本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種左乙拉西坦緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術：
左乙拉西坦由比利時UCB公司研發，于1999年在美國首先上市片劑，最初用于成人部分性癲癰發作；2003年7月批準其溶液劑上市；2006年7月批準其注射液上市；2008年9月批準其緩釋片上市。左乙拉西坦片國產申報注冊情況：國內目前僅原研企業比利時優時比公司進口產品銷售，有國內企業在申請6類藥仿制至今仍在審評中。左乙拉西坦注射液、緩釋片未見進口注冊申請，國內有企業正申請臨床注冊。左乙拉西坦作為一種全新抗癲癇藥物，具有良好的線性藥代動力學，以原型從腎臟排出，無肝臟毒性，藥物間相互作用少，有效率高，耐受性強，無嚴重不良反應。有望在全面性和部分癲癇中得到廣泛應用。2007年，其全球售額達10.3億歐元(折合14.4億美元)。2008年22城市樣本醫院銷售總額為1139萬元，占當年抗癲癇藥市場的7.75%，排在第六位。較之2007年171萬，增長了近6倍。該產品將于2009年年末失去美國專利保護，2010年其在歐洲的專利到期。而左乙拉西坦緩釋劑在美國的專利保護將直至2011年末。中國癲癇病的患病率大約為7‰，約有900萬癲癇患者，其中600萬病人每年仍有發作，每年大約有40萬新發病例。我國活動性癲癇患者只有37％接受了藥物治療，治療缺口達63％，將近三分之二的病人沒有接受正規的抗癲癇治療。目前國內市場只有原研一家產品在銷售，左乙拉西坦原料藥成本較低，非常適合開辟國內市場，參照全球的銷售情況，本產品在國內有著廣闊的市場前景。
技術實現要素：
本發明的目的在于克服現有的技術缺陷，提供一種左乙拉西坦緩釋膠囊及其制備方法和用途，該左乙拉西坦緩釋膠囊可延長體內左乙拉西坦治療濃度的維持時間達12小時，減少血藥濃度的波動。對于需抗抑郁的患者來說效果顯著而使用方便。
本發明通過如下技術方案實現該目的：
本發明是這樣一種左乙拉西坦緩釋膠囊，該膠囊由左乙拉西坦緩釋微丸填充入空心膠囊而制得，所述左乙拉西坦緩釋微丸由內到外是由帶藥丸芯、隔離性包衣層、緩釋包衣層、保護性包衣層組成；所述帶藥丸芯包括蔗糖空白丸芯及其表面的主藥包衣層，所述主藥包衣層是用主藥包衣液噴灑在蔗糖空白丸芯表面后經干燥形成的，所述主藥包衣液由左乙拉西坦和粘合劑在溶劑中溶解后混合制成；帶藥丸芯中各組份重量百分比為：左乙拉西坦10％-60％，粘合劑10％-30％，蔗糖空白丸芯10％-40％；所述隔離性包衣層、緩釋包衣層、保護性包衣層的重量總和是含藥丸芯的10％-100％。
其中，所述粘合劑是由聚乙二醇4000、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或幾種，所述溶劑是純化水或乙醇之一或者二者組合。
其中，所述隔離性包衣層是由隔離性包衣液噴灑在帶藥丸芯表面后經干燥形成；所述隔離性包衣液由隔離包衣材料和抗黏劑在溶劑中溶解后混合制成；在隔離性包衣液固形物原料中，隔離包衣材料所占重量百分比為70％-95％，抗黏劑所占重量百分比為5％-30％。所述隔離包衣材料是聚乙二醇4000或羧甲基纖維素，所述抗黏劑是滑石粉，所述溶劑是純化水或乙醇之一或者二者組合。
其中，所述緩釋包衣層是由緩釋包衣液噴灑在隔離性包衣層表面后經干燥形成；所述緩釋包衣液是由丙烯酸樹脂聚合物和滲透壓調節劑在溶劑中溶解混合制成；在緩釋包衣液固形物原料中，丙烯酸樹脂聚合物所占重量百分比為20％-99％，滲透壓調節劑所占重量百分比為1％～80％。所述丙烯酸樹脂聚合物為Eudragit NE30D、Eudragit L30D、Eudragit RS中的一種或幾種，所述滲透壓調節劑為羥丙基甲基纖維素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA中的一種或幾種，所述溶劑是純化水或乙醇之一或者二者組合。
其中，所述保護性包衣層由保護性包衣液噴灑在緩釋包衣層表面后經干燥制成，所述保護性包衣液由阻滯劑和助流劑在溶劑中溶解混合制成；在保護性包衣液固形物原料中，阻滯劑所占重量百分比為20％-90％，助流劑所占重量百分比為10％～80％。所述阻滯劑為羥丙基甲基纖維素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA中的一種或幾種，所述助流劑是滑石粉，所述溶劑是純化水或乙醇之一或二者組合。
進一步的，制備這種左乙拉西坦緩釋膠囊的方法包括如下步驟：
步驟1：分別配制好主藥包衣液、隔離性包衣液、緩釋包衣液、保護性包衣液；
步驟2：將蔗糖空白丸芯預熱后，在包衣鍋中按照左乙拉西坦緩釋微丸的結構從內到外依次進行噴液包衣、干燥、過篩、總混，最后填充入空心膠囊中得到產品。
本發明還提出了這種左乙拉西坦緩釋膠囊作為止痛藥物的用途。
本發明所述的技術方案經驗證具備如下的優點與積極效果：
本發明將丙烯酸樹脂聚合物作為緩釋主要材料，其用量是決定釋放度的主要因素。普通緩釋包衣層一般組成結構為：包衣劑、延遲釋放基質、致孔劑、胃腸道粘附劑，而本發明中采用丙烯酸樹脂聚合物，它不能溶于水和消化液，但可在其中膨脹，它與親水性的羥丙基甲基纖維素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA合用獲得緩釋作用的包衣制劑，它與這三種材料的相容性都較好，通過調節比例可以獲得不同滲透性，其原理是丙烯酸樹脂薄膜包衣材料與胃腸液接觸時，膜上自身的致孔劑遇水部分溶解或脫落，在包衣膜上形成無數微孔和彎曲小道，使衣膜具有通透性，胃腸液通過這些微孔滲入膜內，片芯內的藥物溶解到一定程度時，藥物產生一定滲透壓，阻止水分繼續滲入，由于膜內外濃度差異，藥物便通過這些微孔緩緩向膜外釋放，從而達到控釋的效果。相較其他復雜的緩釋包衣層簡化了處方和工藝流程，并通過調節比例獲得不同滲透性進而得到不同釋放速度。
具體實施方式
為了加深對本發明理解，下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述。以下內容如涉及數值或比例關系，若無特別說明，均指重量數值或重量比例。下述實施例中各組分均市售可得。以下實施例中涉及的微丸的主要結構為：帶藥丸芯、隔離性包衣層、緩釋包衣層、保護包衣層。
實施例1：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在60％乙醇液中加入準確稱取的乙基纖維素15g、左乙拉西坦10g，攪拌均勻后，用80目篩網過濾所得混懸液，形成固含量55％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當蔗糖空白丸芯內部溫度達到45℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風和進風風閥，包衣鍋轉速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網，即得。
隔離包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙二醇4000 3g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當帶藥丸芯內部溫度達40℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 1g、Eudragit L30D30g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量60％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當微丸內部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉數調整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續在包衣過內轉動，準備進行保護性包衣步驟。
保護性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯醇PVA 0.6g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當包衣鍋內微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風和進風風閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的左乙拉西坦緩釋微丸置入包衣鍋內，調整包衣鍋轉速為10轉/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。
實施例2：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準確稱取的羥丙甲纖維素20g、左乙拉西坦10g，攪拌均勻后，用80目篩網過濾所得混懸液，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當蔗糖空白丸芯內部溫度達到45℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風和進風風閥，包衣鍋轉速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網，即得。
隔離包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙二醇4000 3g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當帶藥丸芯內部溫度達40℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.5g、EudragitRS25g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量55％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當微丸內部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉數調整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續在包衣過內轉動，準備進行保護性包衣步驟。
保護性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯醇PVA 0.6g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當包衣鍋內微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風和進風風閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的左乙拉西坦緩釋微丸置入包衣鍋內，調整包衣鍋轉速為10轉/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。
實施例3：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準確稱取的聚乙二醇4000 10g、左乙拉西坦20g，攪拌均勻后，用80目篩網過濾所得混懸液，形成固含量45％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當蔗糖空白丸芯內部溫度達到45℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風和進風風閥，包衣鍋轉速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網，即得。
隔離包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的羧甲基纖維素2g、滑石粉0.1g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當帶藥丸芯內部溫度達40℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 0.5g、EudragitNE30D 10g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當微丸內部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉數調整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續在包衣過內轉動，準備進行保護性包衣步驟。
保護性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 1g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當包衣鍋內微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風和進風風閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的左乙拉西坦緩釋微丸置入包衣鍋內，調整包衣鍋轉速為10轉/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。
實施例4：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在60％乙醇液中加入準確稱取的聚乙二醇4000 5g、乙基纖維素3g,、左乙拉西坦20g，攪拌均勻后，用80目篩網過濾所得混懸液，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當蔗糖空白丸芯內部溫度達到45℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風和進風風閥，包衣鍋轉速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網，即得。
隔離包衣層的制備
1、在60％乙醇液中攪拌下加入準確稱取的羧甲基纖維素2g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當帶藥丸芯內部溫度達40℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在60％乙醇液中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.75g、EudragitL30D 15g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當微丸內部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉數調整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續在包衣過內轉動，準備進行保護性包衣步驟。
保護性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 0.8g、滑石粉0.3g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當包衣鍋內微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風和進風風閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的左乙拉西坦緩釋微丸置入包衣鍋內，調整包衣鍋轉速為10轉/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。
實施例5：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準確稱取的聚乙二醇4000 10g、左乙拉西坦30g，攪拌均勻后，用80目篩網過濾所得混懸液，形成固含量45％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當蔗糖空白丸芯內部溫度達到45℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風和進風風閥，包衣鍋轉速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網，即得。
隔離包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙二醇4000 2g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當帶藥丸芯內部溫度達40℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯醇PVA1.5g、Eudragit RS 12g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當微丸內部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉數調整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續在包衣過內轉動，準備進行保護性包衣步驟。
保護性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 1g、滑石粉0.5g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當包衣鍋內微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風和進風風閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的左乙拉西坦緩釋微丸置入包衣鍋內，調整包衣鍋轉速為10轉/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。
實施例6：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準確稱取的乙基纖維素10g、左乙拉西坦25g，攪拌均勻后，用80目篩網過濾所得混懸液，形成固含量55％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當蔗糖空白丸芯內部溫度達到45℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風和進風風閥，包衣鍋轉速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網，即得。
隔離包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙二醇4000 1.5g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預熱，當帶藥丸芯內部溫度達40℃以上時，調整包衣鍋內轉速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯醇PVA 1g、Eudragit NE30D13g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當微丸內部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉數調整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續在包衣過內轉動，準備進行保護性包衣步驟。
保護性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.8g、滑石粉0.5g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續攪拌。
2、當包衣鍋內微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風和進風風閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的左乙拉西坦緩釋微丸置入包衣鍋內，調整包衣鍋轉速為10轉/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。