載氧化鈰納米粒子功能膜層的純鈦種植體材料的用途的制作方法

本發明涉及一種用于糖尿病缺牙患者的種植體材料，具體講是載氧化鈰納米粒子功能膜層的純鈦種植體材料的用途。

背景技術：

基于骨整合理論的口腔種植修復已成為最理想的牙齒缺損或缺失的修復方式。既往文獻顯示，口腔種植支持的固定或活動義齒的五年成功率達90％-100％，對于無口腔并發癥及全身健康的患者十年成功率可達95％以上。然而，糖尿病等全身系統性疾病會影響種植體骨整合的發生，一直以來都是種植修復的相對禁忌證。據統計，糖尿病患者鈦金屬種植體失敗率高達10％-20％，遠高于普通人群(1％-3％)，極大地限制了種植修復技術的推廣應用。

糖尿病(diabetesmellitus,dm)是一種以慢性高血糖為特征的內分泌代謝綜合征。2012年全球糖尿病患者的人數已超過3.7億，預計2030年將增至5.52億。其中中國的糖尿病患者人數居全球之首，2013年調查統計人數為1.14億。在糖尿病病理條件下，全身小血管和微血管病變等會影響骨愈合和骨代謝，從而造成種植體較差的初期穩定性和較低的骨整合率。糖尿病還會導致種植體周圍骨組織形成減少、愈合時間長、新生骨不成熟；即使能在局部形成部分骨整合，卻無法進行功能性修復，遠期成功率明顯降低。雖然積極控制血糖、局部應用胰島素、降鈣素等干預可以提高種植體周圍骨形成，但是種植體骨整合率并沒有得到明顯改善。因此糖尿病缺牙患者的種植修復一直是臨床治療難點，如何改善糖尿病患者種植骨整合，提高種植修復的成功率是口腔種植研究領域亟待解決的難題。

目前通常通過控制糖尿病人的血糖水平以及控制感染來提高糖尿病患者種植體成功率，也有報道通過對種植體表面進行處理，如紫外照射、殼聚糖涂布等方式，或者誘導相關生長因子高表達的方式來提高糖尿病患者種植體成功率。但是，改善糖尿病患者種植骨整合，提高種植修復的成功率的問題仍然沒有解決。

技術實現要素：

為了解決上述問題，本發明提供了載氧化鈰納米粒子功能膜層的純鈦種植體材料在制備糖尿病缺牙患者的種植修復材料中的用途。

本發明載氧化鈰納米粒子功能膜層的純鈦種植體材料在制備糖尿病缺牙患者的種植修復材料中的用途。

所述的載氧化鈰納米粒子功能膜層的純鈦種植體材料，它是由純鈦與含有氧化鈰納米粒子和明膠的懸液制備而成。

優選地，所述純鈦表面每平方毫米復合1ul-5ul的懸液。進一步優選地，所述純鈦的表面每平方毫米復合4ul-5ul的懸液。

優選地，所述懸液每1l含有5nmol～15nmol氧化鈰納米粒子和濃度為0.2％(m/v)的明膠。

本發明還提供了前述材料的制備方法，步驟如下：

(1)取純鈦與氧化鈰納米粒子；

(2)對純鈦表面進行微弧氧化處理，得處理后的純鈦；

(3)將氧化鈰納米粒子均勻分散于明膠溶液中，制成懸液；

(4)將步驟(3)的懸液滴加于步驟(2)處理后的純鈦表面，振蕩器處理，即可。

步驟(1)中，所述氧化鈰納米粒子按照如下方法制備：取硝酸鈰溶液加入到草酸二甲酯溶液中，加入炭黑，攪拌均勻，加熱反應，將所得產物經過濾、洗滌、干燥，置于坩堝內焙燒，即得氧化鈰納米粒子。

步驟(2)中，所述微弧氧化處理的工作參數為：電解液是含有0.2mol/l醋酸鈣和0.04mol/l甘油磷酸鈉的溶液，工作電壓350v-450v，頻率500-700hz，占空比8％，處理時間5min。

步驟(3)中，所述懸液每1l含有5nmol～15nmol氧化鈰納米粒子和濃度為0.2％(m/v)的明膠。

步驟(4)中，所述純鈦表面每平方毫米復合1ul-5ul的懸液。進一步優選地，所述純鈦的表面每平方毫米復合4ul-5ul的懸液。

步驟(4)中，所述震蕩器處理是采用旋轉式振蕩器處理，振蕩頻率為50～80轉/min，處理時間為10min。

根據現有文獻報道，氧化鈰納米粒子具有清除自由基的功能，在生物醫學領域應用非常廣泛，但目前尚未見到cnps應用于口腔種植修復領域的報道。而本發明將種植體表面微弧氧化膜層負載cnps能夠促進糖尿病種植體骨結合的新策略，為預防和降低糖尿病缺牙患者種植修復失敗率、改善臨床治療效果提供新思路。

本發明載cnps的種植體材料可以促進糖尿病人的骨整合，作為糖尿病缺牙患者的種植修復材料使用，效果優良，臨床應用前景良好。

顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。

附圖說明

圖1cnps的高分辨透射電鏡觀察

圖2多孔陶瓷膜層表面形貌的肉眼觀察(a)及sem觀察(b)

具體實施方式

實施例1本發明載cnps的種植體材料的制備及其性質檢測

1、制備方法

(1)cnps(氧化鈰納米粒子)制備

室溫下將5ml0.2mol/l的硝酸鈰溶液加入到10ml0.2mol/l的草酸二甲酯溶液中，同時加入0.05g-1g的炭黑，攪拌均勻。將此溶液加熱至60℃，反應20h。將所得產物經過濾、洗滌、干燥，置于坩堝內，在空氣氣氛中經700℃焙燒2h，即得ceo2納米粉體(即氧化鈰納米粒子)。

得到的納米氧化鈰粒子如圖1所示。

(2)載cnps功能膜層純鈦試樣的制備

采用商業醫用ta2純鈦，加工成φ＝14mm，厚度為1mm的圓片試樣(體外實驗)及φ3.75mm*8mm的柱狀種植體(體內實驗)，進行mao(微弧氧化)處理制備多孔陶瓷膜層。mao工作參數：電解液是含有0.2mol/l醋酸鈣和0.04mol/l甘油磷酸鈉的溶液，工作電壓350v-450v，頻率500-700hz，占空比8％，處理時間5min。處理后的表面如圖2所示。

然后將cnps均勻分散于0.2％(cnps的濃度可為5-15nmol/l)(w/v)的明膠溶液中制成懸液(1l懸液中，cnps的濃度為5nmol/l-15nmol/l，明膠的濃度即為0.2％)，依次滴加100μl、200μl，300μl，400μl，500μl于多孔膜層試樣表面(樣品大小固定，為直徑4mm，長度8mm，樣品表面積100mm²)，置于旋轉式振蕩器處理(振蕩頻率為50～80轉/min)10min，得到載cnps功能膜層的種植體材料。

2、生物學評價

取本發明制備的

進行了細胞毒性，熱源和致敏試驗，結果如下：

細胞毒性0級，無細胞毒性；

致敏試驗結果發現，試驗組動物皮膚無紅斑、水腫，與生理鹽水組相同，陽性對照組動物均出現顯著的紅斑和水腫，激發后24h皮膚水腫顯著，紅斑中度或重度。試驗組動物記分為0，陰性對照組動物記分為0，陽性對照組動物記分大于1，試驗組與陰性對照組動物致敏記分統計學上比較無差異，表明材料的致敏試驗反應為陰性；

熱原試驗結果發現，試驗中的三只兔每只的體溫升高均為0.6℃以下，且三只兔體溫升高總數在1.2℃以下。

實驗結果說明，本發明載cnps的種植體材料無細胞毒性，無致敏性和無熱原性。

以下用實驗例的方式來驗證本發明的有益效果：

實驗例1本發明載cnps的種植體材料的用于糖尿病模型的修復效果

糖尿病兔模型建立，取6月齡雄性新西蘭兔，戊巴比妥鈉靜脈注射麻醉后，緩慢注射四氧嘧啶。于注藥后數小時皮下注射50g/l葡萄糖溶液，預防低血糖，并在24h內提供100g/l葡萄糖飲水。建模期間每24h檢測1次血糖。建模后正常飼養6周，每周測量血糖及體質量。以空腹血糖穩定在13.9mmol/l以上視為建模成功。

對照組：

對照組1：醫用ta2純鈦，φ4mm*8mm的柱狀種植體

對照組2：mao處理后醫用ta2純鈦，φ4mm*8mm的柱狀種植體(體內實驗)，進行mao處理制備多孔膜層。mao工作參數：電解液為0.2mol/l醋酸鈣和0.04mol/l甘油磷酸鈉，工作電壓400v，頻率600hz，占空比8％，處理時間5min。

試驗組：mao處理后醫用ta2純鈦樣品分別滴加cnps懸液為50μl、100μl、200μl、300μl、400μl、500μl。

植入實驗：實驗動物糖尿病兔給予速眠新肌注麻醉，于雙側股骨髁下外側、脛骨結節上內側做切口，電鉆備洞(雙側4mm*8mm的骨缺損，每側兩處)，一側植入兩枚種植體。分層縫合、關閉創口。12周后進行骨體積分數和骨接觸率分析。

結果如表1所示。可見，50ul樣品與對照樣無顯著區別，500ul與400ul無顯著區別，表明當cnps的量在100-500ul時，對糖尿病兔成骨具有明顯的促進作用。

表1不同樣品的成骨分析結果

與三個對照組相比，本發明材料1，2，3，4，5的骨體積分數與骨接觸率均有顯著提高。

實驗結果說明，本發明載cnps的種植體材料可以促進糖尿病模型的骨修復，可以作為糖尿病人的口腔修復材料使用，而且與純鈦對照以及另外兩種方法處理后的材料相比，本發明載cnps的種植體材料的效果優良，優選cnps懸液滴加體積為400～500μl的種植體材料。

綜上，本發明載cnps的種植體材料可以促進糖尿病模型的骨修復，作為糖尿病人的口腔修復材料使用，能夠有效修復糖尿病人的牙齒缺損或缺失，效果優良，臨床應用前景良好。