G蛋白偶聯受體5(tgr5)調節劑及其使用方法
【專利摘要】本申請涉及G蛋白偶聯受體5（TGR5）調節劑及其使用方法。本發明涉及結構式A所示的化合物，或者是上述化合物的鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物。所述的結構式A所示的化合物是G蛋白偶聯受體5（TGR5）調節劑，其能夠被有效的用于各種不同的疾病的治療，其中所述的疾病包括代謝疾病，炎性疾病，肝臟疾病，自身免疫性疾病，心臟疾病，腎臟疾病，癌癥，以及胃腸道疾病：。
【專利說明】G蛋白偶聯受體5 (TGR5)調節劑及其使用方法
[0001] 本申請是申請號為200980154713. 0、申請日為2009年11月19日的發明專利申請 的分案申請。
[0002] 相關申請 本申請要求享有申請日為2008年11月19日的歐洲專利申請No. 08169462. 2的優先 權，上述文獻中的內容在本發明中被引入。
【技術領域】
[0003] 本發明涉及到能夠調節G蛋白偶聯受體5 (TGR5)的化合物以及組合物，其中所述 的化合物以及組合物能夠被有效的用于各種疾病的治療以及預防的方法之中。
【背景技術】
[0004] G蛋白偶聯受體5 (TGR5)受體是一種G蛋白偶聯受體，其已經被識別為是一種細 胞表面受體，對膽汁酸（BA)進行應答。在人類、牛、兔、大鼠、以及小鼠的G蛋白偶聯受體5 (TGR5)之間，已經發現了所述的G蛋白偶聯受體5 (TGR5)所具有的一級結構以及它對膽 汁酸所產生的應答性是高度保守的，并且因此提示了 G蛋白偶聯受體5 (TGR5)具有重要 的生理學功能。已經發現G蛋白偶聯受體5 (TGR5)不僅僅廣泛的分布在淋巴組織中，同 樣也存在于其他組織之中。已經在胎盤、脾臟、以及單核細胞/巨噬細胞中檢測到了高水 平的G蛋白偶聯受體5 (TGR5)mRNA。已經顯示出，膽汁酸能夠誘導所述的G蛋白偶聯受 體5 (TGR5)融合蛋白從細胞膜向細胞質的內在化作用。參見Kawamata等人于2003年在 J. Bio. Chem.《生物化學雜志》278,9435中發表的文章。Takeda等人于2002年在FEBS Lett. 520,97-101發表的文章中已經報道了發現G蛋白偶聯受體5 (TGR5)與人類G蛋白 偶聯受體19 (hGPCR19)是相同的。
[0005] G蛋白偶聯受體5 (TGR5)與環化腺核苷一磷酸（cAMP)的細胞內積累有關，其中所 述的環化腺核苷一磷酸（cAMP)在各種不同的細胞類型中進行廣泛的表達。盡管所述的這種 膜受體在巨噬細胞中所具有的活化作用能夠降低促炎性細胞因子的生成(參見Kawamata， Y.等人于2003年在J沿·〇/.游眾學身蓋；)278,9435-9440中發表的文章)，但膽 汁酸在脂肪細胞以及肌細胞中造成的所述的G蛋白偶聯受體5(TGR5)的刺激作用能夠增加 能量的消耗(參見Watanabe，M.等人于2006年在439,484-489中發表的文 章)。后一種作用涉及到所述的2型碘化鉀腺氨酸脫碘酶（D2)的環化腺核苷一磷酸（cAMP) 依賴性誘導作用，這種誘導作用通過局部的將T4轉化成T3的方式引起增加的甲狀腺激素 的活性。與G蛋白偶聯受體5 (TGR5)在所述的能量代謝控制中所起到的作用相一致的是， 當利用一種高脂肪的飲食進行挑戰時，雌性的G蛋白偶聯受體5 (TGR5)剔除小鼠表現出顯 著的脂肪積累并伴隨著體重的增加，這意味著所述的G蛋白偶聯受體5 (TGR5)的缺失能夠 減少能量的消耗并且引發肥胖癥(參見Maruyama, T.等人于2006年在7； Aflt/ocriflo/if/夕 分％學身,志191，197-205中發表的文章)。除了 G蛋白偶聯受體5 (TGR5)在能量的動態 平衡中所進行的參與之外，并且與G蛋白偶聯受體5 (TGR5)在能量的動態平衡中所進行的 參與相符合的是，同樣已經報道了所述的膜受體的膽汁酸活化作用能夠促進所述的胰高血 糖素樣肽I (GLP-I)在鼠科動物腸內分泌細胞系中的生成（參見Katsuma，S.于2005年 ^EBiochem. Biophys. Res. Cnmmun.《生物化學與生物物理學研究通訊》?λ%?)'&中 發表的文章)。以上述觀察為基礎，G蛋白偶聯受體5 (TGR5)是一種用于進行代謝疾病的 治療的有吸引力的靶向，其中所述的代謝疾病例如是，肥胖癥，糖尿病以及代謝綜合癥。
[0006] 除了在對所述的代謝疾病所進行的治療以及預防中使用到了所述的G蛋白偶聯 受體5 (TGR5)激動劑之外，能夠對G蛋白偶聯受體5 (TGR5)調節劑進行調節的化合物同 樣能夠被有效的用于其他疾病的治療之中，其中所述的其他疾病例如是中樞神經系統疾病 以及炎性疾病（參見WO 01/77325以及WO 02/84286)。G蛋白偶聯受體5 (TGR5)的調節劑 同樣提供了對膽汁酸以及膽固醇的動態平衡，脂肪酸的吸收，以及蛋白質和碳水化合物的 消化進行調節的方法。
[0007] 相對少數的G蛋白偶聯受體5 (TGR5)激動劑的例子已經在文獻中被進行了描述。 近年來，鵝脫氧膽酸（⑶CA)的23-烷基取代衍生物以及6, 23-烷基取代衍生物已經被報道 為可以作為一種潛在的以及選擇性的G蛋白偶聯受體5(TGR5)激動劑(參見Pellicciari， R.等人于2007年在J 泛挪.ifj?舞眾學身,吉;)50,4265-4268中發表的文章）。
【權利要求】
1. 式III的化合物：
或上述化合物的鹽、溶劑化物、水合物、或前體藥物，其中 R1是氫、輕基、或鹵素； R2是氫或α -輕基； R3 是羥基、NH (CH2) JO3H' 或 NH (CH2) nC02H ; R5是未被取代的或被取代的烷基、或芳基； R6是氫；或 R5與R6通過連接它們的碳原子一同形成具有3個、4個、5個或6個原子大小的環； R7是氫、未被取代的或被取代的烷基、或羥基； R8是氫、未被取代的或被取代的烷基； R9是氫、未被取代的或被取代的烷基；或 R8以及R9通過連接它們的碳原子一同形成羰基； R1。是 R3 或 SO3H ; m是整數0、1、2、3、4、或5 ;和 η 是整數 0、1、2、3、4、或 5。
2. 權利要求1的化合物，其具有下述的結構式IIIA :
或上述化合物的鹽、溶劑化物、水合物、或前體藥物，其中： R1是氫、輕基、或鹵素； R3 是羥基、NH (CH2) {Ο#、或 NH (CH2) nC02H ; R5是未被取代的或被取代的烷基、或芳基； R6是氫，或 R5與R6通過連接它們的碳原子一同形成具有3個、4個、5個、或6個原子大小的環； R7是氫、未被取代的或被取代的烷基、或羥基； R8是氫、未被取代的或被取代的烷基； R9是氫、未被取代的或被取代的烷基；或 R8以及R9通過連接它們的碳原子一同形成了羰基； Rltl 是 R3 或 SO3H ; m是整數0、1、2、3、4、或5 ;和 η 是整數 0、1、2、3、4、或 5。
3. 權利要求1或2的化合物，其中R8以及R9通過連接它們的碳原子一同形成了羰基。
4. 權利要求3的化合物，其中Rltl是R3。
5. 權利要求1至4中任意一項的化合物，其中R3選自羥基、NH(CH2)2SO 3H、以及 NHCH2CO2H。
6. 權利要求1至5中任意一項的化合物，其中R6是氫。
7. 權利要求1至6中任意一項的化合物，其中R5是以所述的S-構型存在的。
8. 權利要求1至7中任意一項的化合物，其中R5是未被取代的烷基。
9. 權利要求8的化合物，其中R5是甲基。
10. 權利要求2的化合物，其中所述化合物選自化合物Ig3e、Ii3e、Ig4e、Ih4e、Ii4e、 Ig5e、Ih5e、以及 Ii5e〇
11. 權利要求I的化合物，其中所述化合物選自化合物Ib3e、Ic3e、Id3e、Ie3e、If3e、 Ig3e、Ii3e、I13e、Im3e、In3e、Ia4e、Ib4e、Ic4e、Id4e、Ie4e、If4e、Ig4e、Ih4e、Ii4e、I14e、 Im4e、In4e、Ia5e、Ib5e、Ic5e、Id5e、Ie5e、If5e、Ig5e、Ih5e、Ii5e、I15e、Im5e、In5e、Ia9e、 Ib9e、Ic9e、Id9e、Ie9e、If9e、Ig9e、Ih9e、Ii9e、I19e、Im9e、In9e、IalOe、IblOe、IclOe、 IdlOe、 IelOe、 IflOe、 IglOe、 IhlOe、 IilOe、 IllOe、 ImlOe、 InlOe、 Ialle、 Iblle、 Iclle、 Idlle、 Ielle、 Iflle、 Iglle、 Ihlle、 Iille、 Illle、 Imlle、 Inlle、 Ial5e、 Ibl5e、 Icl5e、 Idl5e、 Iel5e、 Ifl5e、 Igl5e、 Ihl5e、 Iil5e、 I115e、 Iml5e、 Inl5e、 Ial6e、 Ibl6e、 Icl6e、 Idl6e、 Iel6e、 Ifl6e、 Igl6e、 Ihl6e、 Iil6e、 I116e、 Iml6e、 Inl6e、 Ial7e、 Ibl7e、 Icl7e、 Idl7e、Iel7e、Ifl7e、Igl7e、Ihl7e、Iil7e、I117e、Iml7e、以及 Inl7e〇
12. 權利要求I至11中任意一項的化合物，其中所述化合物是藥物學可接受性鹽。
13. 藥物學可接受性組合物，其包含權利要求1至12中任意一項的化合物或所述化合 物的藥物學可接受性鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物，以及至少一種藥物學可接受性 賦形劑。
14. 化合物，其用于治療或者預防宿主的疾病的方法之中，所述方法包括施用權利要求 1至12中任意一項的化合物，進一步的其中所述疾病選自代謝疾病、炎性疾病、肝臟疾病、 自身免疫性疾病、心臟疾病、腎臟疾病、癌癥、以及胃腸道疾病。
15. -種試劑盒，其用以對宿主的疾病進行治療或者預防，其中所述試劑盒包含權利要 求1至12中任意一項的化合物，或所述化合物的鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物。
【文檔編號】A61P37/02GK104370990SQ201410532890
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2009年11月19日 優先權日:2008年11月19日
【發明者】R.佩里恰里 申請人:英特塞普特醫藥品公司