本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及一種在麻醉時用于肌肉松弛的藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
：麻醉（anesthesia）一詞源于希臘文narkosis，顧名思義，麻為麻木麻痹，醉為酒醉昏迷。因此，麻醉的含義是用藥物或其他方法使患者整體或局部暫時失去感覺，以達到無痛的目的進行手術治療。麻醉學（anesthesiology）是運用有關麻醉的基礎理論、臨床知識和技術以消除患者手術疼痛，保證患者安全，為手術創造良好條件的一門科學。現在，麻醉學已經成為臨床醫學中一個專門的獨立學科，其中臨床麻醉是現代麻醉學的主要部分，臨床麻醉主要包括全身麻醉和局部麻醉。1.全身麻醉全身麻醉是指將麻醉藥通過吸入、靜脈、肌肉注射或直腸灌注進入體內，使中樞神經系統受到抑制，致使患者意識消失而周身無疼痛感覺的過程。這種麻醉方式便是常言道的“睡著狀態”，特點是患者意識消失，全身肌肉松弛，體驗不到疼痛。最常用的全身麻醉方式是氣管插管全身麻醉，特點是采用靜脈麻醉藥或吸入麻醉藥產生全身麻醉作用，術中需要行氣管插管，機械輔助呼吸。氣管插管全身麻醉的過程。此過程包括麻醉誘導，麻醉維持和麻醉蘇醒。所謂麻醉誘導，便是讓人由清醒轉為睡著狀態。患者進入手術室后，先由護士開放靜脈通路（也就是扎針輸液），麻醉醫生連接心電圖，血壓，血氧飽和度等監測，面罩吸氧。然后，麻醉醫生便可以開始麻醉誘導了。麻醉醫生會給患者靜脈注射全身麻醉藥或者吸入麻醉氣體，患者在給藥后3～5分鐘便意識消失，由清醒進入睡眠狀態。在全身麻醉狀態下，由于沒有意識、全身肌肉松弛，患者喪失呼吸的力量，自主呼吸通常會消失，因此在患者進入全麻狀態后，麻醉醫生會進行氣管插管操作，即在喉鏡等插管器械的輔助下把一根氣管導管經患者的口腔或鼻腔插入患者的氣管，氣管導管的另一端連接麻醉機，由麻醉機通過氣管導管給患者輸送氧氣，幫助患者呼吸。此后即進入麻醉維持狀態，麻醉醫生會通過麻醉機給患者持續吸入麻醉氣體，或通過靜脈通路持續輸注麻醉藥物，使患者持續處在麻醉狀態。此時就可以開始手術了。整個麻醉維持時間的長短，取決于手術時間的長短。手術時間長，麻醉維持時間就長；手術時間短，麻醉維持時間也短。當手術順利結束的時候，麻醉醫生會停止麻醉藥物的使用，患者即進入麻醉蘇醒期。隨著患者體內麻醉藥物的代謝排出，麻醉藥物濃度逐漸降低。當麻醉藥物體內濃度降低到一定程度的時候，患者就可以恢復自主呼吸，意識也會清醒，此時麻醉醫生會將氣管導管拔出，繼續給患者面罩吸氧，并吸除口腔分泌物。當患者的自主呼吸恢復良好，意識完全清醒，辯知能力良好，生命體征平穩時，即達到了麻醉蘇醒離室標準，便可以返回病房了。2.局部麻醉局部麻醉是利用局部麻醉藥如普魯卡因、利多卡因等，注射在相應部位使脊神經、神經叢或神經干以及更細的周圍神經末梢受到阻滯，使身體的某一部位暫時失去感覺。局部麻醉的特點就是麻醉局限在身體的“局部”，患者的意識是清醒的。常用的方法包括椎管內麻醉（阻滯）、神經阻滯、區域阻滯、局部浸潤麻醉和表面麻醉等。維庫溴銨可適用于全身麻醉的輔助用藥，主要用于全身麻醉時氣管插管及手術中的肌肉松弛，本品為單季銨類固醇類中效非去極化肌松藥，通過與乙酰膽堿競爭位于橫紋肌運動終板的煙堿樣受體而阻斷神經末梢與橫紋肌之間的傳導。維庫溴銨，其化學名稱為1-(3a,17b-二乙酰基-2b哌啶基-5a-雄烷基-16b羥基)-1-甲基哌啶溴化銨鹽，其分子式為C34H57BrN2O4，分子量為637.74，其分子結構為：維庫溴銨(Vecuronium)1982年首先在荷蘭上市，是近年來國內外普遍應用的肌肉松弛藥，其制劑主要為注射用凍干粉，中國專利申請號200910131916.X公開了一種新型維庫溴銨凍干制劑及其制備方法，該新制劑包含的主要組分有：維庫溴銨、凍干賦型劑、作為復溶輔助作用的聚乙二醇、作為抗氧化作用的維生素E、作為等滲調節劑的甘油，本發明按照以上配方使維庫溴銨開發成新型的凍干劑型，工藝簡單。該新型維庫溴銨凍干制劑可以提高復溶后制劑溶液的pH值，使之達到或者接近血液的生理pH范圍，免除或減少了制劑對血管的刺激，減輕了注射疼痛，同時可以保證藥品化合物的充分溶解，避免了不溶物對身體造成的副作用傷害。中國專利申請號201310489082.6本發明公開了一種新型維庫溴銨凍干制劑及其制備方法，該新制劑包含的主要組分有：維庫溴銨、凍干賦型劑、作為復溶輔助作用的聚乙二醇、作為抗氧化作用的維生素E、作為等滲調節劑的甘油，本發明按照以上配方使維庫溴銨開發成新型的凍干劑型，工藝簡單。該新型維庫溴銨凍干制劑可以提高復溶后制劑溶液的pH值，使之達到或者接近血液的生理pH范圍，免除或減少了制劑對血管的刺激，減輕了注射疼痛，同時可以保證藥品化合物的充分溶解，避免了不溶物對身體造成的副作用傷害。中國專利申請號申請號201410102893.0本發明公開了一種注射用維庫溴銨藥物組合物及其制備方法，其特征在于，該藥物組合物由維庫溴銨、枸櫞酸和磷酸氫二鈉組成。本發明處方中未使用氨基酸、乳糖等作為賦型劑，降低了氨基酸可能與主藥發生反應的風險，同時消除了由于添加乳糖帶來的安全風險，安全性更好；而且克服了現有技術中需要添加甘露醇等賦型劑來維持產品外形的技術偏見；本發明處方簡單，在一定程度上降低了生產成本，更適合工業化生產。中國專利申請號申請號201410345868.5本發明公開了一種注射用維庫溴銨粉針劑藥物組合物和制法。具體地說，本發明涉及一種注射用維庫溴銨粉針劑，其中包含維庫溴銨、甘露醇、磷酸氫二鈉、枸櫞酸。特別地，本發明注射用維庫溴銨粉針劑中包含：維庫溴銨4重量份、甘露醇12～24重量份、磷酸氫二鈉1.4～2.6重量份、枸櫞酸以其無水物計2.0～3.2重量份。本發明粉針劑具有優異的藥學性質特別是化學穩定性，特別是相比于現有技術方法制備的維庫溴銨粉針劑或者市售的維庫溴銨粉針劑，本發明粉針劑的化學穩定性具有優異的效果維庫溴銨在水中很不穩定，其注射液長期存放會使藥品質量下降并且會導致有關物質增加，為臨床使用留下隱患，發明者通過大量處方考察發現，利用目前的技術都難達到理想的效果；而凍干制劑生產周期長，成本費用高，無菌保障水平低，增加了患者在治療過程中的經濟壓力。技術實現要素：針對以上不足，本發明提供了一種在麻醉時用于肌肉松弛的藥物制劑及其制備方法：主要由活性成分維庫溴銨、苯甲酸芐酯、葡甲胺、pH調節劑和注射用水組成。本發明提供的藥物制劑：所述的活性成分維庫溴銨的濃度為1.0~8.0mg/ml，進一步優選為4.0mg/ml。本發明提供的藥物制劑：所述的苯甲酸芐酯的濃度為0.3~2.0mg/ml，進一步優選為0.7mg/ml。本發明提供的藥物制劑：所述的活性成分維庫溴銨與葡甲胺質量比為1.0：0.2~1.0，進一步優選為1.0:0.6。本發明提供的藥物制劑：所述注射液的pH值為5.2~6.6，進一步優選為5.9。本發明提供的注射液：所述的pH調節劑為鹽酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸櫞酸中的一種或者是幾種，進一步優選為枸櫞酸。本發明提供的一種在麻醉時用于肌肉松弛的藥物制劑的制備方法，主要包括以下步驟：a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經隧道式殺菌干燥機不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用。b、配制：1.稱取處方量的苯甲酸芐酯溶于總體積的50-70%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻，作為溶液A；2.稱取處方量的活性成分維庫溴銨與葡甲胺溶于總體積的10-20%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻后攪拌5-15分鐘，作為溶液B；3.將溶液B加入到溶液A中，攪拌混合均勻，然后用pH調節劑調節pH值至5.2~6.6；用注射用水定容至總量，取樣檢測中間產品溶液，合格后準備灌封。c、灌封：溶液過濾至灌裝間（PVDF濾芯），按照標示量灌裝于中性硼硅玻璃管制注射藥劑中。d、燈檢、包裝：對產品進行燈檢，剔除可見異物不合格、破瓶等不合格產品，合格產品包裝得成品。e、檢驗合格后入庫。本發明進一步提供了一種在麻醉時用于肌肉松弛的藥物制劑的制備方法，主要包括以下步驟：a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經隧道式殺菌干燥機不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用。b、配制：1.稱取處方量的苯甲酸芐酯溶于總體積的60%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻，作為溶液A；2.稱取處方量的活性成分維庫溴銨與葡甲胺溶于總體積的15%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻后攪拌10分鐘，作為溶液B；3.將溶液B加入到溶液A中，攪拌混合均勻，然后用pH調節劑調節pH值至5.9；用注射用水定容至總量，取樣檢測中間產品溶液，合格后準備灌封。c、灌封：溶液過濾至灌裝間（PVDF濾芯），按照標示量灌裝于中性硼硅玻璃管制注射藥劑中。d、燈檢、包裝：對產品進行燈檢，剔除可見異物不合格、破瓶等不合格產品，合格產品包裝得成品。e、檢驗合格后入庫。本發明提供的一種在麻醉時用于肌肉松弛的藥物制劑及其制備方法與現有技術相比具有以下優點：本發明處方工藝簡單，經過長期試驗考察發現，本發明外觀性狀、pH值、可見異物、有關物質和含量均未發生明顯變化，極大的方便了臨床的使用，提高了患者使用的安全性。具體實施方式實施例1：處方制備工藝a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經隧道式殺菌干燥機不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用。b、配制：1.稱取處方量的苯甲酸芐酯溶于總體積的60%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻，作為溶液A；2.稱取處方量的活性成分維庫溴銨與葡甲胺溶于總體積的15%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻后攪拌10分鐘，作為溶液B；3.將溶液B加入到溶液A中，攪拌混合均勻，然后用pH調節劑調節pH值；用注射用水定容至總量，取樣檢測中間產品溶液，合格后準備灌封。c、灌封：溶液過濾至灌裝間（PVDF濾芯），按照標示量灌裝于中性硼硅玻璃管制注射藥劑中。d、燈檢、包裝：對產品進行燈檢，剔除可見異物不合格、破瓶等不合格產品，合格產品包裝得成品。e、檢驗合格后入庫。實施例2：處方維庫溴銨3.0g苯甲酸芐酯0.5g葡甲胺1.2g0.1mol/L磷酸溶液調節pH至5.2注射用水加至1000ml制備工藝:同實施例1實施例3：處方維庫溴銨5.0g苯甲酸芐酯0.9g葡甲胺4.0g0.1mol/L醋酸溶液調節pH至6.6注射用水加至1000ml制備工藝:同實施例1實施例4：處方維庫溴銨4.0g苯甲酸芐酯0.7g葡甲胺1.2g0.1mol/L枸櫞酸溶液調節pH至5.2注射用水加至1000ml制備工藝:同實施例1實施例5：處方維庫溴銨4.0g苯甲酸芐酯0.7g葡甲胺4.0g0.1mol/L枸櫞酸溶液調節pH至6.6注射用水加至1000ml制備工藝:同實施例1對比實施例1：處方維庫溴銨4.0g葡甲胺2.4g0.1mol/L枸櫞酸溶液調節pH至3.8注射用水加至1000ml制備工藝a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經隧道式殺菌干燥機不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用。b、配制：1.稱取處方量的活性成分維庫溴銨與葡甲胺溶于總體積的15%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻后攪拌10分鐘，作為溶液B；2.將溶液B加注射用水至總體積的80%，攪拌混合均勻，然后用pH調節劑調節pH值；用注射用水定容至總量，取樣檢測中間產品溶液，合格后準備灌封。c、灌封：溶液過濾至灌裝間（PVDF濾芯），按照標示量灌裝于中性硼硅玻璃管制注射藥劑中。d、燈檢、包裝：對產品進行燈檢，剔除可見異物不合格、破瓶等不合格產品，合格產品包裝得成品。e、檢驗合格后入庫。對比實施例2：處方維庫溴銨4.0g葡甲胺2.4g0.1mol/L枸櫞酸溶液調節pH至5.9注射用水加至1000ml制備工藝a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經隧道式殺菌干燥機不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用。b、配制：1.稱取處方量的活性成分維庫溴銨與葡甲胺溶于總體積的15%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻后攪拌10分鐘，作為溶液B；2.將溶液B加注射用水至總體積的80%，攪拌混合均勻，然后用pH調節劑調節pH值；用注射用水定容至總量，取樣檢測中間產品溶液，合格后準備灌封。c、灌封：溶液過濾至灌裝間（PVDF濾芯），按照標示量灌裝于中性硼硅玻璃管制注射藥劑中。d、燈檢、包裝：對產品進行燈檢，剔除可見異物不合格、破瓶等不合格產品，合格產品包裝得成品。e、檢驗合格后入庫。對比實施例3：處方維庫溴銨4.0g苯甲酸芐酯0.7g0.1mol/L枸櫞酸溶液調節pH至5.9注射用水加至1000ml制備工藝a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經隧道式殺菌干燥機不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用。b、配制：1.稱取處方量的苯甲酸芐酯溶于總體積的60%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻，作為溶液A；2.稱取處方量的活性成分維庫溴銨溶于總體積的15%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻后攪拌10分鐘，作為溶液B；3.將溶液B加入到溶液A中，攪拌混合均勻，然后用pH調節劑調節pH值至5.9；用注射用水定容至總量，取樣檢測中間產品溶液，合格后準備灌封。c、灌封：溶液過濾至灌裝間（PVDF濾芯），按照標示量灌裝于中性硼硅玻璃管制注射藥劑中。d、燈檢、包裝：對產品進行燈檢，剔除可見異物不合格、破瓶等不合格產品，合格產品包裝得成品。e、檢驗合格后入庫。對比實施例4：處方維庫溴銨4.0g苯甲酸芐酯0.7g葡甲胺2.4g0.1mol/L枸櫞酸溶液調節pH至3.8注射用水加至1000ml制備工藝a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經隧道式殺菌干燥機不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用。b、配制：1.稱取處方量的苯甲酸芐酯溶于總體積的60%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻，作為溶液A；2.稱取處方量的活性成分維庫溴銨與葡甲胺溶于總體積的15%的注射用水中，攪拌溶解混合均勻后攪拌10分鐘，作為溶液B；3.將溶液B加入到溶液A中，攪拌混合均勻，然后用pH調節劑調節pH；用注射用水定容至總量，取樣檢測中間產品溶液，合格后準備灌封。c、灌封：溶液過濾至灌裝間（PVDF濾芯），按照標示量灌裝于中性硼硅玻璃管制注射藥劑中。d、燈檢、包裝：對產品進行燈檢，剔除可見異物不合格、破瓶等不合格產品，合格產品包裝得成品。e、檢驗合格后入庫。驗證實施例長期試驗考察將本發明實施例1～5與對比實施例1～4所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、6、12、24個月取樣考察外觀性狀、pH值、可見異物、有關物質與含量的變化，試驗結果見表1表1實施例1～5與對比實施例1～3所得成品制劑長期試驗考察結果：由試驗考察結果可知，本發明實施例1～5所得成品制劑在室溫條件下，長期存放24個月外觀性狀、pH、可見異物、有關物質與含量等各項指標均未發生明顯變化，而對比實施例1中使用了葡甲胺，其有關物質變化很大，但是采用pH5.9調節pH要明顯優于pH3.8，而其仍然難以滿足實際產業化的需要，發明者通過大量處方的篩選，發現苯甲酸芐酯的加入對其穩定性有很大的提高，其效果明顯優于對比實施例1和對比實施例2，而苯甲酸芐酯單獨的加入對于產品的穩定沒有明顯的效果。綜合考慮可知：實施例1處方為最佳處方。當前第1頁1 2 3