本發明涉及獸藥制備技術領域，特別涉及20％氟苯尼考微丸口服制劑。
背景技術：
氟苯尼考(florfenicol，氟甲砜霉素)是美國先靈-葆雅(schering-plough)公司70年代末研制開發的獸用廣譜抗菌藥，為新型的氯霉素類抗菌劑，其特點是抗菌譜廣、吸收良好、體內分布廣泛，無潛在的致再生障礙性貧血作用，也無致畸、致癌和致突變作用。氟苯尼考于1990年首次在日本上市，用于水產養殖業，商品名aquafen，同年在韓國上市。1993年挪威批準該藥用于治療鮭的癤病。1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批準用于治療牛呼吸系統細菌性疾病，商品名nuflor。1996年通過美國fda注冊登記，批準氟苯尼考注射液用于牛呼吸系統疾病。在日本、墨西哥，氟苯尼考還被批準用于豬的飼料添加劑，商品名分別為florocol和nuflor。目前，氟苯尼考已在亞洲、歐洲、美洲的多個國家上市，適用于魚、豬、牛及其他家畜、家禽，其劑型有注射劑、預混劑、粉劑等，有報道稱美國已有氟苯尼考植入劑用于治療牛呼吸道疾病。我國于1999年批準上市，主要用于敏感細菌所致的豬、雞及魚的細菌性疾病的防治。市場銷售的主要氟苯尼考制劑有注射劑(主要規格含氟苯尼考為30％、10％和5％)，粉劑(含氟苯尼考10％)、溶液劑(含氟苯尼考2.0％)和預混劑(含氟苯尼考5.0％)等4種劑型。
目前國內已經有眾多動物藥品生產企業生產前述劑型的產品，如湖北中牧安達公司、廣州惠華公司、山西恒豐強公司等。氟苯尼考對多種革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌等有較強的抗菌活性。溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌對本品高度敏感，對鏈球菌、耐甲砜霉素的痢疾志賀氏菌、傷寒沙門氏菌、克雷伯氏菌、大腸桿菌及耐氨芐西林流感嗜血桿菌均敏感。主要用于牛、豬、雞及魚的細菌性疾病，如巴氏桿菌、嗜血桿菌引起的牛呼吸道疾病、牛感染性角結膜炎、豬放線菌性胸膜肺炎、魚癤病等。還可用于治療各種病原菌引起的奶牛乳腺炎。由于其療效優異，毒副作用小，在世界各地應用非常廣泛。近年來已成為30種主要獸藥產品中銷售增長最快的藥品。
氟苯尼考口服吸收良好，豬即使在飼喂狀況下吸收也較完全。由于膽汁中濃度高，且有較高的內服生物利用度，預示存在肝腸循環。
微丸是一種直徑在0.5-1.5mm范圍內的球形或類球形制劑。它具有流動性好，易填裝膠囊，裝量差異小，釋藥穩定、可靠、均勻等特點，隨著現代微丸工藝的進一步發展，微丸在長效、控釋制劑方面的運用越來越多。
我國很早就有微丸制劑，在中藥制劑中，如“六神丸”、“王氏保赤丸”、“牛黃消炎丸”等制劑均具有微丸的基本特征。
微丸種類主要包括：速釋微丸、緩釋或延釋微丸。其中緩釋或延釋微丸包括：骨架型、腸溶衣型和不溶衣型微丸。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題在于針對現有氟苯尼考制劑所存在的不足而提供一種20％氟苯尼考微丸口服制劑。
本發明所要解決的技術問題可以通過以下技術方案來實現：
20％氟苯尼考微丸口服制劑，該制劑以多個腸溶微丸單元存在，每個腸溶微丸單元包含20％氟苯尼考作為活性組分，其中，所述腸溶微丸制劑由包含活性組分的和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層、腸溶層組成；各腸溶微丸的隔離層將丸芯與腸溶層隔離開；所述丸芯中的粘合劑選用羧甲基纖維素,用量為活性組分質量的0.5％，隔離層中的隔離組分選用丙烯酸樹脂ⅱ。
由于采用了如上的技術方案，本發明的20％氟苯尼考微丸口服制劑具有如下優點：
(1)特點：外形美觀，均勻、流動性好。可避免主藥、輔料在制備過程中的相互作用，減少毒副作用。
(2)含藥量大：普通的粉末或顆粒或包衣工藝，主藥含藥量一般只能達到10％左右。而微丸工藝由于制備過程中外力的作用，使其內部堅實，有較大的裝量。本品主藥含藥量達到20％。
(3)緩控釋、定位釋放劑型：使氟苯尼考主藥按照恒定速率在胃腸道特別是小腸緩慢釋放藥物以達到延長藥效、靶向給藥的目的。
(4)加入適量崩解劑，可避免一般緩釋、控釋制劑體內吸收時間滯留過長，影響藥殘。
(5)生物利用度高。一般口服制劑在胃內滯留時間通常為2-4小時，而微丸則為4-6小時，氟苯尼考在胃中、十二指腸有吸收區域，做成微丸制劑具有較高的吸收百分率，生物利用度高。
(6)局部刺激性小。一般口服制劑在體內分布面積過大，易造成局部藥物濃度過大，產生局部刺激反應，微丸則以單位小丸廣泛地分布在胃腸道中釋放藥物，有效地避免了局部藥物濃度過大，降低了藥物的刺激性。
臨床上本品發明主要用于治療豬、雞及魚敏感菌所致感染，如豬放線菌性胸膜肺炎、巴氏桿菌病、傷寒、副傷寒、白痢等。
具體實施方式
以下結合具體實施方式來詳細描述本發明的技術方案，但是下述實施方式僅是對本發明的闡述，不會構成對權利要求的限制。
實施例1
20％氟苯尼考微丸口服制劑，該制劑以多個腸溶微丸單元存在，每個腸溶微丸單元包含20％氟苯尼考作為活性組分，其中，腸溶微丸制劑由包含活性組分的和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層、腸溶層組成；各腸溶微丸的隔離層將丸芯與腸溶層隔離開；丸芯中的粘合劑選用羧甲基纖維素,用量為活性組分質量的0.5％，隔離層中的隔離組分選用丙烯酸樹脂ⅱ。腸溶層由鄰苯二甲酸二乙酯和乙醇制備而成。
實施例2
20％氟苯尼考微丸口服制劑，該制劑以多個腸溶微丸單元存在，每個腸溶微丸單元包含20％氟苯尼考作為活性組分，其中，腸溶微丸制劑由包含活性組分的和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層、腸溶層組成；各腸溶微丸的隔離層將丸芯與腸溶層隔離開；丸芯中的粘合劑選用羧甲基纖維素,用量為活性組分質量的0.5％，隔離層中的隔離組分選用丙烯酸樹脂ⅱ。腸溶層由kollicoatmae30dp、檸檬酸三乙酯、二氧化鈦、滑石粉和純化水制備而成。
實施例3
20％氟苯尼考微丸口服制劑，該制劑以多個腸溶微丸單元存在，每個腸溶微丸單元包含20％氟苯尼考作為活性組分，其中，腸溶微丸制劑由包含活性組分的和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層、腸溶層組成；各腸溶微丸的隔離層將丸芯與腸溶層隔離開；丸芯中的粘合劑選用羧甲基纖維素,用量為活性組分質量的0.5％，隔離層中的隔離組分選用丙烯酸樹脂ⅱ。腸溶層由甲基丙烯酸聚合物水分散體、純化水、滑石粉、檸檬酸三乙酯制備而成。
本發明實施例1至3對治療豬腸炎療效判定
150例細菌感染型豬仔,體重10-12公斤，分成六組，治療組為三組，接受本發明實施例1至3的20％氟苯尼考微丸口服制劑治療，每公斤飼料中加入相當于40mg氟苯尼考原粉的氟苯尼考微丸。對照組1所用的普通氟苯尼考粉劑1中每公斤飼料中含有40mg氟苯尼考原粉；對照組2所用的普通氟苯尼考粉劑2中每公斤飼料中含有40mg氟苯尼考原粉；對照組3所用的普通氟苯尼考粉劑3中每公斤飼料中含有40mg氟苯尼考原粉。治療期間，每頭豬仔單獨飼養，確保投入到飼料中的藥物能完全被攝取進入體內。治療方案為每天2次給藥，每次40mg,連續治療7天為一療程。一個療程后的治療結果見表1。
表1本發明20％氟苯尼考微丸口服制劑與普通預混劑對豬腸炎的療效對照表
由于動物口服20％氟苯尼考微丸口服制劑可以集中于豬腸道內釋放并發揮療效，因此，避免了藥物通過胃腸道吸收分布到其它組織，因此，腸道局部的藥物濃度較使用普通預混劑要高，因此，對豬腸道感染的療效也更好。
本發明實施例1至3對治療雞腸炎療效判定
150例細菌感染型雞,體重2-2.5公斤，分成六組，治療組為三組，接受本發明實施例1至3的20％氟苯尼考微丸口服制劑治療，每公斤飼料中加入相當于60mg氟苯尼考原粉的氟苯尼考微丸。對照組1所用的普通氟苯尼考粉劑1中每公斤飼料中含有60mg氟苯尼考原粉；對照組2所用的普通氟苯尼考粉劑2中每公斤飼料中含有60mg氟苯尼考原粉；對照組3所用的普通氟苯尼考粉劑3中每公斤飼料中含有60mg氟苯尼考原粉。治療期間，每只雞單獨飼養，確保投入到飼料中的藥物能完全被攝取進入體內。治療方案為每天2次給藥，每次0.3mg,預先拌入5g飼料中，連續治療7天為一療程。一個療程后的治療結果見表2。
表1本發明20％氟苯尼考微丸口服制劑與普通預混劑對雞腸炎的療效對照表