本發明涉及藥物制劑技術領域，具體的說，涉及一種注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的復方藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是第三代頭孢菌素，由頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉組成的復合制劑，舒巴坦為廣譜酶抑制劑同時具有較弱的抗菌活性，對金葡菌及多數陰性桿菌產生的β-內酰胺酶具有強大的不可逆的抑制作用，但對某些陰性染色體介導的β-內酰胺酶無活性。頭孢哌酮是一個第三代頭孢菌素，對β-內酰胺酶的穩定性較差，二者聯合，不但對陰性桿菌顯示明顯的協同抗菌活性，聯合后的抗菌作用是單獨頭孢哌酮的4倍。臨床應用比較廣泛，主要用于治療敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、敗血癥和燒傷感染等。
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的原研公司為美國輝瑞公司，1985年首次在英國上市，1991年在法國上市，目前已在德國、希臘、丹麥等歐洲國家上市。
作為抗生素類藥物，臨床以靜脈注射給藥，對其質量標準要求較高。中國專利申請CN101284009A，公開了一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的組合物，包含頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，該制備工藝通過在處方中增加磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉以及氯化鈉，極大的提高了制劑的穩定性。本發明人通過對該工藝進行研究，發現該處方的有關物質含量較大，對產品質量有較大影響。
中國藥品生物制品研究所的研究課題“β‐內酰胺類抗生素過敏反應的研究”獲得國家科學進步獎，本申請人于2015年與中國食品藥品檢驗研究院化學室達成合作協議，將“β‐內酰胺類抗生素過敏反應的研究”中的技術運用于注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，從而極大的降低了產品中的有關物質，減小了用藥時的不良反應，真正意義上達到提高產品質量、降低頭孢類抗生素過敏反應的目的。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種減少過敏反應的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，其具有雜質含量低、質量穩定、不良反應小等優勢。
本發明的另一目的在于提供一種減少過敏反應的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物的制備方法。
本發明提供的一種減少過敏反應的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，其特征在于，由如下重量配比的組分組成：
頭孢哌酮鈉 1-4重量份
舒巴坦鈉 0.5-1重量份
醋酸-醋酸鈉 適量
所述頭孢哌酮鈉的用量，是以頭孢哌酮游離酸計算，所述舒巴坦鈉的用量，是以舒巴坦游離酸計算。所述醋酸-醋酸鈉的用量，是指將頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉溶于注射用水中，待溶解完全時，調節pH值至5.0-6.0所需醋酸-醋酸鈉的量，所述注射用水的量，為舒巴坦鈉用量的3-10倍。
本發明提供的一種減少過敏反應的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，其特征在于，由如下重量配比的組分組成：
頭孢哌酮鈉 1-4重量份
舒巴坦鈉 1重量份
醋酸-醋酸鈉 適量
所述頭孢哌酮鈉的用量，是以頭孢哌酮游離酸計算，所述舒巴坦鈉的用量，是以舒巴坦游離酸計算。所述醋酸-醋酸鈉的用量，是指將頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉溶于注射用水中，待溶解完全時，調節pH值至5.0-6.0所需醋酸-醋酸鈉的量，所述注射用水的量，為舒巴坦鈉用量的3-10倍。
本發明提供的一種減少過敏反應的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，其特征在于，由如下重量配比的組分組成：
頭孢哌酮鈉 1重量份
舒巴坦鈉 1重量份
醋酸-醋酸鈉 適量
所述頭孢哌酮鈉的用量，是以頭孢哌酮游離酸計算，所述舒巴坦鈉的用量，是以舒巴坦游離酸計算。所述醋酸-醋酸鈉的用量，是指將頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉溶于注射用水中，待溶解完全時，優選地，調節pH值至5.4-6.0所需醋酸-醋酸鈉的量，所述注射用水的量，優選地，為舒巴坦鈉用量的5-8倍。
本發明提供的一種減少過敏反應的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，其特征在于，由如下重量配比的組分組成：
頭孢哌酮鈉 2重量份
舒巴坦鈉 1重量份
醋酸-醋酸鈉 適量
所述頭孢哌酮鈉的用量，是以頭孢哌酮游離酸計算，所述舒巴坦鈉的用量，是以舒巴坦游離酸計算。所述醋酸-醋酸鈉的用量，是指將頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉溶于注射用水中，待溶解完全時，調節pH值至5.4-6.0所需醋酸-醋酸鈉的量，所述注射用水的量，優選地，為舒巴坦鈉用量的5-8倍。
在本發明的實施方案中，本發明提供了一種減少過敏反應的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，優選地，該藥物組合物為凍干粉針。
另一方面，本發明還提供了上述頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：
稱取處方量的頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉，處方量(5-8倍舒巴坦游離酸重量的注射用水)80％w/w的注射用水溶解，以醋酸-醋酸鈉調節溶液的pH值至5.0-6.0，再補加處方量(5-8倍舒巴坦游離酸重量的注射用水)20％w/w的注射用水，加入針用活性炭吸附熱源，以0.45μm和0.22μm孔徑的膜濾器除菌過濾，將無菌溶液裝入瓶或盤中，進行冷凍干燥即得。
在本發明的實施方案中，本發明提供的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的制備方法，其中，所述的冷凍干燥過程為：將分裝好的無菌溶液在低于共熔點10℃及以下溫度時預凍，使無菌溶液全部轉變為固體，再逐漸升溫至低于共熔點5-10℃左右，保溫至冰晶或水線消失完全后2-5小時即完成一次干燥。然后繼續升溫至30-45℃使產品水份升華干燥至水分約為0-5重量％，優選地，升華干燥至水分1-3重量％，從而完成二次干燥，最后再沖入氮氣，壓塞(盤凍的直接無菌分裝)，出箱。
與現有技術相比，本發明提供的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，其有益效果體現在：
(1).產品溶解性好，且經加速試驗和長期試驗考察，有關物質和含量變化幅度小，產品質量穩定；
(2).藥典標準中關鍵雜質A的含量大大降低；
(3).不良反應小。
具體實施方式
實施例1
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(規格：0.75g，以有效酸計，1000瓶)及制備：
頭孢哌酮鈉(以頭孢哌酮計) 500g
舒巴坦鈉(以舒巴坦計) 250g
醋酸‐醋酸鈉 適量
稱取處方量的頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉，以1200ml的注射用水溶解，以醋酸-醋酸鈉調節溶液的pH值至5.6-5.8，再補加300ml的注射用水，加入針用活性炭吸附熱源，以0.45μm和0.22μm孔徑的膜濾器除菌過濾，將無菌溶液裝入瓶中，進行冷凍干燥即得。
對照例1
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(規格：0.75g，以有效酸計，1000瓶)及制備：
頭孢哌酮鈉(以頭孢哌酮計) 500g
舒巴坦鈉(以舒巴坦計) 250g
磷酸‐磷酸二氫鈉 適量
制備方法同實施例1。
實施例2
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(規格：1.5g，以有效酸計，1000瓶)及制備：
頭孢哌酮鈉(以頭孢哌酮計) 750g
舒巴坦鈉(以舒巴坦計) 750g
醋酸‐醋酸鈉 適量
稱取處方量的頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉，取3600ml的注射用水溶解，以醋酸-醋酸鈉調節溶液的pH值至5.4-5.6，再補加900ml的注射用水，加入針用活性炭吸附熱源，以0.45μm和0.22μm孔徑的膜濾器除菌過濾，將無菌溶液裝入瓶中，進行冷凍干燥即得。
對照例2
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(規格：1.5g，以有效酸計，1000瓶)及制備：
頭孢哌酮鈉(以頭孢哌酮計) 750g
舒巴坦鈉(以舒巴坦計) 750g
枸櫞酸‐枸櫞酸鈉 適量
制備方法同實施例2。
實施例3
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(規格：3.0g，以有效酸計，1000瓶)及制備：
頭孢哌酮鈉(以頭孢哌酮計) 1500g
舒巴坦鈉(以舒巴坦計) 1500g
醋酸‐醋酸鈉 適量
稱取處方量的頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉，9600ml的注射用水溶解，以醋酸-醋酸鈉調節溶液的pH值至5.6-5.8，再補加2400ml的注射用水，加入針用活性炭吸附熱源，以0.45μm和0.22μm孔徑的膜濾器除菌過濾，將無菌溶液裝入瓶中，進行冷凍干燥即得。
對照例3
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(規格：3.0g，以有效酸計，1000瓶)及制備：
頭孢哌酮鈉(以頭孢哌酮計) 1500g
舒巴坦鈉(以舒巴坦計) 1500g
磷酸‐磷酸二氫鈉 適量
制備方法同實施例3。
實施例4
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(規格：0.75g，以有效酸計，1000瓶)及制備：
頭孢哌酮鈉(以頭孢哌酮計) 375g
舒巴坦鈉(以舒巴坦計) 375g
醋酸‐醋酸鈉 適量
稱取處方量的頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉，2400ml的注射用水溶解，以醋酸-醋酸鈉調節溶液的pH值至5.4-5.6，再補加600ml的注射用水，加入針用活性炭吸附熱源，以0.45μm和0.22μm孔徑的膜濾器除菌過濾，將無菌溶液裝入瓶中，進行冷凍干燥即得。
實施例5溶解性試驗
將實施例1、3所得注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉凍干粉針，分別取等質量3瓶，以實施例1所得樣品標記為1、2、3號，實施例3所得樣品標記為4、5、6號，對照例1所得樣品標記為7、8、9號，對照例3所得樣品標記為10、11、12號，按照臨床用藥溶解方法，以溶解完全澄明為指標，計算溶解速度，如下表所示：
結果表明，以溶解時間為考察指標，本發明所提供的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉凍干粉針，其溶解時間明顯優于對照組。
實施例5穩定性考察
參照專利申請CN101284009A實施例1處方A的制備方法所得樣品，編號為對照例4。
加速試驗：分別取實施例1‐3、對照例1、對照例4和市售品(南昌立健藥業有限公司，1.5g，20150902)，模擬市售包裝，在40℃±2℃，相對濕度75％±5％條件下放置6個月,分別于第0、1、2、3、6個月末取樣檢測，并與0月比較。檢測結果如下表所示：
結果表明，相比于對照例1、市售品和對照例4，本發明的實施例1‐3所得產品中關于藥典標準的雜質A含量明顯更低，且經加速試驗考察，產品穩定性更好。
附：參照中國藥典2015年版關于注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的質量標準，其雜質A的結構式如下所示：
(5aR，6R)-6-[[(2R)-2-[[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)甲酰基]氨基]-2-(4-羥基苯基)乙酰基]氨基]-5a，6-二氫-3H，7H-氮雜環丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7(4H)-二酮
頭孢哌酮雜質A按外標法以峰面積計算，不得過頭孢哌酮標示量的1.5％。
實施例6全身用藥的刺激性試驗
目的：通過注射頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，重復注入機體，觀察給藥后家兔股四頭肌是否出現刺激性反應，并于對照品比較，以判斷該藥物臨床注射用的安全性。
材料：
供試品：實施例1所得凍干粉；實施例3所得凍干粉，分別編號為160101組、160102組，與0.9％的氯化鈉注射配置成一定濃度待用。陰性對照品：0.9％的氯化鈉注射液(四川科倫藥業股份有限公司)；對照品：對照例4所得凍干粉，編號160103組；市售品(來源同上)，編號160104組；
試驗方法：取健康、耳緣無損傷家兔15只，供試品組6只、對照品組6只、陰性對照品組3只，隨機分組，分別以無菌操作法耳緣靜脈注射給藥。本品臨床每日最大給藥劑量為8g/60kg(即4.0g頭孢哌酮)。本次試驗設注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉-氯化鈉注射液組劑量為0.4g/kg/d，對照組給予等量0.9％氯化鈉注射液，控制給藥速度1ml/min，各組家兔左側耳緣靜脈注射給藥兩次，連續給藥3d；給藥速率≤2ml/min。
觀察指標：每日給藥后，肉眼觀察給藥局部的靜脈血管及周圍組織的紅腫情況，末次給藥后24h將動物敲擊頭部致死，分別與注射部位近心端1.5cm至3cm出剪取耳緣，用10％的甲醛固定，常規組織切片，觀察有無血栓形成、內皮損傷及其他病理變化。
實驗結果：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的氯化鈉注射液給予家兔靜脈注射給藥，每日兩次，連續3d，給藥期間及末次用藥24h后，肉眼觀察各組動物耳緣靜脈有無擴張、周圍組織有無紅腫。結果顯示，160101組、160102組、氯化鈉組兔耳均血管完整、未見皮內損傷，且周圍組織無水腫及炎性細胞浸潤；160103組動物有2只出現血管充血發紅、紋路不清，且周圍組織明顯水腫，1只出現血管輕度充血發紅、周圍組織嚴重水腫；160104組有1只動物出現血管輕微發紅、周圍組織輕微水腫，1只動物出現血管輕度充血發紅、紋路清晰，周圍組織輕微水腫，1只動物血管正常、周圍組織輕微水腫。
上述實驗結果表明，本發明提供的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，臨床使用刺激性更低、安全性更好。