本發明屬于醫藥領域，涉及一種馬錢苷元的醫藥用途，具體涉及馬錢苷元在制備預防或治療心律失常藥物中的醫藥用途。
背景技術：
心律失常是心血管疾病領域的常見病、多發病，其發生機制可概括為沖動形成異常、傳導異常或沖動形成和傳導異常同時存在。在心血管系統疾病中，心律失常是最為嚴重的病癥之一。心律失常的危害在于它不但可加重原有心臟疾病，如加快心力衰竭的進展，而且還可導致患者突然死亡，嚴重威脅人類健康。缺血性心臟病是誘發室速、室顫等惡性心律失常的主要原因；心力衰竭也是惡性心律失常發生的重要原因；房顫則是最常見的慢性持續性心律失常，可引起血栓栓塞性疾病，增加患者的死亡率。
目前臨床上使用的抗心律失常藥物有以下類型：ⅰ類藥物——鈉通道阻斷劑；ⅱ類藥物——β腎上腺素受體阻斷劑；ⅲ類藥物——延長動作電位時程藥物；ⅳ類藥物——鈣通道阻斷劑。
在抗心律失常方面，藥物的敏感性存在明顯的個體差異，有的產生不良的副作用，單向治療作用的藥物可能會產生“致”心律失常作用。因此，有必要開發新的更有效、副作用更小的抗心律失常藥物。
山茱萸(cornusofficinalissieb.&zucc.)系山茱萸科山茱萸屬的落葉喬木或灌木，廣泛分布于山西、陜西、甘肅、山東、江蘇、浙江、安徽、江西、河南、湖南等地，朝鮮、日本也有分布。其干燥成熟果肉即為中藥山茱萸，又名萸肉、山萸肉等，收載于2010版《中國藥典》，用于治療眩暈耳鳴，腰膝酸痛，陽痿遺精，遺尿尿頻，崩漏帶下，大汗虛脫，內熱消渴等。在臨床上使用廣泛，是六味地黃丸、知柏地黃丸、金匱腎氣丸、左歸丸、杞菊地黃丸、桂附地黃丸、益名地黃丸、濟陰地黃丸等多種復方或成藥的主要藥味，是一味非常具有研究和開發價值的補益肝腎的藥物。
環烯醚萜苷是中藥山茱萸的主要活性成分之一，其生物活性主要集中于免疫調節、降血糖、抗凝血、改善記憶等方面。通過系統的化學成分研究，目前已從中藥山茱萸中發現環烯醚萜苷類化合物19個。馬錢苷(loganin)是中藥山茱萸中環烯醚萜苷類的主要成分，也是六味地黃丸等發揮藥理作用的主要有效成分之一，在藥材中的含量為0.37％～1.22％，它具有免疫調節、抗炎、抗菌、鎮咳、祛痰等作用，同時也是一些中成藥的重要原料。馬錢苷的苷元是馬錢苷元(loganetin)。
peterj.houghton等采用常規柱色譜分離技術以desfontainiaspinosa植物的葉片為原料提取得到馬錢苷元(peterj.houghton.iridoidsfromdesfostainiaspinosa.phytochemistry,1985,24(8):1841-1842)。由于該方法操作繁瑣，耗時長，價格昂貴，經濟上并不可行。anupammaurya等優化了馬錢苷元的制備方法，該方法以糖膠樹為原料，采用快速離心分離色譜技術制備得到高純度馬錢苷元。該文獻中公開了馬錢苷元自身無抗菌活性，但與萘啶酸組合使用可明顯降低對萘啶酸耐藥和萘啶酸敏感的大腸桿菌菌株的最低抑菌濃度。馬錢苷元可用于治療多藥耐藥革蘭氏陰性菌感染(anupammaurya.preparativeisolationofbioenhancerloganetinfromalstoniascholarisbyfastcentrifugalpartitionchromatography.separationscienceandtechnology,2014,49(5):773-777)。
迄今為止，未見有關馬錢苷元抗心律失常生物活性或臨床應用方面的研究。
技術實現要素：
本發明提供了一種新的預防或治療心律失常的藥物，該藥物以馬錢苷元為藥物活性成分。本發明涉及馬錢苷元的一種新的醫藥用途，即馬錢苷元在制備預防或治療心律失常藥物中的用途。
本發明請求保護馬錢苷元的一種新的藥物用途，即馬錢苷元在制備治療心律失常藥物中的用途。本發明實施例10顯示本發明的馬錢苷元能夠顯著延長烏頭堿所致大鼠心律失常室博、室速、室顫的出現時間，并能明顯減少動物死亡數。馬錢苷元在延長烏頭堿所致大鼠心律失常室博、室速、室顫的出現時間，減少動物死亡數方面的效果顯著優于馬錢苷。本發明實施例11顯示本發明的馬錢苷元能夠顯著抑制氯仿所致心律失常小鼠的室顫發生率，對于心律失常具有顯著的治療作用。馬錢苷元在抑制室顫發生率方面的效果顯著優于馬錢苷。本發明所述馬錢苷元治療心律失常的效果顯著優于馬錢苷。
上述所述的醫藥用途中，馬錢苷元可以制備成合適的藥物劑型口服給藥或注射給藥，其適用對象可以為人或其他恒溫動物。當適用對象為人時，馬錢苷元的用量優選為0.01mg/kg·d～50mg/kg·d，進一步優選為0.1mg/kg·d～10mg/kg·d。對于本發明預防或治療心律失常的藥物的給藥時間和給藥次數需要根據病情的具體診斷結果而定，這在本領域技術人員掌握的技術范圍之內。例如，將對小鼠預防或治療心律失常的治療方案應用于人身上，所用藥物對人的有效劑量可以通過該藥物對小鼠的有效劑量進行換算，這對于本領域的普通技術人員來說是顯而易見的。
上述所述的醫藥用途中，根據動物病情以及用藥部位可以將馬錢苷元制備成合適的藥物制劑以方便用藥，如馬錢苷元可以開發成口服制劑或注射制劑方便患者的使用，其中所述口服制劑可以為片劑、膠囊劑或顆粒劑，優選為片劑；所述注射制劑可以為其注射液或大輸液，優選為注射液。當馬錢苷元制備成注射液時，藥物可接受的載體可以為注射用水、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、甘油、乙醇、丙二醇等。上述所述馬錢苷元注射液還可以根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、ph值調節劑、增溶劑、治療氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等，其中所述增溶劑為聚乙二醇400、吐溫-80中的任意一種或兩種。
上述藥物制劑的制備方法均可采用本領域技術人員制備該種劑型常規使用制備方法制得。上述藥物制劑中，每一制劑單位中含有馬錢苷元的含量為0.01mg～50mg。
與現有技術相比，本發明的優勢在于：
1、本發明所述的馬錢苷元具有顯著的預防或治療心律失常的作用。本發明的馬錢苷元能夠顯著延長烏頭堿所致大鼠心律失常室博、室速、室顫的出現時間，并能明顯減少動物死亡數。本發明的馬錢苷元能夠顯著抑制氯仿所致心律失常小鼠的室顫發生率，對于心律失常具有顯著的治療作用。
2、本發明所述馬錢苷元在延長烏頭堿所致大鼠心律失常室博、室速、室顫的出現時間，減少動物死亡數方面的效果顯著優于馬錢苷。本發明所述馬錢苷元在抑制室顫發生率方面的效果顯著優于馬錢苷。本發明所述馬錢苷元治療心律失常的效果顯著優于馬錢苷。
3、本發明所述馬錢苷元是從傳統中藥中提取得到的天然中藥單體，其對人體毒副作用低，可以顯著提高患者的用藥安全性和用藥依從性，進而大幅度改善了心律失常患者的治療效果和生活質量。
具體實施方式
為了使本領域技術人員充分了解本發明，以下通過具體的實施例進一步說明本發明，但本領域技術人員應該知曉，本發明實施例并不以任何方式限制本發明。
實施例1馬錢苷元片劑
制備工藝：將馬錢苷元和輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量的淀粉漿制軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在60℃干燥，干顆粒過20目篩整粒，篩出干粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，每片約200mg，即得。
實施例2馬錢苷元片劑
制備工藝：將處方量的馬錢苷元淀粉、糊精混合均勻。另將適量的50％乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60℃左右干燥，干粒水分應控制在1.5％以下。20目篩整粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。
實施例3馬錢苷元膠囊劑
馬錢苷元10g
微晶纖維素300g
微粉硅膠12g
制備工藝：將馬錢苷元、微晶纖維素、微粉硅膠粉碎過100目篩混勻，直接填裝膠囊即得。
實施例4馬錢苷元膠囊劑
馬錢苷元5g
微晶纖維素300g
微粉硅膠12g
制備工藝：將馬錢苷元、微晶纖維素、微粉硅膠粉碎過100目篩混勻，直接填裝膠囊即得。
實施例5馬錢苷元注射液
制備工藝：將處方量的丙二醇和乙醇混合均勻，加入馬錢苷元，攪拌溶解，加入處方量的0.9％氯化鈉溶液，攪拌均勻，加入0.5％針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
實施例6馬錢苷元注射液
制備工藝：向處方量的peg-400加入馬錢苷元，攪拌溶解，加入0.9％氯化鈉溶液至10l，攪拌均勻，加入0.5％針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
實施例7馬錢苷元注射液
制備工藝：將處方量的乙醇和吐溫-80混合均勻，加入馬錢苷元，攪拌溶解，加入注射用水至10l，攪拌均勻，加入0.5％針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
實施例8馬錢苷元注射液
馬錢苷元0.1g
乙醇3.3l
注射用水加至10l
制備工藝：將處方量的乙醇加入馬錢苷元，攪拌溶解，加入注射用水至10l，攪拌均勻，加入0.5％針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
實施例9馬錢苷元顆粒劑
制備工藝：稱取處方量的馬錢苷元、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60℃左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。
實施例10馬錢苷元對烏頭堿誘發大鼠心律失常的作用研究
1.動物分組及給藥
健康雄性wistar大鼠，spf級，50只，體重180～250g，將大鼠按體重隨機分為5組，每組10只，分別為模型對照組、馬錢苷元低劑量組、馬錢苷元高劑量組、馬錢苷組、胺碘酮組。
各組分別給予下述藥物：
模型對照組：等體積的生理鹽水，腹腔注射
馬錢苷元低劑量組：1mg/kg馬錢苷元，腹腔注射
馬錢苷元高劑量組：9mg/kg馬錢苷元，腹腔注射
馬錢苷組：10mg/kg馬錢苷，腹腔注射
胺碘酮組：20mg/kg胺碘酮，靜脈注射
2.實驗方法及數據處理
腹腔注射給藥后15min后用20％烏拉坦(5mg/kg)麻醉，描記心電圖。然后舌背靜脈注射0.04％烏頭堿(60μg/kg)。實驗中觀察心律失常出現的類型，室性早搏(vp):連續出現5個以下的室性異位搏動；室性心動過速(vt):連續出現5個以上的室性早搏；心室顫動(vf):qrs波及t波消失，代之一系列大小、形狀不同的不規則波動。觀測vp的發生時間，并統計vt、vf的發生時間以及動物死亡數。
數據以
3.結果與討論
3.1馬錢苷元對烏頭堿誘發的心律失常大鼠的影響
表1馬錢苷元對烏頭堿誘發大鼠心律失常的保護作用
與模型對照組相比，#p<0.05，##p<0.01；
與馬錢苷組相比，￥p<0.05，￥￥p<0.01；
表1結果表明，(1)與模型對照組比較，馬錢苷元低、高劑量組能明顯延長vp、vt、vf的出現時間，有顯著性差異(p＜0.01)；并能明顯減少動物死亡數，差異有顯著性(p＜0.01)。馬錢苷元能夠有效對抗烏頭堿所致的心律失常。
(2)與馬錢苷組比較，馬錢苷元低、高劑量組能明顯延長vp、vt、vf的出現時間，有顯著性差異(p＜0.01)；并能明顯減少動物死亡數，差異有顯著性(p＜0.01)。馬錢苷元對抗烏頭堿所致的心律失常效果明顯優于馬錢苷。
實施例11馬錢苷元對氯仿誘發小鼠心律失常的作用研究
1.動物分組及給藥
健康icr小鼠，spf級，雌雄各半，70只，體重26～30g，將小鼠按體重隨機分為5組，每組14只，分別為模型對照組、馬錢苷元低劑量組、馬錢苷元高劑量組、馬錢苷組、胺碘酮組。
各組分別給予下述藥物：
模型對照組：等體積的生理鹽水，腹腔注射
馬錢苷元低劑量組：3mg/kg馬錢苷元，腹腔注射
馬錢苷元高劑量組：10mg/kg馬錢苷元，腹腔注射
馬錢苷組：15mg/kg馬錢苷，腹腔注射
胺碘酮組：20mg/kg胺碘酮，靜脈注射
2.實驗方法及數據處理
各組動物連續腹腔注射給藥3天，于末次給藥30min后，放入含有3ml氯仿棉球的倒置500ml燒杯中(每換1只鼠追加氯仿1ml)，待小鼠呼吸即將停止時，立即剖胸觀察出現室顫小鼠數，并計算各組室顫發生率。
數據以
3.結果與討論
3.1馬錢苷元對氯仿誘發的心律失常小鼠的影響
表2馬錢苷元對氯仿誘發小鼠心律失常的保護作用
與模型對照組相比，#p<0.05，##p<0.01；
與馬錢苷組相比，￥p<0.05，￥￥p<0.01；
表2結果表明，(1)與模型對照組比較，馬錢苷元低、高劑量組出現室顫的小鼠數目明顯減少，室顫發生率明顯減少(p＜0.01)。馬錢苷元能夠有效對抗氯仿所致的心律失常。
(2)與馬錢苷組比較，馬錢苷元低、高劑量組出現室顫的小鼠數目明顯減少，室顫發生率明顯減少(p＜0.01)。馬錢苷元對抗氯仿所致的心律失常效果明顯優于馬錢苷。綜上所述，馬錢苷元具有預防和/或治療心律失常疾病的功效。