專利名稱:主鏈含5-氟脲嘧啶聚酯(PFUE-II-n)的合成的制作方法
本發明屬高分子抗癌藥物的合成。
5-氟脲嘧啶是熟知的抗代謝藥物，用于治療腸癌，胃癌，乳腺癌，絨癌和急性白血病等有顯著的療效，但毒副作用較大。迄今仍在大力開展5-氟脲嘧啶新衍生物的研究。
某些高分子負載的藥物具有較好的專一性，較低的毒副作用和緩釋長效的特點。將藥物引入高分子鏈中是改進藥物性能的途徑之一。我們首先報導過主鏈含5-氟脲嘧啶的聚酯的合成。
其中
n＝2，3，4，5，6，10
卓仁禧，陳衢生，劉高偉，劉振華，王宣
中國化學會功能高分子學術論文報告會預印集(1981.9.昆明)
高分子通訊 1984.(1).14，
(2)
其中
卓仁禧，陳衢生，劉高偉，劉振華，隆喜良
武漢大學學報(自然科學版)1983.(3).114、
本發明旨在利用高分子負載藥物的優點和酯基化合物易與受體結合以及易受醇解，水解等特性。采用簡便的合成方法制備另一類含5-氟脲嘧啶聚酯，以改進藥物性能。
發明內容 在二甲基甲酰胺(DMF)中，在無水碳酸鉀存在下，5-氟脲嘧啶與氯乙酸ω-氯代烷基酯進行縮聚反應，制得主鏈含5-氟脲嘧啶聚酯，反應式如下
n＝3，4，5，6，
反應物用量摩爾比
5-氟脲嘧啶∶無水碳酸鉀∶氯乙酸ω-氯代烷基酯
＝1∶2∶1
反應溫度70-100℃
反應時間6-10小時
反應后，將反應物倒入10倍體積水中沉淀，過濾，用水洗數次，壓干，在40-60℃真空干燥至恒重。
本發明系列聚合物中，選作了PFUE-Ⅱ-4的抗動物腫癌試驗。結果表明，對S180抑制率為43.06%;對HSC抑制率為45.6%，LD50為6000mg/kg，血藥濃度試驗表明，在動物體內吸收半衰期t 1/2 kα為0.426小時，消除半衰期t 1/2 β為27.72小時。
在動物試驗的基礎上，本品應用于臨床對晚期胃腸癌病(20例)進行第一期治療，結果表明，治療后癥狀減輕或消失者16例，占80%，根據一九七二年公布的抗腫瘤藥物療效通用標準，本組試驗表明，顯著有效2例，有效4例，客觀有效率為30%。病理形態學觀察，癌細胞變性，壞死及結締組織增生;胃腸道反應及血象改變輕微，停藥后自行恢復，抗體免疫功能無下降。由此可見，PFUE-Ⅱ-4保持了5-氟脲嘧啶的療效，藥效更長，毒性大大降低。
實施方案
在裝有攪拌器，迥流冷凝管和溫度計的250ml三口燒瓶中放入0.05克分子5-氟脲嘧啶，加入100ml DMF和0.1克分子的無水碳酸鉀在100℃反應使生成5-氟脲嘧啶鉀鹽，然后再加入0.05克分子氯乙酸ω-氯代烷基酯，繼續在100℃下反應8小時，進行縮聚。反應后，將反應物倒入1000ml水中沉淀(若有乳化現象可加入少量鹽酸或氯化鈉破乳)，過濾，用水洗滌2-3次，壓干，在40-60℃下真空干燥至恒重。
具體實例如下表。
PFUE-Ⅱ-n的合成實例
分子量采用動態滲透壓法測定(30℃ DMF)，特性粘度采用烏氏粘度計逐步稀釋法(30°，DMF)，
權利要求
1、一類以5-氟脲嘧啶為原料的高分子藥物PEUE-Ⅱ-n的合成方法，其特征是先用5-氟脲嘧啶與無水碳酸鉀在二甲基甲酰胺中制得5-氟脲嘧啶鉀鹽、然后與氯乙酸ω-氯代烷基酯(
，n=3、4、5、6)縮聚，產物倒入水中，用或不用鹽酸或氯化鈉破乳沉淀，過濾，水洗二次以上，最后在40-60℃下減壓干燥至恒重得產物
n=3，4，5，6
2、根據權利要求
1所述的合成方法，其特征是用料摩爾比為5-氟脲嘧啶∶K2CO3∶
(n＝3，4，5，6)＝1∶2∶1。
3、根據權利要求
1，2，所述的合成方法，其特征在于反應溫度為70-100℃，縮聚時間為6-10小時。
4、一類含5-氟脲嘧啶的聚酯，其特征是該化合物為
n＝3，4，5，6
5、根據權利要求
4所述的含5-氟脲嘧啶的聚酯，其特征在于該化合物可制成抗癌藥物。
專利摘要
本發明用簡便方法制備了四種新的主鏈含5氟脲嘧啶聚酯型高分子抗癌藥物，其中一種聚酯PFUE-II-4進行了藥效初步測定，結果表明它具有較好的抗癌活性，毒副作用小和緩釋長效的特點。
文檔編號A61K31/785GK85100233SQ85100233
公開日1986年8月27日 申請日期1985年4月1日
發明者卓仁禧, 陳衢生, 劉高偉, 劉振華, 王宣, 曾凡波, 唐新德, 陳延生 申請人:武漢大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan