一種他達拉非口腔溶膜劑及制備方法與流程

本發明提供一種他達拉非的新藥物制劑，具體地說，提供一種他達拉非口腔溶膜劑及其制備方法。屬于藥物制劑領域。

背景技術：
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勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)是一種臨床常見病，全球約有1.5億ED患者，嚴重威脅了廣大男性的身心健康。更為嚴重的是，ED發病率呈逐年上升趨勢，預計到2020年ED患者將達到3億。ED的影響因素很多，與年齡、精神心理、心血管、內分泌、生活方式、藥物和傷病手術等有密切聯系并與年齡增長有明顯的關系。ED不但常常伴發糖尿病、血管病變以及肥胖等慢性疾病，而且還是心血管事件的早期“報警”癥狀。ED作為一種身心疾病，導致患者及伴侶的生活質量降低，同時也給患者帶來了極大的精神痛苦，造成患者自我評價和自信心下降，繼而影響患者的人際關系。

WHO推薦的ED一線治療方法為口服藥物治療，首選磷酸二酯酶5(phosphodiesterase 5,PDE5)抑制劑。此外，還有陰莖海綿體內藥物注射療法、睪酮替代治療、手術治療、干細胞治療和基因治療等。而PDE5抑制劑因其療效好、持久、安全性高成為一線治療用藥。

磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)在生物體中廣泛存在，分布在不同組織中的核苷酸代謝酶系，有多種生物功能。PDE家族共包括PDE1，PDE2，PDE3，PDE4，PDE5，PDE6，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10和PDE11。有些磷酸二酯酶如PDE1又可以細分為PDE1a，PDE1b和PDE1c幾個亞型。PDE5主要分布于腦、腎臟、胰腺、陰莖和肺部。當性刺激時，副交感神經、非腎上腺素非膽堿能(NANC)神經和血管內皮細胞在一氧化氮合酶(NOS)的作用下釋放一氧化氮(NO)，NO激活鳥苷酸環化酶，使GTP轉化為cGMP，cGMP升高引起細胞漿內鈣離子濃度降低，使平滑肌松弛，陰莖血流增加，海綿體內壓升高，致海綿體靜脈閉塞功能啟動，陰莖開始勃起。PDE5可降解cGMP，使陰莖疲軟。

PDE5抑制劑通過一氧化氮/環磷酸鳥苷(NO/cGMP)通路，能競爭性抑制PDE5而抑制cGMP的水解，提高陰莖海綿體平滑肌細胞內cGMP濃度，達到治療勃起功能障礙(ED)的效果。

目前已上市的PDE5抑制劑有西地那非、伐地那非、他達拉非和阿伐那非。由于西地那非和伐地那非對PDE5的選擇性不高，對分布于視網膜的PDE6也有抑制活性，其PDE6與PDE5的選擇性都遠遠不如他達拉非，導致其會出現視覺異常等副作用,而他達拉非表現出非常好的對PDE5的選擇性，對PDE1、PDE4和PDE6等同工酶,他達拉非的作用較弱，他達拉非的PDE6與PDE5的IC50比值為780，是西地那非的118倍，伐地那非的269倍。因此他達拉非對分布于視網膜中的PDE6抑制作用較小，可能不會有西地那非和伐地那非出現的視覺異常等副作用。

美國FDA在2003年批準他達拉非用于治療男性勃起功能障礙(ED)癥后，又增加了兩個適應證：良性前列腺肥大和肺動脈高壓(PAH)癥。

目前，國內市售的他達拉非制劑的劑型主要為片劑，商品名為希愛力(Cialis)由Lilly公司生產規格有：5mg；10mg；20mg。

片劑作為口服固體常規制劑被患者廣泛接受，但是他達拉非水溶性非常差，制成片劑對原料本身要求非常高，比如顆粒的流動性，粒徑的大小，尤其是對于小規格(5mg)片劑，制備過程中一點小小的偏差都會導致含量均勻性發生問題，在制粒混合的過程中由于機械攪拌的作用，局部溫度非常高對原料的穩定性也是很大的考驗，并且片劑在體內有崩解的過程，這個過程的長短除了處方工藝的本身的影響，個體不同也會帶來很大的差異。因此如何解決藥物的溶解性，提高或保持藥物應有的生物利用度，縮短藥物起效時間，一直是他達拉非制劑的關鍵和難點。

技術實現要素：
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為克服現有的他達拉非制劑存在的缺陷，本發明的目的在于提供一種他達拉非口腔溶膜制劑，即他達拉非口溶膜，用于治療勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)。本發明技術方案如下：

本發明提供了一種他達拉非口溶膜，由他達拉非、成膜材料、增塑劑和任選存在的矯味劑、任選存在的著色劑、任選存在的芳香劑制成，其特征在于所述的成膜材料包括如下組分：(a)選自多聚糖中一種或兩種以上組分；(b)選自有機酸中一種或兩種以上的組分；和(c)選自羥烷基纖維素中一種或兩種以上。

上述所述的他達拉非口溶膜，其中所述的多聚糖，優選為直鏈多聚糖，更優選地，所述的多聚糖選自普魯蘭、直鏈淀粉、葡果多聚糖中一種或兩種以上。

上述所述的他達拉非口溶膜，其中所述的有機酸，例如選自水楊酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙酸中一種或兩種以上。

上述所述的他達拉非口溶膜，其中所述的羥烷基纖維素，是優選支鏈上至少含有1個或1個以上羥基的纖維素，例如選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素中一種或兩種以上。

優選地，上述所述的他達拉非口溶膜，其中所述的成膜材料中，按重量比計，組分(a)為9％～20％，組分(b)為0.5％～9.25％，組分(c)為0.5％～1.25％。例如，作為一個具體實施方案，優選所述的成膜材料中，按重量比計，組分(a)為9％，組分(b)為0.5％，組分(c)為0.5％。

作為本發明一具體實施方式，上述所述的他達拉非口溶膜，其中按重量百分比計，所述的他達拉非口溶膜由含如下組分而制成：他達拉非5％～20％，成膜材料10％～30％，增塑劑0.1％～5％，芳香劑0.01％～1％，矯味劑0.01％～1％，著色劑0.01％～1％，乙醇溶液50％～80％。

其中，

所述的增塑劑，例如可以選自聚乙二醇(PEG)、甘油、檸檬酸三乙酯中的一種或兩種以上；

所述的矯味劑，例如可以選自三氯蔗糖、阿斯巴甜、甘露醇、乙酰舒泛鉀、糖精中的一種或兩種以上；

所述的芳香劑，沒有特別限制，可以是本領域中常規的芳香劑藥用輔料，例如橘子香精等；所述的著色劑，沒有特別限制，可以是本領域中常規的著色劑藥用輔料，例如藍色色素等。

作為本發明另一目的，還提供了一種制備上述所述的他達拉非口溶膜的方法，包括原料藥處理、均質乳化、涂布干燥、切割分卷和包裝，其特征在于均質乳化工序中按先后順序包括如下步驟：(1)增塑劑和乙醇溶液混合后進行均質均勻；(2)加入矯味劑繼續均質均勻；(3)加入他達拉非繼續均質均勻；(4)加入成膜材料繼續均質均勻；(5)加入芳香劑和著色劑后繼續均質均勻。

其中，所述的原料藥處理，是將他達拉非原料藥的粒徑(D90)控制在5um以下。

上述所述的乙醇溶液，優選地，其中，乙醇和水體積比為1∶1～1∶4。

其中，上述均質乳化工序中，漿液配制過程優選是在常溫至30℃下均質攪拌溶解。

作為本發明一具體實施方式，上述所述的他達拉非口溶膜，可通過如下方法制得：①原料藥的處理；②均質乳化工序；③涂布干燥工序；④切割分卷；⑤包裝。

其中，所述的原料藥的處理，是將他達拉非原料藥先經過機械粉碎，再經過氣流粉碎，粒徑(D90)控制在5um以下。

所述的均質乳化工序，具體為：

設置水浴溫度為35℃，將處方量的純化水，乙醇和增塑劑加入均質鍋內，均質攪拌均勻(3000rpm)。

緩慢加入矯味劑，設置均質溫度為25℃，均質速度3500rpm，全部加完后，降下蓋子繼續均質攪拌30min，結束后確認是否充分溶解，否則繼續均質，利用真空脫氣約20min至溶液澄清。

抬起蓋子，緩慢加入處理后的原料他達拉非，均質速度3500rpm，加入時間約30min，降下蓋子，繼續均質攪拌30min，觀察溶解分散情況，可適當延長均質時間。

真空脫氣泡約30min，抬起鍋蓋，邊均質邊緩慢逐步依次加入成膜材料，均質速度3500rpm，全部加完后，放下鍋蓋繼續均質攪拌1小時(4000rpm)

從觀察口倒入芳香劑和著色劑，根據混合分散情況，繼續均質1～1.5小時(4500rpm)。

手動真空除氣泡，約30min-60min，緩慢攪拌，自然脫氣過夜。

然后，經涂布干燥工序、切割分卷和包裝，制得他達拉非口溶膜。

本發明的他達拉非口溶膜劑，與現有他達拉非片劑相比，配制過程簡單，溫度可控，均勻度好，在口腔中快速崩解，生物利用度高。

特別是，本發明的他達拉非口溶膜，成膜材料使用了組分(a)、組分(b)和組分(c)，令人意外地發現，三種組分制成的成膜材料，使得微粉化后的他達拉非能更均勻的分散在成膜材料中，并能極大地提高了他達拉非的溶解度，而且使得形成的膜劑更加堅韌，成型更好，加速考察6個月的數據顯示其水分含量只有極小的下降，保證制得的膜劑具有良好的穩定性。

表1：不同成膜基質制得的他達拉非口溶膜水分含量對比

并且，由于他達拉非的低溶解性，在很多制劑中，為了提高它的溶出速度，往往需要添加表面活性劑，如專利(CN201310153588.X)中為了達到增溶目的，在處方中加入了十二烷基硫酸鈉，但表面活性劑一般都有皮膚和黏膜刺激性，尤其在口服制劑中，如咀嚼片和口溶膜，表面活性劑的加入大大影響了其口感，患者順應性差，而本發明的他達拉非口溶膜，不僅具有較高的溶出度，而且避免了表面活性劑的使用，通過所述的特定的三種組分的成膜基質制成的成膜材料，將微粉化后的他達拉非包裹住，極大的提高其溶解度，通過溶出試驗也證明了其快速的溶出性質。

此外，本發明還通過對原料的處理，原料的粒徑控制在合適范圍，采用固體分散技術提高原料在液體中的分散均勻性，保證含量均勻性的同時可以提高藥物的溶出速度。相比于他達拉非片劑，本發明的他達拉非口溶膜在口腔中在唾液的作用下便發生崩解，然后隨著唾液的吞咽進入胃部，而片劑的崩解在進入胃之后，較快的崩解可以大大提高藥物的溶出速度；對比片劑，本發明的口溶膜還攜帶服用方便，順應性更好，不需要水也能方便的服用。

附圖說明

圖1：pH1.2中溶出曲線對比圖

圖2：pH4.0中溶出曲線對比圖

圖3：pH6.8中溶出曲線對比圖

圖4：水中溶出曲線對比圖

具體實施方式

為了更好地說明本發明所述他達拉非口溶膜及制備方法，結合實施例作進一步說明。

實施例1

處方：

制備方法：

①原料藥的處理

他達拉非原料藥先經過機械粉碎，再經過氣流粉碎，粒徑(D90)控制在5um以下。

②均質乳化工序

設置水浴溫度為35℃，將處方量的249.56g純化水，66g乙醇和0.4g增塑劑加入均質鍋內，均質攪拌均勻(3000rpm)。

緩慢加入22g矯味劑，設置均質溫度為25℃，均質速度3500rpm，全部加完后，降下蓋子繼續均質攪拌30min，結束后確認是否充分溶解，否則繼續均質，利用真空脫氣約20min至溶液澄清。

抬起蓋子，緩慢加入處理后的原料他達拉非20g，均質速度3500rpm，加入時間約30min，降下蓋子，繼續均質攪拌30min，觀察溶解分散情況，可適當延長均質時間。

真空脫氣泡約30min，抬起鍋蓋，邊均質邊緩慢逐步依次加入成膜材料(普魯蘭40g，羥丙基纖維素2g)，均質速度3500rpm，全部加完后，放下鍋蓋繼續均質攪拌1小時(4000rpm)

從觀察口倒入芳香劑0.04g和著色劑2g，根據混合分散情況，繼續均質1～1.5小時(4500rpm)。

手動真空除氣泡，約30min-60min，緩慢攪拌，自然脫氣過夜。

③涂布干燥工序

設置涂布厚度600-650μm，運行速度為25cm/min，干燥溫度為50-55℃，將混懸藥液均勻涂布于背襯膜上。

④切割分卷

設置分切寬度為30mm，將涂布好的藥卷分切為若干寬度為30mm的小卷。

⑤包裝(5mg/片)

設置沖切長度為25mm/片，包裝速度為1200片/min，將分切好的小卷逐一沖切包裝為大小為30mm×25mm的小片。

實施例2

處方：

制備方法：

按照實施例1所述制備工藝操作,包裝規格為20mg/片。

實施例3

處方：

制備方法：

按照實施例1所述制備工藝操作,包裝規格為20mg/片。

實施例4

處方：

制備方法：

按照實施例1所述制備工藝操作,包裝規格為5mg/片。

實施例5

處方：

制備方法：

按照實施例1所述制備工藝操作,包裝規格為20mg/片。

本發明采用原輔料混懸涂布法生產他達拉非口腔溶膜劑，即他達拉非口溶膜，生產工藝穩定可控，已實現1萬片以上生產規模，連續生產出的樣品穩定性符合要求，為了考察本發明制劑和目前所市售的他達拉非制劑作為參比制劑(市售他達拉非片劑“希愛力”)在不同pH條件下的釋放行為，對實施例1連續制備的3批他達拉非口溶膜(受試制劑)和參比制劑分別在含有0.5％十二烷基硫酸鈉的pH1.2；pH4.5；pH7.5和水條件下進行了釋放曲線測定，結果如圖1－4所示。體外釋放試驗顯示在10分鐘的釋放度超過80％，30分鐘的釋放度超過90％，其與原研片劑溶出行為一致；在國外的人體生物等效性試驗以及國內進行的動物體內藥代動力學試驗均顯示產品與原研他達拉非片劑生物等效，滿足作為藥品生產和注冊的要求。

表2：國外人體生物等效性研究結果

表3：動物生物等效性研究結果

按照實施例1,連續制備3批他達拉非口溶膜，置于溫度30℃，相對濕度65％條件下放置6個月，考察外觀性狀、含量，有關物質，溶出度，結果見下表4。

表4：穩定性試驗結果