本發明屬于醫藥技術領域，具體地，涉及一種提高丹紅藥物注射制劑穩定性的制備方法。
背景技術：
活血化瘀，通脈舒絡。用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風，證見：胸痛，胸悶，心悸，口眼歪斜，言語蹇澀，肢體麻木，活動不利等癥；冠心病、心絞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性腦病、腦血栓。
由于丹紅在水溶液中溶解性極差，因此將其制成丹紅鹽酸鹽或丹紅磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的丹紅注射液主要有丹紅鹽酸鹽、丹紅磷酸鹽的小容量注射液，以及在丹紅提取液溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調節劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時，必需將藥液的pH值調節到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻報道使用的pH值調節劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但采用上述pH值調節劑制備的丹紅注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產品的可見異物檢查項不合格。現有技術是在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產品出現小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導致含有聚山梨酯80的注射液臨床應用風險較高，給臨床用藥和推廣帶來不便。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是提供一種提高丹紅藥物注射制劑穩定性的制備方法。該注射用藥物組合物采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調節劑，并通過創造性勞動發現采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調節劑時，藥液pH值更加穩定，丹紅降解物質較現有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了丹紅注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
本發明解決上述問題所采用的技術方案是：一種提高丹紅藥物注射制劑穩定性的制備方法，包括下述步驟：
（1）稱取丹紅的提取液0.1g～50g、枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉5mg～30mg；
（2）枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成1g/100ml～10g/100ml的溶液，備用；
（3）丹紅的提取液加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.2g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；
（4）步驟（3）所得濾液用步驟（2）配置的枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉溶液調節pH值為6.0～8.0，加入40℃以下（30℃～40℃）的注射用水至1000ml；
（5）將步驟（4）所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
所述步驟（1）中枸櫞酸用量為5mg～18mg/100ml、枸櫞酸鈉用量為5mg～18mg/100ml。
所述步驟（1）中還包括滲透壓調節劑9.0g。
所述滲透壓調節劑為木糖醇。
所述丹紅藥物注射制劑劑型為注射液。
上述方案中，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉是指加入的可以是枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的任一種，或者是枸櫞酸、枸櫞酸鈉以任意比例配比；在步驟（2）中，加入的枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的一種，則制成一種溶液，如包括枸櫞酸、枸櫞酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用；丹紅的提取液、滲透壓調節劑的用量可采用現有技術的用量，根據現有技術的用量調整。
綜上所述，本發明的有益效果是：本發明通過實驗研究發現，在丹紅藥物注射制劑中，采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調節劑時，藥液pH值更加穩定，丹紅降解物質較現有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了丹紅注射液采用現有技術產品在貯存過程中容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證丹紅注射液在貯存過程中能夠穩定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規定，便于臨床用藥和推廣。
本發明通過創造性勞動，對丹紅注射液中析出的細小白點、白塊、溶液渾濁的原因進行分析和研究，確定沉淀物質主要是原料游離堿析晶和少量降解產物，出現上述原因可能與溶液的pH值以及pH調節劑所用酸、堿的種類有關。因此使用枸櫞酸鈉作為pH調節劑，并使用枸櫞酸作為pH值反調節劑，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，以解決本品在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
具體實施方式
下面結合實施例，對本發明作進一步的詳細說明，但本發明的實施方式不限于此。
實施例1：
一種提高丹紅藥物注射制劑穩定性的制備方法，包括下述步驟：（1）稱取原料藥以丹紅提取液計算量5g、木糖醇9.0g、枸櫞酸1mgmg、枸櫞酸鈉2.0mg；（2）枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用；（3）加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%（g/ml）的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳；（4）濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調節pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；（5）藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
本實施例具體各組分的成分及其含量如下：
丹紅提取液5g
木糖醇9.0g
枸櫞酸1.0mg
枸櫞酸鈉2.0mg
枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用。丹紅提取液加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.2%的活性炭（即活性炭用量為0.2g/100ml），攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調節pH值為6.0～8.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
實施例2：
本實施例另一種實施方式，如下所示，上述一種提高丹紅藥物注射制劑穩定性的制備方法按下述步驟制備：
（1）稱取原料藥以丹紅計算量20g、枸櫞酸1mg～2.0g、枸櫞酸鈉1mg～2.0g；（2）枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用。（3）加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.2%（g/ml）的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳；（4）濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調節pH值為6.0～8.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；（5）藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
本實施例具體各組分的成分及其含量如下：
丹紅提取液20g
枸櫞酸1.0mg
枸櫞酸鈉2.0mg
枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用。鹽酸丹紅加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.2%的活性炭（即活性炭用量為0.2g/100ml），攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調節pH值為6.0～8.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
實施例3：
丹紅注射液穩定性比較試驗
利用本發明所制得丹紅注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規定，且溶液穩定性很好，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，解決了丹紅注射液在貯存過程中易出現小白點、白塊、溶液渾濁等問題。利用本發明所制得的丹紅注射液按照中國藥典2005年版二部附錄ⅪⅩC藥物制劑穩定性試驗指導原則的相關要求，分別考察了在25℃放置24個月、40℃放置6個月、60℃放置10天、0～5℃低溫放置20天藥物穩定性，結果在上述試驗條件下產品質量穩定，各項檢測指標均符合本品質量標準的規定。
藥理實驗結果表明：利用本發明所制得的穩定的丹紅注射液無溶血性、無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。
根據上述結果可知，本發明的丹紅藥物注射制劑能夠提高丹紅注射液的澄明度，特別是在丹紅注射貯存時間較長的情況下，能夠穩定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規定，解決了丹紅藥物采用現技術產品在貯存時間較長的情況下出現小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產品的可見異物檢查符合藥品質量標準的規定，便于臨床用藥和推廣。
如上所述，便可較好的實現本發明。