一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明屬于復方藥物領域，具體涉及一種由羅非考昔等組成的復方藥物。所述復方藥物由羅非考昔和三七皂苷R1組成，所述羅非考昔和三七皂苷R1的比例為1∶0.1～1，所述三七皂苷R1從三七中提煉而來。所述藥物也可以由由羅非考昔和阿司匹林組成，所述羅非考昔和阿司匹林的比例為1∶0.1～1。所述藥物也可以由羅非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林組成，所述羅非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林的比例為2∶0.1～1∶0.1～1。本發明的復方藥物通過將羅非考昔復合得到的藥物可以降低羅非考西單獨給藥導致的凝血異常，而避免可能產生的心肌梗死和中風等嚴重副作用。
【專利說明】一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于復方藥物領域，具體涉及一種由羅非考昔等組成的復方藥物。
【背景技術】
[0002]羅非考昔(rofecoxib，v1xx)是口服的特異性環氧化酶C0X-2抑制劑，1999年由美國FDA批準上市，用于緩解骨關節炎和類風濕性關節炎、急性疼痛、偏頭痛和月經不調癥。C0X-2的選擇性抑制劑，避免了傳統NSAIDs普遍存在的胃腸道不良反應，因此在上市之初一度被譽為王牌藥物。但是，2004年發現羅非考昔可能增加心臟病或腦卒中的風險，并由默克公司自愿召回，后續研究發現羅非考昔(rofecoxib，v1xx)產生副作用的主要原因是其可能產生促凝血作用，最終導致心血管疾病。2010年，PNAS的一篇報告稱羅非考昔的促凝血作用是由于其干預后小鼠體內花生四烯酸代謝中20-HETE蓄積導致的，而20-HETE是一種強有力的血管收縮劑，且具有很強的凝血作用，20-HETE蓄積可能是羅非考昔增加心肌梗死和中風發病的原因之一。
【發明內容】
[0003]針對上述問題中存在的不足之處，本發明提供一種復方藥物可以降低羅非考西單獨給藥導致的凝血功能異常，進而避免可能產生的心肌梗死和中風等嚴重副作用。
[0004]為實現上述目的，本發明提供一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，由羅非考昔和三七皂苷Rl組成，所述羅非考昔和三七皂苷Rl的比例為1: 0.1?1，所述三七皂苷Rl從三七中分離得到。
[0005]優選的，所述羅非考昔和三七皂苷Rl的比例為1: 0.5。
[0006]一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，由羅非考昔和阿司匹林組成，所述羅非考昔和阿司匹林的比例為1: 0.1?I。
[0007]—種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，由羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林組成，所述羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林的比例為2: 0.1?1: 0.1?I。
[0008]優選的，所述羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林的比例為1: 0.25: 0.5。
[0009]進一步的，所述復方藥物和藥學上可接受的載體被制成臨床上任何可接受的劑型。
[0010]優選的，所述劑型選自片劑、膠囊、口服液、糖漿、顆粒、滴丸、口崩片、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液。
[0011]優選的，所述藥學上可接受的載體選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、表面活性劑、吸附載體、溶劑、抗氧化劑、吸附劑、滲透壓調節劑、PH調節劑。
[0012]如上所述的降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物在消炎鎮痛疾病方面的應用。
[0013]本發明的有益效果為:通過將羅非考昔復合得到的藥物可以降低羅非考西單獨給藥導致的凝血功能異常，而避免可能產生的心肌梗死和中風等嚴重副作用。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014]圖1為中藥活性成分的體外凝血時間測定結果；
[0015]圖2為給藥28天后實驗各組小鼠的存活率；
[0016]圖3為各實驗組小鼠心重指數變化情況；
[0017]圖4為各實驗組小鼠的平均尾部凝血時間；
[0018]圖5為各組小鼠血清中4種氨基酸含量變化情況；
[0019]圖6為不同實驗組小鼠血清20-HETE的含量。
【具體實施方式】
[0020]以下結合附圖和具體實施例對本發明作進一步解釋。
[0021]實施例1:
[0022]一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，由羅非考昔和三七皂苷Rl組成，所述羅非考昔和三七皂苷Rl的重量比為1:1。
[0023]將此藥物用于臨床實驗，100例病患者中有79例患者的效果明顯，其中100例患者中有50例是心腦血管患者，50例心腦血管患者在用了此藥物后并沒有加劇病情，而另外50例非心腦血管患者中有29例患者在用了此藥物后比單獨用羅非考昔降低了凝血的概率。
[0024]實施例2:
[0025]降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，由羅非考昔和阿司匹林組成，所述羅非考昔和阿司匹林的重量比為1:1。
[0026]將此藥物用于臨床實驗，100例病患者中有84例患者的效果明顯，其中100例患者中有50例是心腦血管患者，50例心腦血管患者在用了此藥物后并沒有加劇病情，而另外50例非心腦血管患者中有34例患者在用了此藥物后比單獨用羅非考昔降低了凝血的概率。
[0027]實施例3:
[0028]一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，由羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林組成，所述羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林的重量比為2: I: 1，所述三七皂苷Rl從三七中分離得到；
[0029]將此藥物用于臨床實驗，100例病患者中有88例患者的效果明顯，其中100例患者中有50例是心腦血管患者，50例心腦血管患者在用了此藥物后并沒有加劇病情，而另外50例非心腦血管患者中有38例患者在用了此藥物后比單獨用羅非考昔降低了凝血的概率。
[0030]實施例4:
[0031]一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，由羅非考昔和三七皂苷Rl組成，所述羅非考昔和三七皂苷Rl的重量比為1: 0.1;
[0032]將此藥物用于臨床實驗，100例病患者中有74例患者的效果明顯，其中100例患者中有50例是心腦血管患者，50例心腦血管患者在用了此藥物后并沒有加劇病情，而另外50例非心腦血管患者中有24例患者在用了此藥物后比單獨用羅非考昔降低了凝血的概率。
[0033]實施例5:
[0034]降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，由羅非考昔和阿司匹林組成，所述羅非考昔和阿司匹林的重量比為1: 0.1;
[0035]將此藥物用于臨床實驗，100例病患者中有77例患者的效果明顯，其中100例患者中有50例是心腦血管患者，50例心腦血管患者在用了此藥物后并沒有加劇病情，而另外50例非心腦血管患者中有27例患者在用了此藥物后比單獨用羅非考昔降低了凝血的概率。
[0036]實施例6:
[0037]—種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，由羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林組成，所述羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林的重量比為2: 0.1: 0.1，所述三七皂苷Rl從三七中分離得到；
[0038]將此藥物用于臨床實驗，100例病患者中有80例患者的效果明顯，其中100例患者中有50例是心腦血管患者，50例心腦血管患者在用了此藥物后并沒有加劇病情，而另外50例非心腦血管患者中有30例患者在用了此藥物后比單獨用羅非考昔降低了凝血的概率。
[0039]實施例7:
[0040]一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，由羅非考昔和三七皂苷Rl組成，所述羅非考昔和三七皂苷Rl的重量比為1: 05。
[0041]將此藥物用于臨床實驗，100例病患者中有92例患者的效果明顯，其中100例患者中有50例是心腦血管患者，50例心腦血管患者在用了此藥物后并沒有加劇病情，而另外50例非心腦血管患者中有42例患者在用了此藥物后比單獨用羅非考昔降低了凝血的概率。
[0042]實施例8:
[0043]一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，由羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林組成，其中所述羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林的比例為1: 0.25: 0.5。
[0044]將此藥物用于臨床實驗，100例病患者中有94例患者的效果明顯，其中100例患者中有50例是心腦血管患者，50例心腦血管患者在用了此藥物后并沒有加劇病情，而另外50例非心腦血管患者中有54例患者在用了此藥物后比單獨用羅非考昔降低了凝血的概率。
[0045]本發明消炎鎮痛復方藥物的組成，是經過嚴格實驗得出，具體過程如下:
[0046]一、各種中藥活性成分(包括三七皂苷R1、黃芪甲苷、丹參酮IIA及延胡索乙素)的體外凝血能力測定
[0047]1.1動物實驗設計
[0048]八周齡雄性ICR(⑶-1)小鼠，體重在20±5g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，保持環境溫度在22-25°C之間，相對濕度在50±5%之間，12小時明暗自動切換，定時給予充足的定量飲水以及供應標準的小鼠飼料(購自清華大學實驗動物中心)，實驗動物被安置在上述條件下的飼養7天，實驗前12小時禁食不禁水。并且在實驗前，用0.5mM二甲基亞砜(DMSO)溶解的丹參酮IIA，延胡索乙素，三七皂苷R1，黃芪甲苷(均購自四川省維克奇生物科技有限公司，純度在98%以上)沖洗毛細玻璃管(內徑:0.9-1.1mm，壁厚:
0.10-0.15mm，管長:100mm，廠家:華西醫科大學儀器廠)。去除第一滴血，收集ICR(⑶-1)小鼠尾部25微升靜脈血，每30s折斷毛細玻璃管一小段(Icm)，直至兩段毛細玻璃管之間有血絲連接，表示血液已經凝固。從血液進入毛細玻璃管起至血液凝固時止，所需的時間為凝血時間。每個化合物平行測定6次。
[0049]1.2實驗結果
[0050]藥活性成分的體外凝血時間測定結果如圖1所示，*:與DMSO相比，P < 0.05，三七皂苷R1、黃芪甲苷和延胡索乙素具有顯著的體外抗凝作用，且三七皂苷R1、黃芪甲苷的抗凝效果最佳，凝血時間延長約為正常凝血時間的2倍，因此，選擇三七皂苷R1、黃芪甲苷進行后續體內研究。
[0051]二、羅非考昔復方體內凝血功能及相關指標考察
[0052]2.1實驗材料與試劑
[0053]羅非考昔購自TRC(Toronto Research Chemicals, Inc.);三七阜昔 Rl、黃苗甲昔均購自四川省維克奇生物科技有限公司(純度在98%以上)；環糊精和聚乙二醇400購自國藥集團化學試劑有限公司；色譜純的甲酸和亮氨酸-腦啡肽購自Sigma公司(Sigma,MO,USA);質譜純乙腈、甲醇購自美國J.T.Baker公司(J.T.Baker Chemical C0.,USA);實驗過程中使用的其他試劑均為分析純。
[0054]2.2動物實驗設計
[0055]56只雄性C57BL/6小鼠(雄性，9周)，體重在20±5g，購自清華大學實驗動物中心，動物分籠飼養，保持環境溫度保持在22-25°C之間，相對濕度在45-55%之間，室內12小時明暗自動切換，定時給予充足的定量飲水以及供應標準的小鼠飼料(飼養與清華大學實驗動物中心)，實驗動物被安置在上述條件下的飼養7天再進行實驗，維他命E(VE)和阿司匹林(ASA)為陽性藥。小鼠隨機分為7組，每組8只:空白組，羅非考昔組(50mg.kg-1.Cf1)，羅非考昔+黃芪甲苷組(50+50mg.kg-1.cf1)，羅非考昔+三七皂苷Rl組(50+25mg.kg-1.(T1)，羅非考昔+維生素E組(50+50mg.kg-1.(T1)，和羅非考昔+阿司匹林組(50+50mg *kg 1^d1)和羅非考昔+三七阜苷Rl+阿司匹林組(50+12.5+25mg *kg 1 *d ?其中mg.kg—1.(Γ1的意思是每天每Ikg小鼠給藥lmg。
[0056]藥物溶解方式:0.3ml含I % (v/v)聚乙二醇400和0.5% (wt/v)環糊精的生理鹽水，生理鹽水(氯化鈉溶液)購買自石家莊四藥有限公司，規格:500mL:4.5g。每周觀察小鼠的攝食、飲水、體重變化并做記錄。實驗前12小時禁食不禁水。
[0057]2.3樣本采集與處理
[0058]28天連續給藥之后，斷尾法測尾部凝血時間,然后Avertin麻醉(250mg/kg)后，目艮眶取血，取血置于1.5ml離心管中，靜止2小時后，以3000?6000轉/分鐘的轉速在4°C條件下離心15分鐘，分離取上層血清，置_80°C冰箱中待用。用頸椎脫白法處死小鼠，取心臟樣本。所有心臟樣本稱重并計算心重指數。
[0059]2.4UPLC-MS 測定條件
[0060]用Waters ACQUITY BEH C18 色譜柱(2.1 X 100mm, 1.7 μ m，Waters, MA, USA)進行色譜峰的分離，柱溫保持為30°C。流動相:A相為0.1% (v/v)甲酸水溶液，B相為純乙腈；洗脫梯度:0 ?4min, 2 % ?5 % B (v/v), 4 ?9min, 5 % ?50 % B (v/v), 9 ?19min, 50 % ?90% B (v/v)，19 ?20min，90%?90% B (v/v)，20 ?22min，90%?2% B (v/v)。流速設為
0.4mL/min。自動進樣器溫度保持16°C，進樣量均為5 μ L。
[0061]血清樣本的質譜檢測均采用W+模式。整個分析過程以亮氨酸-腦啡呔(LE)作為參照進行實時的精確質量校正。毛細管電壓:3000V ;錐孔電壓:60V ;脫溶劑氣流量:700L/h ;錐孔氣流量:50L/h ;脫溶劑氣溫度:350°C ;錐孔氣溫度:110°C ;質量掃描范圍:10-1OOODa ;掃描時間:0.1s ;掃描間隔:0.02s。
[0062]2.5數據處理與統計分析
[0063]UPLC-MS分析得到的血清代謝指紋譜原始數據應用MarkerLynx v4.1 (Waters,MA, USA)分析軟件進行峰提取、峰校正以及歸一化處理，將7組結果導入SMCA-P軟件(Umetrics AB, Ume., Sweden)進行多兀統計分析。
[0064]隨后，非監督的PCA方法用來觀察樣本的自然聚集、離散及離群點，有監督的PLS-DA方法用來判定對于造成樣本聚集、離散的主要差異變量，即用于找到羅非考昔干預體內的代謝變化。判別兩組間差異用t檢驗分析，P <0.05認為有顯著性差異。將得到的差異表達的變量投入到數據庫KEGG中(http://www.genome, jp/kegg/ligand.html)對照來鑒定小鼠血清中與羅非考昔相關的潛在生物標志物。將得到的潛在生物標志物信息帶入安捷倫差異分析軟件 Mass Profiler Profess1nal (vers1n B.2.00, Agilent) (MPP),得到相關的代謝通路。
[0065]所有數據均表示為mean 土 SEM，統計分析使用社會科學統計軟件包SPSS13.0軟件處理，單因素方差分析時，當P < 0.05說明有統計顯著性水平。
[0066]2.6實驗結果
[0067]2.6.1 存活率
[0068]給藥28天后，小鼠的存活率分別為:正常對照組(Control)為100%、羅非考昔組(Rofecoxib)為75%、羅非考昔+黃芪甲苷組(羅非考昔+AST-1V)為75%、羅非考昔+三七皂苷組Rl (羅非考昔+NGR1)為87.5%、羅非考昔+阿司匹林組(羅非考昔+ASA)為87.5%,羅非考昔+維生素E組(羅非考昔+VE)為62.5%及羅非考昔+三七皂苷組Rl+阿司匹林(羅非考昔+NGR1+ASA)為87.5% (見圖2)。50mg的羅非考昔給藥28天導致小鼠死亡率增加，除維生素E聯合給藥外，其余各組均可降低了小鼠的死亡率。
[0069]2.6.2心重指數
[0070]在心力衰竭的動物試驗研究中，常用病理學指標心臟重量指數(心臟重量/體重)來評價心臟肥大的程度，圖3描述了各組小鼠灌胃給藥28天后心臟重量指數情況，*:與對照組相比P < 0.05。發現與對照組比較，羅非考昔、羅非考昔+黃芪甲苷、羅非考昔+阿司匹林和羅非考昔+維生素E組均有顯著性差異，只有羅非考昔+三七皂苷Rl與羅非考昔+三七皂苷組Rl+阿司匹林組無顯著性差異。說明羅非考昔及黃芪甲苷、阿司匹林和維生素E與羅非考昔聯合給藥均引起了心重指數的變化，而羅非考昔+三七皂苷Rl與羅非考昔+三七皂苷組Rl+阿司匹林組成復方使用，對心臟重量未產生明顯不良影響。
[0071]2.6.3尾部凝血時間
[0072]尾部凝血時間可反映給藥后小鼠體內抗凝物質的變化。圖4為給藥28天后小鼠尾部凝血時間的測定結果，*:與正常組相比P < 0.05，**:與羅非考昔組相比P < 0.05，表明:①羅非考昔有促凝血作用。②.聯合給藥組中維生素E抗凝血作用最好，中藥配伍組中三七皂苷Rl抗凝血作用較好，中西藥三七皂苷組R1、阿司匹林與復方也有較好的抗凝血作用。③.抗凝血能力:維生素E復方組>三七皂苷Rl復方組>三七皂苷組R1、阿司匹林復方組>黃芪甲苷復方組>阿司匹林復方組。雖然，維生素E復方組的抗凝血作用最佳，但由于其導致了較高的小鼠死亡率，不推薦作為最佳復方使用。
[0073]2.6.4小鼠血清代謝組學數據PLS-DA聚類分析
[0074]通過PLS-DA對羅非考昔干預前后的小鼠樣本進行分析，從整體上分析羅非考昔單獨給藥與復方給藥所導致的小鼠體內代謝差異變化，各給藥組與羅非考昔組都得到了很好的區分，而三七皂苷Rl復方組、阿司匹林復方組和三七皂苷組Rl+阿司匹林復方組有向對照組靠近的趨勢，黃芪甲苷復方組和維生素E復方組離對照較遠。說明三七皂苷R1、阿司匹林和三七皂苷Rl+阿司匹林與羅非考昔組成的復方對整體小鼠整體代謝的影響較小，其代謝水平接近正常組。
[0075]2.6.5潛在生物標志物的鑒定
[0076]通過上述的PLS-DA模型，按對分類貢獻的大小將差異代謝物按VIP值進行排序，隨后應用MarkerLynx軟件對色譜圖進行分析，并通過同位素模式匹配對所篩選的化合物進行判別。在同位素模式識別過程中，綜合考慮了與實際化學式的質量偏差(用mDa或者ppm表示)、合理的雙鍵數(DBE)以及1-FIT值等參數，選取同位素匹配值較好同時與實際化學式的質量偏差越小的化學式作為候選。將可能的分子式按以上方法逐個分析，最終在血清樣本中得到10個與羅非考昔干預相關的潛在生物標志物，鑒定得到的化合物以及相應的代謝循環見表I。
[0077]表I羅非考昔干預28天小鼠血清與對照組的潛在生物標志物
[0078]
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[0079]三、討論
[0080]復方因其與其單方藥相比有增強作用降低毒副作用等優點，不僅是中藥用藥的主要形式，也逐步被西醫藥所接受。目前西藥中絕大多數復方均由具有類似藥效的單位藥組成，增強其總體作用的同時可減小單味藥的用量，降低毒副作用。而本研究從藥物的毒副作用出發，通過復方配伍達到增效(或保效)減毒的作用，特別是對于臨床藥效顯著，而因副作用退市或臨床試驗中終止研發的藥物，可使其繼續銷售或上市，使患者繼續受益的同時也減少了再次研發新藥的巨大資源消耗。本研究引入復方配伍的理念通過其與多種活血益氣中藥活血成分的聯合作用后的藥效及凝血作用進行考察。
[0081]代謝組學分析得到的潛在生物標志物主要集中在氨基酸代謝和花生四烯酸代謝循環。潛在生物標志物之間的代謝關系網絡富集分析發現，10個標志物中有5個出現在該代謝通路中，分別是纈氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、花生酸和同型半胱氨酸。同型半胱氨酸Hcy是一種含硫的非必需氨基酸。近年來的研究證實，高同型半胱氨酸血癥是引起血管損傷、動脈粥樣硬化和血栓栓塞性疾病的獨立危險因素，直接影響心血管結構和功能。Hcy可通過氧自由基生成破壞血管內皮使其抗栓能力下降，促進血管平滑肌增殖，誘導血小板黏附聚集，增加凝血因子活性等導致或加快CVD的發生。如圖5所示，羅非考昔組的Hcy水平高于空白組，這增加了發生心血管并發癥的可能性，而羅非考昔與三七皂苷Rl聯合使用時，能顯著降低血清中Hcy的含量從而降低發生心血管并發癥的可能性，羅非考昔與三七皂苷R1、阿司匹林聯用也有類似的作用。三七皂苷Rl與羅非考昔合用時能降低體內亮氨酸的水平，從而降低發生心血管疾病的風險。更有趣的是，小鼠服用羅非考昔28天可同時提高了體內纈氨酸和半胱氨酸的相對濃度，而三七皂苷Rl與羅非考昔合用時又降低了它們的相對濃度，更接近正常組的表達水平。因此通過代謝組學的研究，我們發現氨基酸代謝與羅非考昔的作用相關。通過實驗結果推測這四種氨基酸可以聯合作為心血管疾病發生的生物標志物，甚至是藥物治療心血管疾病的靶點，并且，三七皂苷Rl對小鼠長期服用羅非考昔引起的這四種氨基酸水平的升高均得到了有效地降低，進一步說明三七皂苷Rl能有效地緩解羅非考昔所至的心血管副作用，同時，阿司匹林與羅非考昔復方，三七皂苷Rl+阿司匹林與羅非考昔復方也具有與三七皂苷Rl與羅非考昔復方相似的調節作用。
[0082]除了氨基酸代謝通路，本實驗所找到的生物標志物18_HEPE，6，9，12，15，18，21-Tetracosahexaenoic acid和20-HETE還坐落在花生四烯酸代謝通路中，花生四烯酸代表一個重要的信號分子涉及不同信號級別，調節炎癥、疼痛和止血功能，涉及這條信號傳導通路的藥物占全球藥物銷售的25 %，越來越多的證據表明花生四烯酸相關代謝產物在心血管疾病中扮演著重要的角色。
[0083]本發明重點對實驗各組中20-HETE代謝含量的變化進行了考察，結果如圖6所示，維生素E組均未檢測到20-HETE的表達。羅非考昔組小鼠血清中20-HETE顯著上升，說明羅非考昔干預可導致體內HETE水平的增加，當羅非考昔與抗凝血藥物聯合作用后，20-HETE明顯下降，除羅非考昔與黃芪甲苷復方外，其余3組復方用藥均能明顯降低單用羅非考昔導致的20-HETE含量的蓄積，且各組含量已接近正常對照組水平。
[0084]惟以上所述者，僅為本發明的較佳實施例而已，舉凡熟悉此項技藝的專業人士，在了解本發明的技術手段之后，自然能依據實際的需要，在本發明的教導下加以變化。因此凡依本發明申請專利范圍所作的同等變化與修飾，皆應仍屬本發明專利涵蓋的范圍內。
【權利要求】
1.一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，其特征在于:由羅非考昔和三七皂苷Rl組成，所述羅非考昔和三七皂苷Rl的比例為1: 0.1?I。
2.根據權利要求1所述的降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，其特征在于:所述羅非考昔和三七皂苷Rl的比例為1: 0.5。
3.根據權利要求1所述的降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，其特征在于:所述三七皂苷Rl從三七中分離得到。
4.一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，其特征在于:由羅非考昔和阿司匹林組成，所述羅非考昔和阿司匹林的比例為1: 0.1?I。
5.一種降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，其特征在于:由羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林組成，所述羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林的比例為2: 0.1?I: 0.1 ?I。
6.根據權利要求5所述的降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，其特征在于:所述羅非考昔、三七皂苷Rl和阿司匹林的比例為1: 0.25: 0.5。
7.如上任意一項所述的降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，其特征在于:所述復方藥物和藥學上可接受的載體被制成臨床上任何可接受的劑型。
8.如權利要求7所述的降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，其特征在于，所述劑型選自片劑、膠囊、口服液、糖漿、顆粒、滴丸、口崩片、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液。
9.如權利要求7所述的降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物，其特征在于，所述藥學上可接受的載體選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、表面活性劑、吸附載體、溶劑、抗氧化劑、吸附劑、滲透壓調節劑、pH調節劑。
10.如上任意一項所述的降低羅非考昔副作用的消炎鎮痛復方藥物在消炎鎮痛疾病方面的應用。
【文檔編號】A61K31/341GK104173359SQ201410449996
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年9月5日 優先權日:2014年9月5日
【發明者】羅國安, 王義明 申請人:羅國安