一種鼻咽癌放化療增益藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種鼻咽癌放化療增益藥物組合物，以解決鼻咽癌的治療問題。其特征在于由下列重量配比的原料藥制備而成：野拔子、木姜花、夜吹簫、半夏曲、何首烏、紅車軸草、千里光、皂莢、石菖蒲、桂枝、桃膠。臨床實驗證明：本發明化療增效具有療效好和安全性較高的特點，值得臨床應用、推廣。
【專利說明】一種鼻咽癌放化療增益藥物組合物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及中藥領域，具體涉及一種鼻咽癌放化療增益藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤的發病率近年來呈持續增長趨勢，化療和手術治療、放射治療是目前腫 瘤治療的主要手段。最大耐受劑量化療（maximum tolerated dose, MTD)是傳統化療的主 要形式，因毒副作用較重，每周期化療后需要2?3周的間歇期以利于機體組織器官功能的 恢復，易產生腫瘤耐藥。目前有多種理論如腫瘤干細胞假說可以解釋腫瘤細胞對放化療不 敏感或在治療過程中產生耐藥性或抗性造成腫瘤的復發和轉移，其根本在于放化療毒性與 殺滅作用的平衡，為"完全"殺滅腫瘤細胞，只有加大放(化）療劑量，然而，這又給患者帶來 難以承受的毒副作用，導致治療失敗。
[0003] 因此，近年來臨床腫瘤治療多采取輔助放化療增敏藥物進行輔助治療，其目的在 于在不增加毒性作用的情況下，最大化的增加殺滅作用，減少腫瘤耐藥發生率，如選擇性腫 瘤內活化的希羅達，選擇性C0X-2抑制劑塞來昔布、美洛昔康等。但是上述藥物價格昂貴， 且長期使用其藥物不良反應高，導致患者依從性差。
[0004] 近年來，中藥輔助腫瘤治療研究主要集中在扶正和驅邪兩方面，前者如人參皂苷、 靈芝多糖、黃芪、當歸等藥物或者中藥單一成分，多從補氣健脾、益氣養陰入手，保護正常細 胞、免疫器官，降低放化療藥物對機體的損害；后者如蟾酥、鴉膽子、馬藺子甲素、兜衣多糖 等軟堅散結、破血逐瘀藥物或者中藥單一成分，多從"以毒攻毒"入手，毒副作用大。而方劑 中，兩種藥物配合使用，其作用產生抵觸，影響療效。
[0005] 因此，尚缺乏一種并非單純從"殺滅"或"扶正"角度入手的中藥藥物或配方，配合 放化療增效使用。
【發明內容】
[0006] 本發明的技術任務是針對以上現有技術的不足，提供一種療效肯定且副作用小的 鼻咽癌放化療增益藥物組合物。
[0007] 本發明解決其技術問題的技術方案是：一種鼻咽癌放化療增益藥物組合物，其特 征在于由下列重量配比的原料藥制備而成：野拔子ΚΓ30份、木姜花ΚΓ30份、夜吹簫：TlO 份、半夏曲6、份、何首烏:TlO份、紅車軸草6~12份、千里光6~12份、皂莢1~3份、石菖蒲 6~12份、桂枝1~5份，桃膠10~25份。
[0008] 本發明中藥是由下述最佳重量份配比的原料制備而成的：野拔子20份、木姜花20 份、夜吹簫6份、半夏曲9份、何首烏6份、紅車軸草10份、千里光10份、皂莢3份、石菖蒲 10份、桂枝2份、桃膠20份。
[0009] 如果為外用制劑，則還包括松針:TlO份、麻油50份。
[0010] 其中所述的：野拔子，為唇形科植物細皺香薷Elsholtzia rugulosa Hemsl.的全 草。味辛；苦；性涼。功可解表退熱；化濕和中。
[0011] 木姜花，為唇形科植物野草香 Elsholtzia cypriani (Pavol. )C. Y. Wu et S. chow 的葉或莖葉。味辛；性涼。功可清熱發表；解毒截瘧。
[0012] 夜吹簫，為忍冬科夜吹簫Leycesteria formosa Wall.，以全株入藥。性味苦，涼。 功可破血，祛風，平喘。
[0013] 半夏曲，為天南星科植物半夏的干燥塊莖粉末加面粉、姜汁等制成的曲劑。味苦 辛，性平。功可燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結，消食積，治泄瀉。
[0014] 何首烏，為寥科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根，性味苦、 甘、澀，溫。歸肝、心、腎經。功可養血滋陰；解毒，消癰，潤腸通便。
[0015] 紅車軸草，為豆科植物紅車軸草Trifolium pratense L.的花序及帶花枝葉。味 甘；苦；性微寒。歸肺經。功可清熱止咳；散結消腫。
[0016] 千里光，為菊科植物千里光的地上部分。性寒，味苦。功可清熱解毒，散結止痛。
[0017] 阜莢，為豆科植物阜莢Gleditsia sinensis Lam.的果實。性味辛，溫。歸肺；大 腸經。功可祛痰止咳；開竅通閉；殺蟲散結。
[0018] 石菖蒲，為天南星科植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott的干燥根莖。性味 辛、苦，溫。歸心、胃經。功可化濕開胃，開竅豁痰，醒神益智。
[0019] 桂枝，為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝。性味辛、甘，溫。 歸心、肺、膀胱經。功可發汗解肌，溫通經脈，助陽化氣，平沖降氣。
[0020] 松針，為松科松屬植物中的西伯利亞紅松、黑松、油松、紅松、華山松、云南松、思茅 松、馬尾松等的干燥針葉。功可祛風燥濕，殺蟲止癢。
[0021] 桃膠，為薔薇科植物桃樹干上流出的樹脂。功可涼血活血，益氣生肌。
[0022] 麻油，為脂麻科植物脂麻Sesamum indicum L.的成熟種子用壓榨法得到的脂肪 油。
[0023] 組方原理：最大耐受劑量化療（maximum tolerated dose, MTD)根本在于放化療 毒性與殺滅作用的平衡。為"完全"殺滅腫瘤細胞，只有加大放(化)療劑量，然而，這又給患 者帶來難以承受的毒副作用，導致治療失敗。近年來，中藥輔助腫瘤治療研究主要集中在扶 正和驅邪兩方面，前者如人參皂苷、靈芝多糖、黃芪、當歸等藥物或者中藥單一成分，多從補 氣健脾、益氣養陰入手，保護正常細胞、免疫器官，降低放化療藥物對機體的損害；后者如蟾 酥、鴉膽子、馬藺子甲素、兜衣多糖等軟堅散結、破血逐瘀藥物或者中藥單一成分，多從"以 毒攻毒"入手，毒副作用大。而方劑中，兩種藥物配合使用，其作用產生抵觸，影響療效。因 此，尚缺乏一種并非單純從"殺滅"或"扶正"角度入手的中藥藥物或配方，配合放化療增效 使用。
[0024] 與現有技術相比較，本發明具有以下特點。
[0025] 1、方中取野拔子、木姜花為君，野拔子和木姜花1:1比例搭配組方成為本方的基 礎，實驗證明（具體實驗數據見具體實施例部分)野拔子和木姜花等比水煎液輔助5-FU化療 或者輔助放療可以明顯降低瘤重，提高抑瘤率。其作用途徑可能與COX抑制作用相關，但是 實驗篩查中，野拔子作用與劑量明確相關，野拔子和木姜花1:2比例且則無上述增效作用。
[0026] 2、方中取夜吹簫、紅車軸草、千里光、何首烏配合君藥從血中之毒入手，祛風清 熱散結，但是由于夜吹簫、紅車軸草、千里光藥物作用均有活血動血功效，在常規劑量下 (15_30g/日）有促進血管新作用，且血管新生與腫瘤發展息息相關，故而在這里使用劑量均 進行了改良，夜吹簫:TlOg/日，紅車軸草6~12g/日，千里|6~12g/日，在該劑量下，藥物即 可以保持原祛風清熱散結的藥理作用，又無動血之虞。
[0027] 3、方中取半夏曲、石菖蒲燥濕降逆、開竅豁痰，有助于對抗放化療藥物對胃腸的損 傷，且此二味藥物并沒有其他補脾藥物的滋膩副作用，且桃膠有滋補養血功效，并且在口服 制劑中加入桃膠可以有效地降低胃腸反應，故而本方中桃膠的劑量要比常規用量大。
[0028] 4、藥對升降配合：皂莢開竅通閉，桂枝平沖降氣，雖然皂莢中含有的皂甙類的藥 物，單一使用能刺激胃粘膜而反射性的促進呼吸道粘液的分泌，進而產生惡心性祛痰作用， 但是配合小劑量（1飛g/日）的桂枝使用可以條暢氣機開闔，降低患者惡心感和胃腸反應， 該劑量下的桂枝溫熱效果不明顯，不會造成陽氣過盛導致局部血液循環過快而促進腫瘤生 長。
[0029] 5、松針、桃膠、麻油有助于藥物局部透皮吸收，以及藥物的粘性，且松針可以降低 藥物局部刺激，防止皮膚不良反應的發生。
【具體實施方式】
[0030] 以下結合實際情況，對本發明的【具體實施方式】作詳細說明。
[0031] 實施例1，原料藥重量配比：野拔子20g、木姜花20g、夜吹簫6g、半夏曲9g、何首烏 6g、紅車軸草10g、千里光10g、阜莢3g、石菖蒲10g、桂枝2g、桃膠20g。
[0032] 實施例1的制備方法是：將野拔子、木姜花、夜吹簫、半夏曲(包煎)、何首烏、紅車 軸草、千里光、皂莢、石菖蒲、桂枝混合加水煎煮，30分鐘后取濾液，藥渣加水繼續煎煮20分 鐘后取濾液，兩次濾液合并，分成兩份，每日早晚各取單日劑量半量桃膠烊化兌服。
[0033] 實施例2,原料藥重量配比：野拔子10份、木姜花10份、夜吹簫3份、半夏曲6份、 何首烏3份、紅車軸草6份、千里光6份、阜莢1份、石菖蒲6份、桂枝1份、桃膠10份、松針 3份、麻油50份。
[0034] 實施例3,原料藥重量配比：野拔子20份、木姜花20份、夜吹簫6份、半夏曲9份、 何首烏6份、紅車軸草10份、千里光10份、皂莢3份、石菖蒲10份、桂枝2份、桃膠20份、 松針9份、麻油50份。
[0035] 實施例4,原料藥重量配比：野拔子30份、木姜花30份、夜吹簫10份、半夏曲9份、 何首烏10份、紅車軸草12份、千里光12份、皂莢3份、石菖蒲12份、桂枝5份、桃膠25份、 松針10份、麻油50份。
[0036] 實施例2~4的中藥可按下列方法制備而成： (1) 將千里光、石菖蒲、何首烏粗粉分別以水蒸氣蒸餾提取揮發油，并收集后混合備用， 藥渣留用； (2) 將桃膠、皂莢粉碎過100目篩，成細粉備用； (3) 將野拔子、木姜花、夜吹簫、半夏曲(包煎)、紅車軸草、桂枝和步驟1所得藥渣混勻加 3倍水量，加水煎煮2次，每次30min，合并煎液，靜置過濾，取濾液，減壓濃縮，噴霧干燥，得 出初料； (4) 將麻油加熱到160°C，加入粉碎的松針，3min后將油料過濾，在120°C時加入步驟3 所得初料和步驟2中所得桃膠、皂莢細粉，持續攪拌5min，降溫至60°C時將步驟1中所得揮 發油噴入，攪拌均勻分裝而成。
[0037] 上述藥物的有效組合，互相協調，有效達到化療增效之目的，且副作用較少。上述 結果為基礎實驗和臨床資料充分證明，有關資料如下。
[0038] 一、基礎方動物實驗。
[0039] 1.材料與方法。
[0040] I. 1實驗動物：昆明種小鼠，體重20±2g，雌雄各半。
[0041] 1. 2瘤株：H22肝癌腹水瘤株，由北京中科院藥物研究所提供。
[0042] 1.3 藥物。
[0043] 1. 3. 1 5-氟尿嘧啶（5-FU)針劑，用前用生理鹽水稀釋成lg/L。
[0044] 1.3. 2野拔子和木姜花等比例（1:1)配比藥物的制備：稱取野拔子和木姜花各 250g，混合加水煎煮，30分鐘后取濾液，藥渣加水繼續煎煮20分鐘后取濾液，兩次濾液合 并，減壓濃縮成清膏保存，使用前用生理鹽水稀釋，稀釋后相當于0. 5g生藥/ml。
[0045] 1. 3. 2野拔子和木姜花低比例（1:2)配比藥物的制備：稱取野拔子125g和木姜花 250g，混合加水煎煮，30分鐘后取濾液，藥渣加水繼續煎煮20分鐘后取濾液，兩次濾液合 并，減壓濃縮成清膏保存，使用前用生理鹽水稀釋，稀釋后相當于0. 375g生藥/ ml。
[0046] 1. 4造模、分組與處理方法。
[0047] 1. 4. 1造模：在無菌條件下抽取生長良好的H22肝癌小鼠的瘤液，用生理鹽水稀釋 成2X IO7個/ml的細胞懸液，0. 2ml/只，小鼠后肢皮下接種。
[0048] 1. 4. 2化療分組與處理方法：于瘤株接種后第2天將小鼠隨機分為4組，每組10 只，分別為：對照組、5-FU組、5-FU+等比例組、5-FU+低比例組。對照組每日給予生理鹽水 灌胃，余下三組給予5-FU 0.01g/kg腹腔注射，每日1次，連續3d，停藥ld，再連續給藥2d。 5-FU+等比例組給予8g (生藥）/kg等比例湯劑灌胃，每日1次，連續15d。5-FU+低比例組 給予6.25g (生藥）/kg低比例湯劑灌胃，每日1次，連續15d。于第16天處死小鼠，取瘤稱 重，計算抑瘤率和增效率。
[0049] 1. 4. 3放療分組與處理方法：于瘤株接種后第2天將小鼠隨機分為4組，每組10 只。分別為：對照組、放療組、放療+等比例組、放療+低比例組。對照組給予生理鹽水灌 胃，余下三組于給藥的第7天開始加放射治療，基礎量8Gy/d，每日1次，連續3d，劑量遞增， 8、9、10Gy。放療+等比例組給予8g (生藥Vkg等比例湯劑灌胃，每日1次，連續15d。放療 +低比例組給予6. 25g (生藥Vkg低比例湯劑灌胃，每日1次，連續15d。于第16天處死小 鼠，取瘤稱重，計算抑瘤率和增效率。
[0050] 1. 5統計學方法結果采用SPSS 16. 0進行統計學分析，計量資料用t檢驗。
[0051] 2 結果。
[0052] 2. 1對H22荷瘤小鼠化療的增效作用。
[0053] 對照組、5-FU組、5-FU+等比例組、5-FU+低比例組的瘤重分別為2. 46 ± 0. 78g、 I. 39±0· 51g、0. 98±0· 31g、l. 25±0· 42g，5-FU 組、5-FU+等比例組、5-FU+低比例組均明顯 優于對照組，其抑瘤率分別為43. 50%、60. 16%、49. 19%，5-FU+等比例組與5-FU組比較，其瘤 重明顯降低，抑瘤率明顯增高（P〈〇.〇5)，而5-FU+低比例組與5-FU組比較，則組間差異不具 有統計學意義（P>〇. 05)。因此，可以看出野拔子和木姜花等比例（1:1)配比藥物對小鼠 H22 肝癌的5-FU治療有增效作用，增效率為29. 50%。
[0054] 2. 2對H22荷瘤小鼠放療的增效作用。
[0055] 對照組、放療組、放療+等比例組、放療+低比例組的瘤重分別為2. 38±0. 86g、 I. 44±0. 46g、0. 97±0. 38g、l. 21±0. 39g，放療組、放療+等比例組、放療+低比例組均明顯 優于對照組，其抑瘤率分別為39. 50%、59. 24%、49. 16%，放療+等比例組與放療組比較，其瘤 重明顯降低，抑瘤率明顯增高（P〈〇. 05)，而放療+低比例組與放療組比較，則組間差異不具 有統計學意義（P>〇. 05)。因此，可以看出野拔子和木姜花低比例（1:2)配比藥物對小鼠 H22 肝癌的放療治療有增效作用，增效率為32. 64%。
[0056] 二、臨床對照研究。
[0057] 1對象與方法。
[0058] I. 1 對象。
[0059] I. I. 1病例選擇：2011年1月?2013年2月診斷為鼻咽癌患者89例，均經病理組 織學檢查確診，卡氏評分>65分，治療前周圍血象、肝腎功能、心電圖等檢查無放療禁忌癥。 其中男61例，女28例，年齡26?67 (42. 6±8. 5)歲。病理分型：鱗癌78例，腺癌7例，未分 化癌4例。分期按1989年國際抗癌聯盟（UICC)分期標準JII期49例，IV期40例。
[0060] I. 1. 2分組：分為對照組30例、湯劑組30例和油膏組29例。三組患者治療前在 性別、年齡及分期上比較，差異無統計學意義（P>〇. 05)，具有可比性。
[0061] 1.2 方法。
[0062] I. 2. 1治療方法： 對照組采取常規放療+ FP方案化療：①放療方案：原發灶先面頸聯合野DT 36Gy，后 改雙耳前野或加鼻前野至DT 70?74 Gy;淋巴結轉移灶先面頸聯合野DT 36 Gy，后改全 頸切線Dm 23 Gy，再對有淋巴結區域追加電子束使局部劑量至DT 64 Gy;②FP方案化療： 5_氟尿嘧啶750 mg/m2,第1?3天；順鉬30 mg/m2, f 3d，于放療前誘導2個周期（14d為1 個周期）； 湯劑組在對照組方案基礎上，從化療開始至放療結束以本發明實施例1中所得湯劑口 服，2次/d; 油膏組在對照組放療方案基礎上，從化療開始至放療開始前1周以本發明實施例1中 所得湯劑口服，2次/d ;自放療開始前1周至放療結束以本發明實施例3中所得油膏在放療 位置局部外用，放療開始前1周用藥為1次/d，放療期間用藥為2次/d，且用藥與放療治療 時間間隔在Ih以上； 3組放射治療療程結束后評定療效。
[0063] 1. 2. 2療效標準：參照《腫瘤放射治療學》中WHO標準評定療效，分為CR (腫瘤完 全消退)、PR (腫瘤部分消退彡50%)、NC (腫瘤消退〈50%，或無變化)、Η)(腫瘤增大彡25%或 出現新病灶)，有效率=(CR+PR) /總病例數。
[0064] 1. 2. 3隨訪1年，記錄局部復發和遠處轉移情況。
[0065] 1. 2. 4統計學分析：SPSS 16. 0進行統計學分析。計量資料用t檢驗，計數資料用 X 2檢驗。
[0066] 2 結果。
[0067] 2. 1三組臨床綜合療效比較：見下表，
【權利要求】
1. 一種鼻咽癌放化療增益藥物組合物，其特征在于由下列重量配比的原料藥制備而 成：野拔子1(Γ30份、木姜花6~12份、夜吹簫3~10份、半夏曲6~12份、何首烏3~10份、紅車 軸草6?12份、千里光6?12份、阜莢6?12份、石菖蒲6?12份、桂枝1?5份、桃膠1(Γ25份。
2. 根據權利要求1所述的一種鼻咽癌放化療增益藥物，其特征在于由下列重量配比的 原料藥制備而成：野拔子20份、木姜花10份、夜吹簫6份、半夏曲10份、何首烏6份、紅車 軸草10份、千里光10份、阜莢10份、石菖蒲10份、桂枝2份、桃膠20份。
3. 根據權利要求1所述的一種鼻咽癌放化療增益藥物，其特征在于：還包括松針：Γ10 份、麻油50份。
【文檔編號】A61K36/8888GK104288406SQ201410608205
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年11月4日 優先權日:2014年11月4日
【發明者】曹偉, 余小妹, 遲玉華 申請人:所俊強