一種IGF-1R基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用

本發明涉及醫藥領域，尤其是涉及一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用。

背景技術：

1、全球人口正在迅速老齡化，延緩衰老、預防年齡相關疾病、提高老年生活質量和促進健康老齡化，已經成為新的衛生革命的迫切需要。但目前用于延緩衰老和預防老年疾病的化學藥物(如二甲雙胍、煙酰胺單核苷酸和白藜蘆醇等)在臨床實驗中效果不佳，急需有效的衰老干預藥物。

2、衰老是一個受基因調控的生物過程，保守的胰島素/胰島素樣生長因子1(insulin/igf-1)信號通路調控生物的衰老進程和壽命。insulin/igf-1信號通路中多個基因的缺失或突變可以顯著延長多種模式動物的壽命，線蟲缺失胰島素樣生長因子1受體基因(igf-1r)可以使其壽命延長一倍；與igf-1r基因純合小鼠相比，igf-1r基因雜合雌性小鼠壽命可以延長30％；此外，德系猶太百歲老人存在igf-1r基因的點突變，因此抑制igf-1r基因對于延緩衰老，延長健康壽命具有重要意義。

3、借助基因干擾技術，可以特異沉默生物體內某個基因的表達。在治療遺傳性疾病和基因相關疾病上具有明顯優勢，目前已有多種小干擾rna(small?interfering?rna，sirna)藥物上市。由于sirna容易降解，因此常常需要對sirna進行修飾或者使用載體進行保護。n-乙酰半乳糖胺(galnac)偶聯修飾是當前最常用的小核酸藥物遞送系統，galnac與肝實質細胞表面脫唾液酸糖蛋白受體具有高親和力，對sirna進行galnac修飾，可以實現sirna向肝臟的特異性遞送。

4、但是基于基因干擾技術，抑制insulin/igf-1信號通路用于延緩衰老和改善老年疾病尚未見報道。

技術實現思路

1、本發明的目的是為了提供一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用。本發明基于igf-1r基因設計igf1r?sirna，并將其遞送至生物體內，通過沉默igf-1r基因表達以抑制insulin/igf-1信號通路，從而實現對衰老的調控和預防年齡相關疾病。

2、本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

3、一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用。

4、進一步地，所述igf-1r基因表達抑制劑包括igf-1r基因敲除試劑。

5、上述更進一步地，所述的igf-1r基因敲除試劑為sirna，所述sirna的sense序列如seq?id?no.1所示，所述sirna的antisense序列如seq?id?no.2所示。

6、上述更進一步地，所述sirna的sense序列的3’端進行三價galnac修飾、所有嘧啶進行2-甲氧基修飾、全鏈進行硫代修飾，sense序列和antisense序列的3’端均以脫氧胸苷二核苷酸(dtdt)結尾。

7、進一步地，所述藥物為抑制、沉默或敲除igf-1r基因，延緩生物衰老的藥物。

8、進一步地，所述藥物為抑制igf-1下游信號通路的藥物。

9、上述更進一步地，所述藥物為降低igf-1r表達水平的藥物。

10、上述更進一步地，所述藥物為降低akt蛋白磷酸化水平的藥物。

11、上述更進一步地，所述藥物為降低s6k蛋白磷酸化水平的藥物。

12、進一步地，所述藥物為改變肝臟基因轉錄狀態，上調多種長壽信號通路并下調多種老年疾病信號通路的藥物。

13、進一步地，所述藥物為預防中年小鼠毛發變灰，提高小鼠運動能力和學習記憶功能的藥物。

14、與現有技術相比，本發明的有益效果如下所示：

15、本發明使用皮下注射的方式將sirna遞送至成年雌性小鼠內，利用生化化學、分子生物學研究手段，證實galnac-igf1r?sirna可有效抑制小鼠肝臟igf-1信號通路，而不影響小鼠糖代謝和肝臟功能。此后，為避免性別差異將sirna遞送至成年雄性小鼠內，再次驗證galnac-igf1r?sirna抑制小鼠肝臟igf-1信號通路的有效性。接著對中年雄性小鼠進行sirna遞送，以成年小鼠作為對照，利用行為學的方法明確igf1r?sirna對小鼠衰老進程中運動能力和學習記憶功能的作用。

16、本發明通過使用基因干擾技術，設計針對igf-1r基因的sirna，并對其進行化學修飾，通過抑制igf-1r基因的轉錄抑制該基因的表達，并抑制其下游信號通路。與中年對照小鼠相比，在抑制igf-1r的情況下中年小鼠毛發狀況、運動能力和學習記憶功能明顯改善，甚至與成年小鼠相似。本發明發現igf-1r?sirna能明顯改變成年小鼠肝臟中基因表達狀況，并顯著改善中年小鼠運動能力和學習記憶功能，說明igf-1r基因是延緩衰老的重要因子，通過以igf-1r基因為靶標設計抑制其表達的藥物可為抗衰老、預防老年疾病藥物的研發提供新的方向，具有很好的抗衰靶點應用前景。本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及igf-1r基因在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用。

技術特征：

1.一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用。

2.根據權利要求1所述的一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述igf-1r基因表達抑制劑包括igf-1r基因敲除試劑。

3.根據權利要求2所述的一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述的igf-1r基因敲除試劑為sirna，所述sirna的sense序列如seq?id?no.1所示，所述sirna的antisense序列如seq?id?no.2所示。

4.根據權利要求3所述的一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述sirna的sense序列的3’端進行三價galnac修飾、所有嘧啶進行2-甲氧基修飾、全鏈進行硫代修飾，sense序列和antisense序列的3’端均以脫氧胸苷二核苷酸結尾。

5.根據權利要求1所述的一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述藥物為抑制、沉默或敲除igf-1r基因，延緩生物衰老的藥物。

6.根據權利要求1所述的一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述藥物為抑制igf-1下游信號通路的藥物。

7.根據權利要求6所述的一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述藥物為降低igf-1r表達水平的藥物。

8.根據權利要求7所述的一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述藥物為降低akt蛋白磷酸化水平的藥物。

9.根據權利要求7所述的一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述藥物為降低s6k蛋白磷酸化水平的藥物。

10.根據權利要求1所述的一種igf-1r基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述藥物為改變肝臟基因轉錄狀態，上調多種長壽信號通路并下調多種老年疾病信號通路的藥物。

技術總結
本發明涉及一種IGF?1R基因表達抑制劑在制備延緩衰老和改善老年疾病的藥物中的應用，通過使用基因干擾技術，設計針對IGF?1R基因的siRNA，并對其進行化學修飾，通過抑制IGF?1R基因的轉錄抑制該基因的表達，并抑制其下游信號通路。與中年對照小鼠相比，在抑制IGF?1R的情況下中年小鼠毛發狀況、運動能力和學習記憶功能明顯改善，甚至與成年小鼠相似，說明IGF?1R基因是延緩衰老的重要因子，因此，通過以IGF?1R基因為靶標設計抑制其表達的藥物可為抗衰老、預防老年疾病藥物的研發提供新的方向，具有很好的抗衰靶點應用前景。

技術研發人員：吳紫云,胡芳超
受保護的技術使用者：上海交通大學
技術研發日：
技術公布日：2025/3/13