤滑劑進行總混后，壓片。該方法雖然避免了濕法制粒存在的問題，但 該工藝耗時長，生產的制劑其穩定性依舊不夠理想。現有技術還有一種直接壓片的方法，即 將粉末狀的物料細粉直接壓成片劑。但是由于阿莫西林與克拉維酸鉀原藥粉的流動性和可 壓性較差，直接壓片時容易產生頂裂、粘沖等現象，且片劑外觀品相也不理想。同時，由于目 前市場上的阿莫西林克拉維酸鉀分散片劑輔料過多，造成制備得到的片劑過大，給患者的 使用造成了一定的困難。
[0004] CN101897701A公開了一種含有阿莫西林和克拉維酸鉀的片劑，由如下重量份數的 組分組成：阿莫西林120-135份，克拉維酸鉀40-45份，微晶纖維素27-32份，交聯羧甲基纖 維素鈉1-3份，微粉硅膠1-3份，硬脂酸鎂2-4份。雖然該文獻公開的阿莫西林克拉維酸鉀 分散片劑有效解決了克拉維酸鉀因強引濕性帶來的降解問題，也解決了該產品輔料用量過 大的問題。但是該專利的方法進行阿莫西林克拉維酸鉀分散片的制備過程中，需要分別使 用阿莫西林和克拉維酸鉀。但是由于克拉維酸鉀的特性，為保證其在運輸過程中的安全性， 國內市場上的克拉維酸鉀通常與阿莫西林一起制成預混合物的形式，如果按CN101897701A 公開的制備方法生產，會給生產過程帶來一定的風險。同時，該技術對生產環境要求較為嚴 格，要求整個生產過程中，生產環境控制在溫度低30°C，相對濕度低于28 %，對環境控制要 求較高，造成能源耗費過大。并且該制備方法制得的阿莫西林克拉維酸鉀片劑中水分含量 較大，在片劑的存放過程中容易造成雜質上升、含量降低，從而對患者的健康造成影響。
【發明內容】
[0005] 本發明所要解決的技術問題在于克服現有技術中阿莫西林克拉維酸鉀片劑輔料 用量過大，生產過程風險大，對生產環境要求高，不穩定，有關物質（雜質）多，水分多的缺 陷，提供一種阿莫西林克拉維酸鉀分散片及其制備方法，該制備方法工藝簡單，質量穩定可 控、環境要求較低，制得的阿莫西林克拉維酸鉀分散片穩定性好，有關物質（雜質）的量低， 水分含量少，溶出度好，含量均勻度好。
[0006] 本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。
[0007] 本發明的目的之一在于提供一種阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：一種 阿莫西林克拉維酸鉀分散片，所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片包括藥物顆粒，所述的藥 物顆粒為包衣包覆著阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉的顆粒，所述的包衣由胃溶薄膜包衣 粉預混劑制得，藥物顆粒及所述分散片中除藥物顆粒以外的其余輔料，均均勻分散在所述 分散片中，所述的其余輔料包括填充劑；所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉為1〇〇重 量份，所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑的重量份為10-20重量份，所述的填充劑的重量份為 20-40重量份；所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉中阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為 7:1-4:1。
[0008] 以下，針對第一目的的技術方案的優選的方案做如下說明：
[0009] 本發明中，所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉為本領域常規使用的阿莫西林克 拉維酸鉀混粉，一般而言，可以為市售的阿莫西林克拉維酸鉀混粉，或者將阿莫西林和克拉 維酸鉀按照本領域的常規比例混合制得。
[0010] 本發明中，所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑為本領域常規的胃溶薄膜包衣粉預混 齊IJ，較佳地為歐巴代、聚乙二醇和羥丙基纖維素中的一種或多種，更佳地為歐巴代。其中，所 述的聚乙二醇采用本領域常規的作為胃溶薄膜包衣粉預混劑使用的聚乙二醇，較佳地為聚 乙二醇4000。
[0011] 本發明中，所述的填充劑為本領域常規的填充劑，較佳地為微晶纖維素、乳糖和甘 露醇中的一種或多種，更佳地為微晶纖維素。
[0012] 本發明中，所述的其余輔料還可包括崩解劑。所述的崩解劑為本領域常規的崩解 齊IJ，較佳地為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素納，所述的崩解劑的交聯度為本領域常 規作為崩解劑的使用的交聯度。所述的崩解劑的添加量為本領域常規的添加量，較佳地為 不超過20重量份，但不為0。
[0013] 本發明中，所述的其余輔料還可包括潤滑劑。所述的潤滑劑為本領域常規的潤滑 齊IJ，較佳地為山崳酸甘油酯和/或硬脂酸鎂。所述的潤滑劑的添加量為本領域常規的添加 量，較佳地為不超過10重量份，但不為0。其中，所述的硬脂酸鎂的重量份較佳地為不超過 4重量份。
[0014] 本發明中，所述的其余輔料還可包括矯味劑。所述的矯味劑為本領域常規的矯味 齊IJ，較佳地為薄荷腦和/或糖精鈉，更佳地為薄荷腦和糖精鈉的混合物。所述的矯味劑的添 加量為本領域常規的添加量，較佳地為1-6重量份。
[0015] 本發明的一較佳的實施例可以包括以下重量份的各成分：阿莫西林和克拉維酸鉀 的混粉100重量份，薄膜包衣預混劑10-20重量份，微晶纖維素20-40重量份，交聯羧甲基 纖維素鈉0-20重量份，交聯聚維酮0-20重量份，山崳酸甘油酯0-6重量份，硬脂酸鎂0-4 重量份，糖精鈉1-2重量份，薄荷腦2-4重量份；其中，所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉 中阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為7:1-4:1。
[0016] 本發明的目的之二在于，提供如上所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片的制備方 法，所述的制備方法包括以下步驟：
[0017] (1)在流化床內，將所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑的乙醇溶液均勻噴灑在所述的 阿莫西和林克拉維酸鉀的混粉的表面，形成包衣，制得所述的藥物顆粒；所述的阿莫西林 和克拉維酸鉀的混粉為100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑的重量份為10-20重量 份；（2)將制得的藥物顆粒與所述的填充劑混合均勻，壓片，即可；所述的填充劑的重量份 為20-40重量份；當所述的其余輔料中還包括崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種時， 所述的崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種與所述的藥物顆粒和填充劑混合均勻，再 壓片。
[0018] 以下，針對第二目的的技術方案的優選的方案做如下說明：
[0019] 步驟（1)中，所述的藥物顆粒的粒徑較佳地為20-60目。
[0020] 步驟（1)中，所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑的乙醇溶液中的乙醇較佳地為無水乙 醇。所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑的乙醇溶液的濃度較佳地為10% -30%，所述百分比為 胃溶薄膜包衣粉預混劑占所述的乙醇溶液的質量百分比。
[0021] 步驟（1)中，所述的噴灑較佳地為底噴噴灑。
[0022] 步驟（1)中，所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉中阿莫西林和克拉維酸鉀的重 量比為本領域常規比例，較佳的為重量比7:1-4:1。
[0023] 所述的流化床的熱風溫度較佳地為40±5°C ;所述的流化床的霧化壓力較佳地為 1. 8-2. 5MPa〇
[0024] 所述的崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種與所述的藥物顆粒和填充劑混合 均勻，再壓片。
[0025] 在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實 例。
[0026] 本發明所用試劑和原料均市售可得。
[0027] 本發明的積極進步效果在于：本發明制備的阿莫西林克拉維酸鉀分散片穩定性 好，有關物質（雜質）的量少，原料藥的流動性和可壓性好，處方設計時僅需添加少量填充 劑即可正常壓片，有效減少了輔料的用量，降低了分散片的尺寸，有利于患者使用；解決了 該品種在儲存過程中有關物質和水分上升過快的問題，有效控制了藥品的質量，具有較高 的使用價值；同時，在整個生產過程中車間的生產環境僅需保證正常的潔凈級別即可，無需 將溫、濕度控制在非常苛刻的范圍內。
【具體實施方式】
[0028] 下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實 施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0029] 實施例1-3中，阿莫西林克拉維酸鉀分散片的原料（每1000片阿莫西林克拉維酸 鉀分散片）及其含量如表1所示：
[0030] 表1實施例1-3中阿莫西林克拉維酸鉀分散片的原料及其含量
[0031]
【權利要求】
1. 一種阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：一種阿莫西林克拉維酸鉀分散片， 所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片包括藥物顆粒，所述的藥物顆粒為包衣包覆著阿莫西林 和克拉維酸鉀的混粉的顆粒，所述的包衣由胃溶薄膜包衣粉預混劑制得；藥物顆粒及所述 分散片中除藥物顆粒以外的其余輔料均均勻分散在所述分散片中，所述的其余輔料包括填 充劑；所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉為100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑 的重量份為10-20重量份，所述的填充劑的重量份為20-40重量份。
2. 如權利要求1所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：所述的阿莫西林和 克拉維酸鉀的混粉中阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為7:1-4:1。
3. 如權利要求1所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：所述的胃溶薄膜包 衣粉預混劑為歐巴代、聚乙二醇和羥丙基纖維素中的一種或多種；所述的填充劑為微晶纖 維素、乳糖和甘露醇中的一種或多種。
4. 如權利要求1所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：所述的其余輔料中 還包括崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種； 所述的崩解劑較佳地為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素納；所述的崩解劑的添加 量較佳地為不超過20重量份，但不為0 ; 所述的潤滑劑較佳地為山崳酸甘油酯和/或硬脂酸鎂；所述的潤滑劑的添加量較佳地 為不超過10重量份，但不為0 ;其中，所述的硬脂酸鎂的重量份較佳地為不超過4重量份； 所述的矯味劑較佳地為薄荷腦和/或糖精鈉；所述的矯味劑的添加量較佳地為1-6重 量份。
5. 如權利要求4所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：阿莫西林和克拉維 酸鉀的混粉100重量份，薄膜包衣預混劑10-20重量份，微晶纖維素20-40重量份,交聯羧 甲基纖維素鈉0-20重量份，交聯聚維酮0-20重量份，山崳酸甘油酯0-6重量份，硬脂酸鎂 0-4重量份，糖精鈉1-2重量份，薄荷腦2-4重量份；其中，所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的 混粉中阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為7:1-4:1。
6. 如權利要求1-5中任一項所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片的制備方法，所述的制 備方法包括以下步驟： (1) 在流化床內，將所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑的乙醇溶液均勻噴灑在所述的阿莫 西林和克拉維酸鉀的混粉的表面，形成包衣，制得所述的藥物顆粒；所述的阿莫西林和克拉 維酸鉀的混粉為100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑的重量份為10-20重量份； (2) 將制得的藥物顆粒與所述的填充劑混合均勻，壓片，即可；所述的填充劑的重量份 為20-40重量份；當所述的其余輔料中還包括崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種時， 所述的崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種與所述的藥物顆粒和填充劑混合均勻，再 壓片。
7. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，所述的藥物顆粒的粒徑為 20-60 目。
8. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，所述的噴灑為底噴噴灑。
9. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述的流化床的熱風溫度為40±5°C ; 所述的流化床的霧化壓力為1. 8-2. 5MPa ;所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉中阿莫西 林和克拉維酸鉀的重量比為7:1-4:1。
10.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑的乙 醇溶液中的乙醇為無水乙醇；所述的胃溶薄膜包衣粉預混劑的乙醇溶液的濃度較佳地為 10% -30%，所述百分比為胃溶薄膜包衣粉預混劑占所述的乙醇溶液的質量百分比。
【文檔編號】A61K9/20GK104188963SQ201410369224
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年7月30日 優先權日:2014年7月30日
【發明者】曾垂宇, 劉宏英, 劉浩 申請人:上海新亞藥業閔行有限公司