一種含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑及其制備方法與流程

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑及其制備方法。

背景技術：

蘭索拉唑為一種選擇性抑制胃壁細胞H+2K+2ATP酶從而抑制胃酸分泌的抗潰瘍藥物。它對各種原因引起的胃酸分泌均具有抑制作用，具有保護和促進胃粘膜潰瘍愈合的作用。而且，蘭索拉唑及其化合物有較強的抑制幽門桿菌的作用，在降低消化性潰瘍復發率方面具有良好的作用。蘭索拉唑化學名為2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑，在酸性條件下不穩定，低pH環境下短時內即降解為非活性成分，因此在胃酸環境中容易降解。其化學結構式如下：

蘭索拉唑臨床主要用于治療胃及十二指腸潰瘍，其療效較好，毒性副作用低，作用是奧美拉唑的兩倍。目前，市場上國產的蘭索拉唑(lansoprazole)制劑主要有腸溶片和腸溶膠囊兩種形式，而微丸片只有日本武田公司生產的腸溶蘭索拉唑口崩片，商品名為普托平。腸溶制劑主要有單單元制劑和多單元制劑兩種，大多數的腸溶片劑都是單單元的制劑，因此藥物的作用和吸收容易受到消化物遷移的影響，而多單元制劑能彌補這個缺點。可是，普通的膠囊體積較大，患者吞咽起來不易，用藥的順應性相應低；再者，有些藥物使用時需要調整劑量，而片劑相較膠囊來說給藥更加靈活。蘭索拉唑口崩片是一個口腔內快速崩解的質子泵抑制。該藥放入口腔后，會在30秒鐘內崩解為無數包有腸溶衣的小丸微粒，每個微粒由幾層結構組成，這樣可以抵抗胃蠕動所造成的擠壓，從而保證藥效不受影響。這種獨特的劑型使之具有多種服藥方式，除了傳統的直接用水送服外，還可以采用直接口服以及鼻胃管給藥等方式進行服用，為有吞咽障礙的消化性潰瘍、反流性食管炎等酸相關疾病的患者提供良好的治療手段。

專利文獻CN1311669A中涉及的是由武田藥品工業株式會社發明的含有蘭索拉唑的口崩片劑。在此文獻中，先用滾動流化床制粒法制備出核芯的顆粒(含藥小丸)，再生產帶核芯的內層包膜顆粒和腸溶包衣顆粒，最后將腸溶包衣顆粒與其他空白顆粒混合并壓制成口崩片。用滾動流化床雖然能制備出粒度很小，且含藥量較大的小丸，但是用此方法制備核芯顆粒，效率較低，耗時較長。另外，此文獻中，與小丸混合壓片用的輔料要提前制成顆粒，再與小丸混合壓片，工藝太過于復雜。

專利文獻CN101378753A中涉及的是由特瓦制藥公司發明的含有蘭索拉唑的口崩片劑。在此文獻中，采用流化床底噴包衣的方法將藥物包在蔗糖丸芯上，再用流化床的方法包上惰性層和腸溶層，最后將腸溶小丸和其他賦形劑混合壓成口崩片。與滾動流化床制備顆粒一樣，流化床底噴包衣上藥的效率較低，耗時較長。且在該文獻中選擇的空白丸芯太大(250～355μm)，上藥和包衣之后，小丸太大會容易將鼻胃管堵塞。

技術實現要素：

針對上述現有技術的不足，本發明給十二指腸潰瘍患者提供了一種成本低、治療效果好的抑制胃酸分泌的抗潰瘍藥物。

由此，本發明的一個目的是提供一種含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑。相比于現有的蘭索拉唑口崩片原研藥，本發明的片劑成本低、治療效果好，可以顯著減輕患者的用藥負擔。

本發明的另一目的是提供一種含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑的制備方法。該制備方法工藝耗時短，成本低，制備得到的口崩片劑與現有藥物具有相當的治療效果。

為了實現以上發明目的，本發明提供如下技術方案：

一種含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑，其包含：腸溶小丸、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和非必須的調味劑；

其中，所述腸溶小丸由內向外依次包含：含藥小丸、隔離衣和腸溶衣；

所述含藥小丸包含：蘭索拉唑、堿化劑、粘合劑和填充劑，且蘭索拉唑和填充劑的重量比為1:2～1:3。

如果含藥小丸中活性成分蘭索拉唑和填充劑的重量比大于1:2，由于蘭索拉唑的可塑性較差，制得的含藥小丸有用收率較低；如果活性成分和填充劑的比重小于1:3，制備得到的含藥小丸含藥量較少，會影響到小丸壓片。

優選地，所述含藥小丸是通過擠出滾圓法制成的。

目前市場上銷售的蘭索拉唑口崩片，其中的含藥小丸是通過流化床包衣或者滾動流化床制備顆粒的工藝制備的，含藥小丸的含藥量較大，這兩種方法制備含藥小丸效率較低，耗時較長。而擠出滾圓的方法是將活性成分蘭索拉唑、粘合劑及填充劑等混合在一起，然后擠出，將擠出物滾成小丸，使得制備含藥小丸效率大大提高。

優選地，所述含藥小丸中，所述堿化劑為十二烷基硫酸鈉(SLS)。

更優選地，所述含藥小丸中，所述堿化劑與蘭索拉唑的重量比為1:10～1:20。

優選地，所述含藥小丸中，所述粘合劑為含藥小丸重量的2～4％。

由于蘭索拉唑在小于pH7的條件下不穩定，而在堿性條件下穩定，因此，在制備含藥小丸的過程中，加一定量的堿化劑十二烷基硫酸鈉(SLS)。如果SLS與蘭索拉唑重量比小于1:20，蘭索拉唑可能會由于堿性條件不夠而不穩定；如果SLS與蘭索拉唑的重量比大于1:10，含藥小丸收率會降低，制備出來的含藥小丸也不圓整。

優選地，所述含藥小丸中，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素和淀粉，優選為乳糖和微晶纖維素。

所述含藥小丸，包覆隔離衣后成為隔離小丸。

所述隔離小丸，包覆腸溶衣后成為腸溶小丸。

所述隔離衣包含粘合劑、抗粘劑和堿化劑。

優選地，所述隔離衣中，粘合劑和抗粘劑的重量比為2:1～1:2，優選為約1:1。其中粘合劑為羥丙甲纖維素E5(HPMC E5)，抗粘劑為滑石粉。

雖然腸溶片中，隔離衣中的粘合劑和抗粘劑的比例對藥物釋放影響不大。但是，如果隔離衣中粘合劑和抗粘劑的重量比大于2:1，包衣過程中會出現小丸粘連的現象，且包衣速度很慢；如果粘合劑和抗粘劑的比重小于1:2，在包衣過程中會出現掉粉現象。

所述隔離衣中，堿化劑的用量為隔離小丸總重量的0.8～1.7％。如果堿化劑的用量過少，會導致蘭索拉唑不穩定，如果堿化劑的量過多，會導致小丸包衣過程中掉粉，收率降低。通過研究發現，當堿化劑的用量為0.8～1.7％時，蘭索拉唑較穩定，也不會影響小丸收率。所述堿化劑為十二烷基硫酸鈉。

所述隔離衣的增重為含藥小丸的5％～21％，優選為約8％～12％。

由于腸溶材料溶液顯酸性，如果不包隔離衣，而直接包腸溶衣，會導致蘭索拉唑不穩定而發生降解。因此，在含藥小丸上包覆隔離衣，并在隔離衣處方中加堿化劑SLS，保證蘭索拉唑的穩定性。通過耐酸實驗發現，隔離衣增重到10％時，藥物很穩定。

所述腸溶衣的增重為隔離小丸的50％～105％，優選為約75％～85％。

腸溶衣的增重是控制腸溶片溶出及耐酸的關鍵參數，在本發明中，如果腸溶衣增重小于50％，制備出的腸溶口崩片不耐酸，且在酸性條件下溶出過快；如果腸溶衣的增重大于105％，制備出的腸溶口崩片耐酸，但是在堿性條件下溶出比原藥慢。

所述腸溶衣包含腸溶材料、增塑劑、表面活性劑、抗粘劑和非必須的色素。

優選地，所述腸溶材料選自丙烯酸樹脂L30D、丙烯酸樹脂NE30D和丙烯酸樹脂L100-55，優選為丙烯酸樹脂L100-55。

所述增塑劑為檸檬酸三乙酯，其用量為腸溶材料重量的8～13％，優選為約10％。

所述抗粘劑為滑石粉和單硬脂酸甘油酯，其用量為腸溶材料重量的10～13％。

所述表面活性劑為吐溫80，其用量為腸溶材料重量的4～6％，優選為約5％。

所述稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇和淀粉，優選為微晶纖維素和甘露醇；稀釋劑占腸溶口崩片重量的44～50％。

所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和羧甲基淀粉鈉，優選為交聯聚維酮，更優選為交聯聚維酮XL-10(PVPP XL-10)，其用量占腸溶口崩片重量的4～7％，優選為約5％。

所述潤滑劑為硬脂酸鎂和硬脂酸富馬酸鈉的混合物，二者的重量比為1:1～2:1，優選為約2:1，潤滑劑占腸溶口崩片重量的1～2％，優選為約1.5％。

為了腸溶口崩片有很好的口感，可以在處方中加入調味劑。

優選地，所述調味劑包含檸檬酸、阿斯巴甜和草莓香精。

所述腸溶小丸的粒徑在300～400μm之間。

所述含有蘭索拉唑的口崩片劑的制備方法，包含以下步驟：

(1)將活性成分蘭索拉唑和填充劑混合均勻，加入含有堿化劑和粘合劑的溶液制成軟材，擠出、滾圓，然后干燥，過篩制成含藥小丸；

(2)將上述含藥小丸包隔離衣，制成隔離小丸；

(3)將上述隔離小丸包腸溶衣，制成腸溶小丸；

(4)將上述腸溶小丸與稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和非必須的調味劑混合并壓制成片劑。

本發明的口崩片劑中使用的各種輔料，在市場上可以非常容易的購得，且價格便宜，因此成本很低，可以顯著減輕患者的用藥負擔。此外，本發明使用擠出滾圓的方法制備含藥小丸，較原研藥的切線噴上藥方法耗時較短。腸溶小丸與稀釋劑等輔料混合直接壓成腸溶口崩片，較原研藥將輔料濕法制粒再壓片簡單。

附圖說明

圖1為實施例1制備的含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑和原研藥的溶出度曲線圖。其中，折線A為原研藥的溶出度曲線，折線B為實施例1制備的腸溶口崩片劑的溶出度曲線。

圖2為實施例2制備的含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑和原研藥的溶出度曲線圖。其中，折線A為原研藥的溶出度曲線，折線B為實施例2制備的腸溶口崩片劑的溶出度曲線。

圖3為實施例3制備的含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑和原研藥的溶出度曲線圖。其中，折線A為原研藥的溶出度曲線，折線B為實施例3制備的腸溶口崩片劑的溶出度曲線。

具體實施方式

以下通過實施例進一步描述或說明本發明，但不是用于對本發明進行限制。

溶出度檢測：

方法：中國藥典二部，溶出二法(漿法)，75rpm。

溶出介質：1)0.1N鹽酸溶液，500mL；2)pH6.8磷酸鹽緩沖液，900mL。

檢測樣品：各個實施例中制備的含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑和原研藥(生產廠家為日本武田藥品工業株式會社，批號B21098)。

實施例1：

處方(2000片)，見表1。

表1

制備含藥小丸：

取適量水于燒杯中，加熱至80-100℃，將處方量HPMC E5加入水中并攪拌，使之分散。降溫后待HPMC E5完全溶解，按處方表中加入SLS，攪拌至完全溶解，配成含有堿化劑和粘合劑的溶液。按照表中處方量將蘭索拉唑、微晶纖維素和乳糖置于濕法制粒機中，設置攪拌槳速度100-250轉/分，切割刀速度1000-2000轉/分，干混后逐漸加入含有堿化劑和粘合劑的溶液制成軟材。

將制得的軟材轉移至擠出機中擠出成直徑0.3毫米的條狀物，擠出機螺桿轉速50轉/分。將擠出的條狀物轉移至滾圓機中滾圓，設置滾圓速率為1500轉/分，滾圓40秒。將滾圓的含藥小丸轉移至烘箱中干燥，溫度設置為50℃。干燥后的含藥小丸篩分去除細粉和大顆粒。

包隔離衣：

取適量水于燒杯中，加熱至80-100℃，將處方量HPMC E5加入水中并攪拌，使之分散。降溫后待HPMC E5完全溶解，按處方表中加入SLS，攪拌至完全溶解，再加入滑石粉，配成包衣混懸液。將含藥小丸置于帶Wurster的流化床中，啟動儀器并設定實驗參數后，以底噴方式進行隔離包衣。各實驗參數分別為：物料溫度35～45℃，霧化壓力為0.15～0.22MPa。

包腸溶衣：

取適量水加熱約90℃，加入處方量的吐溫80，檸檬酸三乙酯，再加入單硬脂酸甘油酯后攪拌均勻，靜置至室溫后，慢慢加至尤特奇L30D-55中，邊加邊攪拌。混合均勻后，將處方量的滑石粉和氧化鐵紅加入上述混懸液中，攪拌至分散均勻。將隔離小丸置于帶Wurster的流化床中，啟動儀器并設定實驗參數后，以底噴方式進行隔離包衣。各實驗參數分別為：物料溫度25～35℃，霧化壓力為0.15～0.22MPa。

溶出度檢測結果見圖1。圖1為實施例1制備的含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑和原研藥的溶出度曲線圖。其中，折線A為原研藥的溶出度曲線，折線B為實施例1制備的腸溶口崩片劑的溶出度曲線。

由圖1可知，本發明制備的腸溶口崩片的溶出度曲線和原研藥的溶出度曲線趨勢相同，在酸中60min溶出5％左右，在堿中15min溶出約90％，兩者的溶出相似，說明本發明含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑的溶出度與原研藥比較相似，因此兩者可以達到非常相似的治療效果。但是本發明含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑的輔料易得、制備工藝相對簡單，耗時較短，因此成本明顯降低。

實施例2：

處方(2000片)，見表2。

表2

除了采用上表中的處方量之外，采用與實施例1相同的方法制備本發明的腸溶口崩片劑。

溶出度檢測結果見圖2。圖2為實施例2制備的含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑和原研藥的溶出度曲線圖。其中，折線A為原研藥的溶出度曲線，折線B為實施例2制備的腸溶口崩片劑的溶出度曲線。

由圖2可知，本發明制備的腸溶口崩片劑的溶出度曲線和原研藥的溶出度曲線趨勢相同，在酸中60min溶出5％左右，在堿中15min溶出大于80％，說明本發明含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑的溶出度與原研藥比較相似，因此兩者可以達到非常相似的治療效果。但是本發明含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑的輔料易得、價格便宜，制備工藝相對較簡單，且耗時較短，因此成本明顯降低。

實施例3

處方，見表3

表3

除了采用上表中的處方量之外，采用與實施例1相同的方法制備本發明的腸溶口崩片劑。

溶出度檢測結果見圖3。圖3為實施例3制備的含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑和原研藥的溶出度曲線圖。其中，折線A為原研藥的溶出度曲線，折線B為實施例3制備的腸溶口崩片劑的溶出度曲線。

由圖3可知，本發明制備的腸溶口崩片劑的溶出度曲線和原研藥的溶出度曲線趨勢相同，在酸中60min溶出5％左右，在堿中15min溶出約90％，說明本發明含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑的溶出度與原研藥比較相似，因此兩者可以達到非常相似的治療效果。但是本發明含有蘭索拉唑的腸溶口崩片劑的輔料易得、價格便宜，制備工藝相對較簡單，且耗時較短，易實現，因此成本明顯降低。