一種醫用氣溶膠制劑及定量吸入氣霧劑的制作方法

本發明涉及醫用氣霧劑產品領域，特別是涉及一種醫用氣溶膠制劑及定量吸入氣霧劑。
背景技術：
：目前，加壓計量吸入器(MDIs)是對人類呼吸道小劑量精確給藥的最有效和最能被接受的方式。一般通過該方式遞送的治療劑包括β2腎上腺素激動劑的支氣管擴張劑，特別是β2激動劑和皮質甾醇及其組合物。典型的MDIs包括一個裝有治療劑的抗耐壓罐，其中治療劑多為溶解于液化拋射劑的藥物或混懸于液化拋射劑中微粉化顆粒，MDIs上還設置有計量閥，通過觸動計量閥以釋放一定量的治療劑。根據支氣管細支氣管以及肺部的解剖和生理構造,為使藥物有效地分布或沉積在上述部位,要求藥物或含藥霧滴的粒度在5微米左右。過大(＞10微米)或過小(＜1微米)的粒度均不能使藥物沉積在上述部位,而降低療效。所以吸人氣霧劑對于藥物或含藥霧滴的粒度一般要求控制在10微米，其中大多數應為5微米以下。藥物微粒在5微米均具有較大的表面能，容易吸附在容器表面，從而使藥液中藥物濃度降低，影響藥品療效。CN1196478中描述了使用含糠酸莫米松和富馬酸福莫特羅的藥物組合物的氣霧劑治療阻塞性或炎性氣道疾病。CN101856362具體描述了糠酸莫米松和富馬酸福莫特羅的重量比為1:1到50:1，拋射劑為HFA-227e，同時加入乙醇調節拋射劑輸出壓力，加入油酸為表面活性劑起到分散藥物和潤滑閥門的作用。因為富馬酸福模特羅微溶于乙醇，長時間放置后，藥物粒徑會聚集，造成藥液濃度不均勻，從而影響藥物遞送劑量均一性。如何解決上述所述的藥物遞送劑量均一性的問題，是本領域技術人員亟待解決的技術問題。技術實現要素：針對上述現有技術中因為富馬酸福模特羅微溶于乙醇，長時間放置后，藥物粒徑會聚集，造成藥液濃度不均勻，從而影響藥物遞送劑量均一性的問題。本發明提供了一種醫用氣溶膠制劑及定量吸入氣霧劑，該醫用氣溶膠制劑在存放一定時間后，仍然能夠有效保證其內微細粒子劑量，保證遞送劑量均一性。為解決上述問題，本發明提供的一種醫用氣溶膠制劑及定量吸入氣霧劑通過以下技術要點來解決問題：一種醫用氣溶膠制劑，包括活性成分和作為所述活性成分溶劑的液化拋射劑，所述活性成分包括糠酸莫米松和富馬酸福模特羅，所述液化拋射劑為氫氟碳，還包括添加于液化拋射劑中的乙醇及司盤80，所述司盤80在氣溶膠制劑中的所占的重量比為0.01％-0.1％w/w。具體的，針對上述乙醇影響藥物遞送劑量均一性的問題，現有技術中向氣溶膠制劑中添加油酸，但隨著氣溶膠制劑放置時間的加長，藥物遞送劑量均一性逐漸變差。本方案中，通過向氣溶膠制劑中添加司盤80作為表面活性劑，所述司盤80可長時間保持藥液濃度均勻，從而達到增加藥液穩定性的目的。以上對司盤80添加量的限定，旨在使得司盤80起到助懸和潤滑作用的同時，不至于含量過多而影響藥物氣溶膠的產生、降低細微粒子劑量。作為以上所述的一種醫用氣溶膠制劑進一步的技術方案，為使得氣溶膠制劑中的有效成分能夠有效分部或沉積在人體的支氣管、細支氣管以及肺部上，所述糠酸莫米松和富馬酸福模特羅均為經氣流粉碎后得到的中值粒徑小于5微米的微粉。本方案中，由于在氣溶膠制劑中添加了一定量的司盤80，雖然以上中值粒徑的有效成分具有較大的表面能，但是仍然不易吸附在容器表面上。作為一種利于環境保護的液化拋射劑實現方案，所述氫氟碳為HFA134a、HFA227兩者中的任意一種或兩者的混合物。同時，本發明還公開了一種醫用定量吸入氣霧劑，包括醫用氣溶膠制劑和用于盛裝該制劑的加壓計量吸入器，所述制劑為以上任意一個方案提供的醫用氣溶膠制劑。以上氣霧劑采用到了如上任意一個方案提供的氣溶膠制劑，由于所述氣溶膠制劑的特殊性能，這樣，可使得本氣霧劑產品可長時間保持藥液濃度均勻，從而達到保持本氣霧劑產品性能穩定性的目的。作為以上一種醫用定量吸入氣霧劑進一步的技術方案，所述加壓計量吸入器包括容置罐、計量閥和驅動器，所述容置罐的材質為鎂鋁合金，容置罐內部局部或全部壁面涂襯有全氟烴高聚物。以上容置罐作為氣溶膠制劑的存儲容器，由于普通鎂鋁合金表面的自然氧化膜既薄又軟，致密度差，表面凹凸不平，容易吸附藥物中的微粒，同時容置罐表面層的鎂、鋁元素等會滲入藥液中。本方案中，通過在容置罐內壁局部或全部涂襯全氟烴高聚物，這樣，涂襯部位可形成一層致密的涂層，同時所述涂層表面致密平整，不易吸附藥物顆粒，避免了氣溶膠制劑與容置罐本體接觸，這樣，氣溶膠制劑在存儲過程中，其中的藥物顆粒不僅不易被吸附，同時氣溶膠制劑也不會受到釋放的金屬離子的污染，這樣，可有效保證氣溶膠制劑性能的穩定性。優選的，為盡可能減小鎂鋁合金對氣溶膠制劑成分的影響，所述容置罐內部全部壁面均涂襯有全氟烴高聚物。優選的，作為所述全氟烴高聚物的具體實現方式，所述全氟烴高聚物為以下物質中的一種：PTFE、PEP、PFA、由PTFE、PEP、PFA三者中的任意兩者或三者形成的共聚物。本發明具有以下有益效果：本方案中，通過向氣溶膠制劑中添加司盤80作為表面活性劑，所述司盤80可長時間保持藥液濃度均勻，從而達到增加藥液穩定性的目的。以上對司盤80添加量的限定，旨在使得司盤80起到助懸和潤滑作用的同時，不至于含量過多而影響藥物氣溶膠的產生、降低細微粒子劑量。附圖說明圖1是本發明提供的一種定量吸入氣霧劑一個具體實施例的結構示意圖。圖1中的附圖標記分別為：1、容置罐，2、計量閥，3、驅動器。具體實施方式本發明提供了一種醫用氣溶膠制劑及定量吸入氣霧劑，用于解決：現有技術中因為富馬酸福模特羅微溶于乙醇，長時間放置后，藥物粒徑會聚集，造成藥液濃度不均勻，從而影響藥物遞送劑量均一性的問題。該醫用氣溶膠制劑在存放一定時間后，仍然能夠有效保證其內微細粒子劑量，保證遞送劑量均一性。本發明提供的方案為通過向氣溶膠制劑中添加司盤80作為表面活性劑，同時通過對司盤80添加量的限定，可達到長時間保持藥液濃度均勻、增加藥液穩定性的目的。下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明，但是本發明的裝置不僅限于以下實施例：實施例1：一種醫用氣溶膠制劑，包括活性成分和作為所述活性成分溶劑的液化拋射劑，所述活性成分包括糠酸莫米松和富馬酸福模特羅，所述液化拋射劑為氫氟碳，還包括添加于液化拋射劑中的乙醇及司盤80，所述司盤80在氣溶膠制劑中的所占的重量比為0.01％-0.1％w/w。具體的，針對上述乙醇影響藥物遞送劑量均一性的問題，現有技術中向氣溶膠制劑中添加油酸，但隨著氣溶膠制劑放置時間的加長，藥物遞送劑量均一性逐漸變差。本方案中，通過向氣溶膠制劑中添加司盤80作為表面活性劑，所述司盤80可長時間保持藥液濃度均勻，從而達到增加藥液穩定性的目的。以上對司盤80添加量的限定，旨在使得司盤80起到助懸和潤滑作用的同時，不至于含量過多而影響藥物氣溶膠的產生、降低細微粒子劑量。本實施例中，采用以下對比試驗驗證向氣溶膠制劑中添加司盤80對藥液微細粒子計量(FPD)和遞送計量均一性(DCU)的影響。以下對比試驗包括五種處方，每個處方中各成分右側的數據為該成分在氣溶膠制劑中所占的重量比，其中“至100％”表示除其他特定重量比含量的成分外，氣溶膠制劑的其他成分均為七氟丙烷。處方1：處方2：處方3：處方4處方5以上處方均采用PTFE(聚四氟乙烯)作為涂層的容置罐盛裝，上述配方的氣溶膠制劑于40℃，RH＝75％的條件下進行加速實驗6月，使用美國藥典裝置測定遞送劑量均一性(DCU)，使用安德森級聯撞擊器測定微細粒子劑量(FPD)。結果如下表：從以上檢測結果可知，使用司盤80為表面活性劑的處方40℃加速放置6月后DCU和FPD等指標均優于使用油酸的處方。司盤80濃度為0.01％-0.1％w/w時DCU和FPD均為優良。即處方1加速放置后MMAD明顯增大，說明藥物顆粒粒徑增大，導致可吸入的有效藥物劑量FDA明顯下降，說明油酸放置后作用下降。同時，本實施例還公開了一種醫用定量吸入氣霧劑，包括醫用氣溶膠制劑和用于盛裝該制劑的加壓計量吸入器，所述制劑為以上任意一個方案提供的醫用氣溶膠制劑。以上氣霧劑采用到了如上任意一個方案提供的氣溶膠制劑，由于所述氣溶膠制劑的特殊性能，這樣，可使得本氣霧劑產品可長時間保持藥液濃度均勻，從而達到保持本氣霧劑產品性能穩定性的目的。實施例2：本實施例在實施例1的基礎上作進一步限定，作為以上所述的一種醫用氣溶膠制劑進一步的技術方案，為使得氣溶膠制劑中的有效成分能夠有效分部或沉積在人體的支氣管、細支氣管以及肺部上，所述糠酸莫米松和富馬酸福模特羅均為經氣流粉碎后得到的中值粒徑小于5微米的微粉。本方案中，由于在氣溶膠制劑中添加了一定量的司盤80，雖然以上中值粒徑的有效成分具有較大的表面能，但是仍然不易吸附在容器表面上。作為一種利于環境保護的液化拋射劑實現方案，所述氫氟碳為HFA134a、HFA227兩者中的任意一種或兩者的混合物。實施例3：本實施例在實施例1的基礎上作進一步限定，作為以上一種醫用定量吸入氣霧劑進一步的技術方案，所述加壓計量吸入器包括容置罐1、計量閥2和驅動器3，所述容置罐1的材質為鎂鋁合金，容置罐1內部局部或全部壁面涂襯有全氟烴高聚物。以上容置罐1作為氣溶膠制劑的存儲容器，由于普通鎂鋁合金表面的自然氧化膜既薄又軟，致密度差，表面凹凸不平，容易吸附藥物中的微粒，同時容置罐1表面層的鎂、鋁元素等會滲入藥液中。本方案中，通過在容置罐1內壁局部或全部涂襯全氟烴高聚物，這樣，涂襯部位可形成一層致密的涂層，同時所述涂層表面致密平整，不易吸附藥物顆粒，避免了氣溶膠制劑與容置罐1本體接觸，這樣，氣溶膠制劑在存儲過程中，其中的藥物顆粒不僅不易被吸附，同時氣溶膠制劑也不會受到釋放的金屬離子的污染，這樣，可有效保證氣溶膠制劑性能的穩定性。本實施例中，采用以下對比試驗驗證在容置罐1內表面涂襯全氟烴高聚物對其內氣溶膠制劑成分的影響，以下處方中各成分右側的數據為該成分在氣溶膠制劑中所占的重量比，其中“至100％”表示除其他特定重量比含量的成分外，氣溶膠制劑的其他成分均為七氟丙烷。其中，所述氣霧劑中用于盛裝氣溶膠制劑的容置罐1材質為鎂鋁合金。含糠酸莫米松和富馬酸福莫特羅微粉和拋射劑HFA227e(氫氟碳)氣霧劑，處方如下：上述配方的氣霧劑于40℃，RH＝75％的條件下進行加速實驗6月，測定容置罐1內表面藥物殘留量，測定方法為將氣霧劑連續噴射直至沒有藥液噴出，將容置罐1于干冰浴中冷凍，再切開容置罐，取下計量閥2并拆開，清洗容置罐1內表面，定容后用HPLC測定糠酸莫米松和富馬酸福莫特羅的殘留量得到如下數據：容器罐PTFE不涂層糠酸莫米松(mg/瓶)0.071.86富馬酸福莫特羅(mg/瓶)0.100.52其中，以上表格中所示的PTFE表示容置罐1的全部內表面涂襯有聚四氟乙烯涂層；所示不涂層表示氣溶膠制劑與容置罐1的內表面直接接觸，即不在容置罐1內表面設置涂層。上述配方的氣霧劑，于40℃，RH＝75％的條件下進行加速實驗6月，測定藥液中鎂離子、鋁離子及福莫特羅水解產物的含量得到如下數據：其中，以上表格中所示的PTFE表示容置罐1的全部內表面涂襯有聚四氟乙烯涂層；所示不涂層表示氣溶膠制劑與容置罐1的內表面直接接觸，即不在容置罐1內表面設置涂層。實施例4：本實施例在實施例1的基礎上作進一步限定，優選的，為盡可能減小鎂鋁合金對氣溶膠制劑成分的影響，所述容置罐1內部全部壁面均涂襯有全氟烴高聚物。優選的，作為所述全氟烴高聚物的具體實現方式，所述全氟烴高聚物為以下物質中的一種：PTFE、PEP、PFA、由PTFE、PEP、PFA三者中的任意兩者或三者形成的共聚物。以上內容是結合具體的優選實施方式對本發明作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施方式只局限于這些說明。對于本發明所屬
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發明的技術方案下得出的其他實施方式，均應包含在本發明的保護范圍內。當前第1頁1 2 3