本發明涉及化學藥物領域，具體涉及一種對流傳熱式冷凍干燥制備三七總皂苷凍干粉或其組合物的方法。
背景技術：
：物料的冷凍干燥過程中，為讓固態水(冰)持續升華形成氣體，目前通用的給熱方式有容積加熱與表面加熱。表面加熱又分輻射加熱與接觸加熱(傳導與對流)，它們分別通過發熱體的熱輻射或接觸板層的熱傳導來實現熱交換的目的，以對流方式加熱的冷凍干燥方式目前未見報道或應用；容積加熱目前多指微波加熱，但目前規模化應用于產業化生產的還不多。理論上，表面加熱的冷凍干燥方式比較容易引起物料表面結焦，微波加熱的冷凍干燥模式則基本能夠避免這種現象，但微波劑量控制不好時，容易出現熔融，影響凍干的繼續。為了縮短凍干時間，更主要是降低凍干能耗，有人提出了組合冷凍干燥的技術理念，如熱風循環-冷凍干燥技術的應用等。由于實際操作的問題，這些理念最終也未能有效應用于產業化的生產中去。由于現有凍干工藝的限制，三七總皂苷凍干時間較長，產品含水量較高，且每批產品之間水溶性及脂溶性存在極大差異，針對上述問題，通過改進凍干工藝，改善產品的穩定性，提出了本發明。技術實現要素：本發明的目的是提供一種對流傳熱式冷凍干燥制備三七總皂苷凍干粉或其組合物的方法。本發明方法制備所得三七總皂苷凍干粉或其組合物中，三七總皂苷含量為95％～100％。本發明所述對流傳熱式冷凍干燥法包括配制與凍干兩個步驟。優選地，配制方法包括以下步驟：取三七總皂苷或其組合物加水、有機溶媒或水與有機溶媒的混合液在20℃～50℃下使溶解，制成含三七總皂苷為0.5％～20％的溶液。優選地，有機溶媒為叔丁醇、冰乙酸或無水乙醇之中任一種。優選地，流傳熱式冷凍干燥包括如下步驟：1)配液及預凍：取三七總皂苷或其組合物加水、有機溶媒或水與有機溶媒的混合液使溶解，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內，在0.5h-3h內持續降溫至0℃～-30℃，并在該溫度維持0.5h-3h；2)凍結與系統平衡：預凍結束后，在0.5h-3h的時間之內持續降溫，將凍干柜內板層溫度降至-15℃～-60℃，并在-15℃～-60℃下維持0.5h-3h，然后維持板層溫度不變，抽真空減壓至2Pa～30Pa；3)升華：維持板層溫度不變，往柜內連續或間歇地通入瞬時為腔體體積0.001～0.05倍量的蒸汽，控制柜內瞬間壓力升至100～400Pa，持續0.5h-3h；維持真空度不變，把通入的蒸汽換為無水氣體，將凍干柜內板層溫度由基礎溫度-15℃～-60℃提升至0℃～-30℃，保持0.5-3h；4)解析：升華結束后，微調氣體通入量，調整凍干柜內板層溫度為20℃-40℃，控制真空度為120±50Pa，并在此條件下維持0.5h-3h；5)凍干結束：當凍干柜內溫度到達20℃且至少兩支產品溫度探頭超過20℃后，調整凍干柜內的真空度至1Pa～5Pa并保持1～3h，結束凍干操作，打開柜門，出料。優選地，步驟3)所述蒸汽為水飽和蒸汽，絕對壓力在0.10MPa-0.60MPa。優選地，步驟3)所述無水氣體為空氣、氮氣或氬氣，絕對壓力在0.10MPa-0.60MPa。經過發明人的研究，發現飽和蒸汽內含的顯熱比干熱空氣大得多，可提供足夠讓水分子由固態轉為氣態所需的汽化潛熱(2.8kJ/g冰)，無需額外安裝熱泵對空氣進行加熱；同時，蒸汽減壓膨脹時釋放出的動能，足可以克服表面張力束縛而把水氣推離物料表面，混合水氣經后箱捕獲復結成冰；由于沒有額外增加不凝氣體，真空泵無需增加功率就可以讓腔體又維持在相對穩定的高負壓狀態；再者，水、汽是動態混合體，用水蒸汽代替干熱氣體作為傳熱介質，不會導致物料過熱而結焦，保留了物料的良好外觀與優良品質，又繼承了便于潔凈生產的優勢。本發明提出在冷凍干燥過程中增加對流傳熱方式。理論上，對流傳熱方式在真空環境下已經幾乎是不可能實現，但本處人為創造一個對流方式傳熱的環境，使對流傳熱方式得以實現，大大提高了傳熱效率；首先，利用蒸汽以對流方式傳熱使物料上層的冰優先獲得足夠的潛熱而升華，后配合板層的傳導方式加熱，使下部冰也迅速獲得足夠的潛熱而持續 升華，這樣，熱傳導與熱對流兩種熱傳遞方式優劣勢得以互補。與現有冷凍干燥技術相比，本發明更巧妙地讓后升華氣體利用先升華氣體留下的通路，升華更順暢，達到完全與快速干燥的目的，并提高干燥效率，為冷凍干燥方法增加新理念。本發明提供的一種對流傳熱式冷凍干燥制備三七總皂苷凍干粉或其組合物的方法具有以下優點：1、充分發揮熱傳導方式與熱對流方式傳熱的長處我們知道，低壓條件下，熱對流方式傳熱已經幾乎是不可能，常壓狀態下雖然可以利用對流方式傳熱，但水分子由液態變成氣態所需的潛熱較低壓條件下又成倍增加，對物料干燥不利。因此，本發明在減壓干燥過程中，動態地注入水飽和蒸汽，與待干燥物料中的水分子交換能量后，一同經抽氣閥送出腔體外，這過程維持真空度在50-1000Pa之間，一方面大大降低水分子氣化潛熱值，加速水分子運動；另一方面又及時恰到好處的提供顯熱，有利于水分子的氣化。2、巧妙利用蒸汽減壓時釋放出的動能蒸汽瞬間減壓時釋放出動能，這些動能剛好又可以利用于推動已經氣化的水分子的排放，加速水分的蒸發，縮短干燥時間。本發明為蒸汽加熱在前板層加熱在后，使上層的冰優先升華，下層冰后升華。與現有冷凍干燥技術相比，本發明更巧妙地讓后升華氣體利用先升華氣體留下的通路，升華更順暢，達到完全與快速干燥的目的，并提高干燥效率50％以上。3、本發明制成的三七總皂苷凍干粉或其組合物，加水或無水乙醇溶解時均為澄清溶液，無沉淀生成，質量穩定。4、本發明根據三七總皂苷的自身固有特征，研究出適合三七總皂苷的冷凍干燥參數，用本發明限定的冷凍干燥方法制備所得產品，與現有冷凍干燥方法所得三七總皂苷凍干產品相比，干燥時間顯著縮短。具體實施方式下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明的實施例是用于說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。除非另有說明，本發明中的濃度百分數是溶質體積百分數，g/v表示溶液的 溶質體積比。實施例1：1)配液及預凍：取三七總皂苷加水溶解，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內，在0.5h內持續降溫至-5℃，并在該溫度維持0.5h；2)凍結與系統平衡：預凍結束后，在0.5h的時間之內持續降溫，將凍干柜內板層溫度降至-25℃，并在-25℃下維持0.5h，然后維持板層溫度不變，抽真空減壓至2Pa；3)升華：維持板層溫度不變，往柜內連續地通入瞬時為腔體體積0.001倍量的蒸汽，控制柜內瞬間壓力升至100Pa，持續0.5h；維持真空度不變，把通入的蒸汽換為無水空氣，將凍干柜內板層溫度由基礎溫度-25℃提升至-5℃，保持0.5h；4)解析：升華結束后，微調空氣通入量，調整凍干柜內板層溫度為20℃，控制真空度為70Pa，并在此條件下維持0.5h；5)凍干結束：當凍干柜內溫度到達20℃且至少兩支產品溫度探頭超過20℃后，調整凍干柜內的真空度至1Pa并保持1h，結束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復三個批次。經檢測，三七總皂苷含量為95.0％、95.3％、95.5％。實施例2：1)配液及預凍：取三七總皂苷加叔丁醇，在30℃下溶解成含三七總皂苷2％的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內，在0.5h內持續降溫至0℃，并在該溫度維持0.5h；2)凍結與系統平衡：預凍結束后，在0.5h的時間之內持續降溫，將凍干柜內板層溫度降至-30℃，并在-30℃下維持0.5h，然后維持板層溫度不變，抽真空減壓至5Pa；3)升華：維持板層溫度不變，往柜內間歇地通入瞬時為腔體體積0.005倍量的蒸汽，控制柜內瞬間壓力升至150Pa，持續0.5h；維持真空度不變，把通入的蒸汽換為無水空氣，將凍干柜內板層溫度由基礎溫度-30℃提升至0℃，保持1h；4)解析：升華結束后，微調空氣通入量，調整凍干柜內板層溫度為25℃，控制真空度為90Pa，并在此條件下維持1h；5)凍干結束：當凍干柜內溫度到達25℃且至少兩支產品溫度探頭超過25℃后，調整凍干柜內的真空度至1.5Pa并保持1.5h，結束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復三個批次。經檢測，三七總皂苷含量為97.0％、97.2％、97.1％。實施例3：1)配液及預凍：取三七總皂苷加入冰乙酸，在25℃下溶解成含三七總皂苷4％的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內，在3h內持續降溫至-5℃，并在該溫度維持0.5h；2)凍結與系統平衡：預凍結束后，在3h的時間之內持續降溫，將凍干柜內板層溫度降至-30℃，并在-30℃下維持0.5h，然后維持板層溫度不變，抽真空減壓至10Pa；3)升華：維持板層溫度不變，往柜內連續地通入瞬時為腔體體積0.01倍量的蒸汽，控制柜內瞬間壓力升至200Pa，持續1h；維持真空度不變，把通入的蒸汽換為無水氮氣，將凍干柜內板層溫度由基礎溫度-30℃提升至-5℃，保持1h；4)解析：升華結束后，微調氮氣通入量，調整凍干柜內板層溫度為30℃，控制真空度為100Pa，并在此條件下維持1h；5)凍干結束：當凍干柜內溫度到達30℃且至少兩支產品溫度探頭超過30℃后，調整凍干柜內的真空度至2Pa并保持1h，結束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復三個批次。經檢測，三七總皂苷含量為96.2％、96.3％、96.1％。實施例4：1)配液及預凍：取三七總皂苷加入無水乙醇，在35℃下溶解成含三七總皂苷10％的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內，在1h內持續降溫至-30℃，并在該溫度維持3h；2)凍結與系統平衡：預凍結束后，在1h的時間之內持續降溫，將凍干柜內板層溫度降至-60℃，并在-60℃下維持3h，然后維持板層溫度不變，抽真空減壓至20Pa；3)升華：維持板層溫度不變，往柜內間歇地通入瞬時為腔體體積0.005倍量的蒸汽，控制柜內瞬間壓力升至250Pa，持續0.5h；維持真空度不變，把通入的蒸汽換為無水氮氣，將凍干柜內板層溫度由基礎溫度-60℃提升至-30℃，保持1h；4)解析：升華結束后，微調氮氣通入量，調整凍干柜內板層溫度為30℃，控制真空度為120Pa，并在此條件下維持1.5h；5)凍干結束：當凍干柜內溫度到達30℃且至少兩支產品溫度探頭超過30℃后，調整凍干柜內的真空度至3Pa并保持1h，結束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復三個批次。經檢測，三七總皂苷含量為96.0％、96.3％、96.1％。實施例5：1)配液及預凍：取三七總皂苷加入含水量為10％的叔丁醇，在40℃下溶解成含三七總皂苷10％的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內，在1.5h內持續降溫至-5℃，并在該溫度維持1h；2)凍結與系統平衡：預凍結束后，在1.5h的時間之內持續降溫，將凍干柜內板層溫度降至-25℃，并在-25℃下維持1h，然后維持板層溫度不變，抽真空減壓至30Pa；3)升華：維持板層溫度不變，往柜內連續地通入瞬時為腔體體積0.02倍量的蒸汽，控制柜內瞬間壓力升至300Pa，持續3h；維持真空度不變，把通入的蒸汽換為無水氬氣，將凍干柜內板層溫度由基礎溫度-25℃提升至-5℃，保持1h；4)解析：升華結束后，微調氮氣通入量，調整凍干柜內板層溫度為35℃，控制真空度為150Pa，并在此條件下維持3h；5)凍干結束：當凍干柜內溫度到達35℃且至少兩支產品溫度探頭超過35℃后，調整凍干柜內的真空度至4Pa并保持1h，結束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復三個批次。經檢測，三七總皂苷含量為99.0％、99.6％、99.3％。實施例6：1)配液及預凍：取三七總皂苷加入含冰乙酸5％的水溶液，在30℃下溶解成含三七總皂苷20％的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內，在2h內持續降溫至-10℃，并在該溫度維持1h；2)凍結與系統平衡：預凍結束后，在2h的時間之內持續降溫，將凍干柜內板層溫度降至-30℃，并在-30℃下維持1h，然后維持板層溫度不變，抽真空減壓至50Pa；3)升華：維持板層溫度不變，往柜內間歇地通入瞬時為腔體體積0.05倍量的蒸汽，控制柜內瞬間壓力升至400Pa，持續1.5h；維持真空度不變，把通入的蒸汽換為無水氬氣，將凍干柜內板層溫度由基礎溫度-30℃提升至-10℃，保持3h；4)解析：升華結束后，微調氬氣通入量，調整凍干柜內板層溫度為40℃，控制真空度為170Pa，并在此條件下維持1.5h；5)凍干結束：當凍干柜內溫度到達40℃且至少兩支產品溫度探頭超過40℃后，調整凍干柜內的真空度至5Pa并保持3h，結束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復三個批次。經檢測，三七總皂苷含量為99.7％、99.6％、100.0％。對比例1：1)配液及預凍：取三七總皂苷加水溶解，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內，在0.5h內持續降溫至-5℃，并在該溫度維持0.5h；2)凍結與系統平衡：預凍結束后，在0.5h的時間之內持續降溫，將凍干柜內板層溫度降至-25℃，并在-25℃下維持0.5h，然后維持板層溫度不變，抽真空減壓至2Pa；3)升華：維持板層溫度不變，持續0.5h；維持真空度不變，將凍干柜內板層溫度由基礎溫度-25℃提升至-5℃，保持0.5h；4)解析：升華結束后，調整凍干柜內板層溫度為20℃，控制真空度為70Pa，并在此條件下維持0.5h；5)凍干結束：當凍干柜內溫度到達20℃且至少兩支產品溫度探頭超過20℃后，調整凍干柜內的真空度至1Pa并保持1h，結束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復三個批次。經檢測，三七總皂苷含量為95.0％、94.6％、94.8％。對比例2：1)配液及預凍：取三七總皂苷加叔丁醇，在30℃下溶解成含三七總皂苷2％的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內，在0.5h內持續降溫至0℃，并在該溫度維持0.5h；2)凍結與系統平衡：預凍結束后，在0.5h的時間之內持續降溫，將凍干柜內板層溫度降至-30℃，并在-30℃下維持0.5h，然后維持板層溫度不變，抽真空減壓至5Pa；3)升華：維持板層溫度不變，持續0.5h；維持真空度不變，將凍干柜內板層溫度由基礎溫度-30℃提升至0℃，保持1h；4)解析：升華結束后，調整凍干柜內板層溫度為25℃，控制真空度為90Pa，并在此條件下維持1h；5)凍干結束：當凍干柜內溫度到達25℃且至少兩支產品溫度探頭超過25℃后，調整凍干柜內的真空度至1.5Pa并保持1.5h，結束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復三個批次。經檢測，三七總皂苷含量為93.9％、94.0％、93.8％。對比例3：1)配液及預凍：取三七總皂苷加入冰乙酸，在25℃下溶解成含三七總皂苷4％的溶液， 濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內，在2h內持續降溫至-5℃，并在該溫度維持3h；2)凍結與系統平衡：預凍結束后，在2h的時間之內持續降溫，將凍干柜內板層溫度降至-30℃，并在-30℃下維持3h，然后維持板層溫度不變，抽真空減壓至10Pa；3)升華：維持板層溫度不變，持續15h；維持真空度不變，將凍干柜內板層溫度由基礎溫度-30℃提升至-5℃，保持10h；4)解析：升華結束后，調整凍干柜內板層溫度為30℃，控制真空度為100Pa，并在此條件下維持10h；5)凍干結束：當凍干柜內溫度到達30℃且至少兩支產品溫度探頭超過30℃后，調整凍干柜內的真空度至2Pa并保持2h，結束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復三個批次。經檢測，三七總皂苷含量為92.0％、92.8％、92.9％。對比例4：1)配液及預凍：取三七總皂苷加入含水量為10％的叔丁醇，在40℃下溶解成含三七總皂苷10％的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內，在1.5h內持續降溫至-5℃，并在該溫度維持2.5h；2)凍結與系統平衡：預凍結束后，在1.5h的時間之內持續降溫，將凍干柜內板層溫度降至-25℃，并在-25℃下維持2.5h，然后維持板層溫度不變，抽真空減壓至30Pa；3)升華：維持板層溫度不變，持續18h；維持真空度不變，將凍干柜內板層溫度由基礎溫度-25℃提升至-5℃，保持13h；4)解析：升華結束后，調整凍干柜內板層溫度為35℃，控制真空度為150Pa，并在此條件下維持8h；5)凍干結束：當凍干柜內溫度到達35℃且至少兩支產品溫度探頭超過35℃后，調整凍干柜內的真空度至4Pa并保持3h，結束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復三個批次。經檢測，三七總皂苷含量為93.6％、93.6％、93.8％。不同方法制備的三七總皂苷凍干粉劑比較：對實施例1-6、以及對比例1-4的三七總皂苷冷凍干燥效果進行比較，水分按《中華人民共和國藥典》2010年版一部附錄ⅨH第一法 (烘干法)檢測，結果見表1。表1：三七總皂苷凍干粉的干燥情況比較性狀含水量(％)干燥時間(小時)實施例1疏松狀物0.104.5實施例2疏松狀物0.066.0實施例3疏松狀物0.1311.0實施例4疏松狀物0.1412.0實施例5疏松狀物0.0913.0實施例6疏松狀物0.0715.0對比例1疏松狀物6.174.5對比例2疏松狀物5.386.0對比例3萎縮粘稠物0.1647.0對比例4萎縮粘稠物0.1850.0結論：從表1數據可以看出，對比例1、2除通蒸汽步驟外，所有操作與具體參數與實施例1、2分別完全相同，但利用本發明的制備方法，水分含量顯著低于對比例；對比例3、4與實施例3、4水分較接近，但利用本發明的制備方法，干燥時間顯著低于對比例，且產品性狀好。證明本發明在冷凍干燥過程中使用蒸汽加熱加速熱傳導及熱對流是可行的，并且效果顯著。雖然，上文中已經用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發明要求保護的范圍。當前第1頁1 2 3