用作syk抑制劑的吡咯并嘧啶衍生物的制作方法

專利名稱：：用作syk抑制劑的吡咯并嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及吡咯并嘧。定衍生物、含該衍生物的組合物和藥物，以及制備和應用該化合物、組合物和藥物的方法。這類吡咯并嘧咬書f生物對于與異常Syk活性相關的疾病或病癥的治療，尤其是對于炎性和變應性疾病的治療，具有潛在的治療益處。
背景技術：
：脾酪氨酸激酶(Syk)是一種蛋白質酪氨酸激酶，它被認為是包括肥大細胞、B纟田月包、巨噬細胞和嗜中性粒細胞在內的炎性細胞宿主中免疫受體信號轉導的關鍵介質。這些免疫受體，包括Fc受體和B細胞受體，在變應性疾病和抗體介導的自身免疫病中發揮重要作用，因而可以想象，對Syk進行藥理學干預可以治療這類疾病。變應性鼻炎和哮喘是與超敏反應和炎癥事件相關的一類疾病，其中涉及多種細胞類型，包括肥大細胞、嗜曙紅細胞、T細胞和樹突細胞。在與變應原接觸后，IgE(FcsRI)和IgG(FcsRI)的高親和力免疫球蛋白受體成為交聯的，并激活肥大細胞和其他類型細胞的下游過程，導致促炎介質和氣管致痙原的釋放。例如在肥大細胞中，由變應原引起的IgE受體交聯導致從預形成的顆粒中釋放介質，包括組胺，以及合成與釋放新合成的脂質介質包括前列腺素和白三烯。Syk激酶是一種非受體連接的酪氨酸激酶，在轉導與FceRl和/或FcsRl受體交聯相關的下游細胞信號中發揮重要作用，它被定位在信號級聯中的早期階段。例如在肥大細胞中，受體-IgE復合物的變應原交聯以后，FcsRl信號轉導的早期順序首先涉及Lyn(Src家族酪氨酸激酶)然后為Syk。因此預期Syk活性抑制劑能抑制所有下游信號轉導級聯，從而減輕速發型變應性應答和由促炎介質和致痙原釋放？I發的不良事件(Wong等人2004，ExpertOpin.Investig.Drugs(2004)13(7)743-762)。近期已經證明，在治療變應性鼻炎的1/n期研究中，鼻內給藥的Syk激酶抑制劑R112(Rigd)導致PGD2水平統計學顯著性的降低,PGD2是與變應性鼻炎進展高度相關的關鍵性免疫介質，同時在多種指標中表現出安全性，因而首次提供了局部Syk激酶抑制劑的臨床安全性和療效的證據。(Meltzer，EliO.;Berkowitz，RobertB.;Grossbard，ElliottB,JournalofAllergyandClinicalImmunology(2005)，115(4),791-796)。在更近期的變應性鼻炎II期臨床試驗中(ClinicalTdals.govIdentifierNCT0015089),Rl12與安慰劑相比顯示缺乏功效。類風濕性關節炎(RA)是一種自身免疫病，影響約1%的人口。其特征是導致骨骼和軟骨受損的關節炎癥。最近應用能引起可逆的B細胞耗竭的利妥昔單抗(Rituximab)進行的臨床研究(J.C.W.Edwards等人，2004,NewEng.J.Med.350:2572-2581)表明，靶向B細胞功能為自身免疫病如RA的可行的治療策略。其臨床益處與自身反應抗體(或類風濕因子)的減少相關，這些研究提示B細胞功能及實際上的自身抗體產生是疾病病理學的中心環節。采用來自缺乏脾酪氨酸激酶(Syk)小鼠的細胞進行的研究證明了該激酶在B細胞功能中的非多余作用。Syk缺乏的特征是B細胞發展被阻斷(M.Turner等人1995Nature379:298-302和Cheng等人1995,Nature378:303-306)。這些研究，加上對Syk缺乏的成熟B細胞的研究(K麗aki等人2000,Immunol.Rev.176:19-29),證明了B細胞的分化及活化均需要Syk。因此，抑制RA患者的Syk可能阻斷B細胞功能，并由此減少類風濕因子的產生。除了Syk在B細胞功能中的作用，以及與RA的治療進一步相關以外，Syk活性還是Fc受體(FcR)信號轉導所需要的。在RA中由免疫復合物誘導的FcR活化被認為可促進多種促炎介質釋放。本發明涉及新的吡咯并嘧啶化合物，它們是Syk激酶活性抑制劑。因此這類吡咯并嘧啶衍生物對于與異常Syk活性相關的疾病的治療，尤其是對于由Syk介導的疾病狀態的治療和預防，具有潛在的治療益處。這些疾病狀態包括炎性疾病、變應性疾病和自身免疫病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、支氣管炎、皮炎、變應性鼻炎、銀屑病、硬皮病、蕁麻滲、類風濕性關節炎、多發性硬化癥、癌癥、HIV和狼齊。發明簡述本發明一方面提供了式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物其中R'為H或Cw烷基；R"為C,-6烷基、C^囟代烷基、Cw環烷基或d—3亞烷基Cw環烷基，其中每個環烷基可由一個或多個獨立選自C,-3烷基或鹵素的取代基取代；R3為(a)6元雜芳基基團，選自3-吡啶基、4-他咬基、或5-嘧啶基(其中每一個任選地可由一個或多個獨立選自OH、=0、Cw烷基、NHCOCw烷基、C卜6烷氧基、COCw烷基、C。—3亞烷基COOCw烷基的取代基取代)；(b)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中P和Q共同形成5-7元碳環、雜環或雜芳環，這些環任選地可被一個或多個獨立選自下組的取代基取代；各個碳被可達兩個Cw烷基基團或氟取代或被-O或OH、Cw烷氧基、Cw卣代烷基、C0-3亞烷基NR5R6取代，各個氮被Cw烷基、COCw烷基、C,-3亞烷基C3.7環烷基、苯基(任選地被氟取代)或C。.3亞烷基NRSr^取代，或者硫被=0或(-0)2取代；rs和W獨立地為H或d-3烷基；其中R、S和T之一為H，其余取代基獨立地選自H、C!-6烷基、C^鹵代烷基、d-6烷氧基、OH、Cw羥烷基、CN、Cw環烷基、O苯基、OCH2苯基、鹵素、COOR7、d-3亞烷基COOR7、XNR8R9、XCONR8r9、XS02NR8R9、NR7COd—6烷基、NRJSChCw烷基、OCH2CONR8R9、SC^Cw烷基、單環雜芳基(任選地被曱基取代)；R7為H或-Cw烷基；X為4建或Cw亞烷基；r8和r9獨立地為H、C卜6烷基、d-6鹵代烷基、Cw羥烷基、C3-7環烷基、Cw亞烷基Cw環烷基、苯基(任選地被一個或多個獨立選自卣素、-Cw烷基、CN或S02CF3的取代基取代)、Cw亞烷基苯基、Cw亞烷基OCw烷基；或rs和^與相連的n—起形成4、5或6元雜環基團，其任選地含有另一選自O、S或N的雜原子，并且任選地各個碳被可達兩個C"烷基或鹵素取代、或被=0或C"6烷氧基取代，任意氮被C"烷基、COC,.3烷基或COOC,-6烷基取代，任意硫被-O、(=0)2取代；R"為H或-Cw烷基。本發明另一方面提供了一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物(c)基團或其鹽或溶劑化物和一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。本發明另一方面提供了一種用于治療的式(I)的化合物、或其鹽或溶劑化物。本發明另一方面提供了用于治療由異常Syk活性介導的疾病或病癥的式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物。本發明另一方面提供了式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物在制備用于治療由異常Syk活性介導的疾病或病癥的藥物中的用途。發明詳述本文所用的術語"有效量"指藥物或藥劑能夠引起(例如)研究者或醫師所尋求的組織、系統、動物或人的生物或醫學應答的量。并且，術語"治療有效量，，指與未接受該量的相應受試者相比，能夠促進疾病、病癥或副作用的治療、治愈、預防或纟爰解、或疾病或病癥進展率降低的任何量。該術語在其范圍內還包括可有效增強正常生理功能的量。本文所用的術語"烷基，，指含有特定數量碳原子的直鏈或支鏈烴基。本文所用的術語"d-C3烷基"和"C廣C6烷基，，指如上述定義的分別含有至少1個、最多3或6個碳原子的烷基基團。本文使用的"烷基"的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基等。本文所用的術語"亞烷基，，是指含有特定數量碳原子的直鏈或支鏈二價烴基。本文所用的術語"C廣C3亞烷基，，和"C廣C6亞烷基"指如上述定義的分別含有至少1個、最多3或6個碳原子的亞烷基基團。本文使用的"亞烷基，，的實例包括但不限于亞曱基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基等。本文所用的術語"卣素，，指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I),術語"鹵代，，指鹵素基團氟代(-F)、氯代(-C1)、溴代(-Br)和硤代(-I)。本文所用的術語"卣代烷基"指至少被一個本文定義的卣素基團取代的如上述定義的烷基基團。用于本發明的這種支鏈或直鏈閨代烷基基團的實例包括但不限于獨立地被一個或多個卣素如氟、氯、溴和石典取代的曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基和正丁基。本文所用的術語"環烷基"指含有特定數量碳原子的非芳香環烴環。同樣地，術語"C3.7環烷基"指具有3至7個碳原子的非芳香環爛環。用于本發明的"環烷基"基團的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。本文所用的術語"碳環"指含碳原子和氬原子的飽和的或具有一個或多個不飽和度的非芳香環。本文所用的術語"雜環的"或術語"雜環基"指飽和的或具有一個或多個不飽和度的非芳香雜環，其含有一個或多個選自S、S(O)、S(0)2、O或N的雜原子取代，并具有特定數量的環成員。本文所用的術語"烷氧基"指RaO-基團，其中Ra為上述定義的烷基，術語"d-C3烷氧基"和"d-Q烷氧基"指本文定義的烷氧基基團，其中烷基部分含至少1個、最多3或6個碳原子。用于本發明的"C廣C3烷氧基和C6烷氧基，，的實例包括但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。本文所用的術語"卣代烷氧基"指RaO-基團，其中Ra為上述定義的卣代烷基，術語"d-C6鹵代烷氧基"指本文定義的鹵代烷氧基基團，其中鹵代烷基部分含至少1個、最多6個碳原子。用于本發明的C1-C6面代烷氧基的實例包括但不限于三氟曱氧基。本文所用的術語"羥基"指-OH基團。術語"雜芳基，，如無特殊說明均指具有特定數量的環成員(如碳原子和雜原子n、0和/或S)并含有1、2、3或4個選自n、O和S的雜原子的芳香單環基團和稠合雙環芳香環。雜芳基基團的具體實例包括但不限于吹喃、p塞p分、p比咯、咪唑、p比口坐、三唑、四唑、p塞唑、碟、唑、異魂、唑、3惡二唑、漆二唑、異噻唑、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、異p奎啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并氮雜萆、苯并咪唑、苯并咪唑、卩引哚、羥口引味和。引哇。本文所用的術語"羥烷基"指至少被一個本文定義的羥基取代的上述定義的烷基。用于本發明的支鏈或直鏈"d-C6羥烷基，，基團的實例包括但不限于獨立地被一個或多個羥基基團取代的曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基和正丁基。本文所用的術語"任選地"指后面描述的事件可能發生或者可能不發生，同時包括發生的事件和不發生的事件。本文所用的術語"取代的"指被指定的一個或多個取代基取代，如無特別說明允許多度取代。術語"Syk抑制劑"用于表示抑制Syk受體的化合物。術語"Syk介導的疾病"或"由異常Syk活性介導的紊亂或疾病或病癥"用于表示任何由Syk激酶機理介導或調節的疾病狀態。該疾病狀態可包括炎性、變應性和自身免疫性疾病，例如哞喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDs)、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、支氣管炎、皮炎、變應性鼻炎、銀屑病、硬皮病、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化癥、癌癥、HIV和狼瘡，尤其是哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDs)、變應性鼻炎和類風濕性關節炎。本文所用的"本發明的化合物"指式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。本文所用的術語"溶劑化物，，指由溶質(在本發明中是式(I)的化合物或其鹽)和溶劑按不同化學計量形成的復合物。用于本發明的溶劑不會干擾溶質的生物學活性。適用的溶劑實例包括但不限于水、丙酮、曱醇、乙醇和醋酸。適用的藥物可4姿受的i^劑的實例包^^水、乙醇和醋酸。最優選的溶劑是水。式(I)的化合物可能具有結晶為一種以上的形式的能力，該特征被稱為同質多晶現象，應當理解這些多晶型形式("多晶型物")也在式(I)的范圍之內。同質多晶現象通常響應于溫度或壓力或兩者的變化而發生，也可能是由于結晶化步驟的變化而引起。多晶型物可根據本領域公知的各種物理性狀加以區分，如X射線衍射圖、溶解度和熔點。本文描述的某些化合物可能含有一個或多個手性原子，或者可能以兩種對映異構體存在。因此，本發明的化合物包括對映異構體的混合物及純化的對映異構體或對映異構體富集的混合物。上述式(I)表示的化合物的各個異構體及其任意完全或部分平衡的混合物也包括在本發明的范圍之內。本發明還包括上述通式表示的化合物的各個異構體與其中一個或多個手性中心顛倒的其異構體的混合物。還要注意式(i)的化合物可能形成互變異構體。應當理解，本發明化合物的所有互變異構體和互變異構體的混合物包括在本發明化合物的范圍之內。在一種實施方案中，W表示H或甲基。在另一實施方案中，R1表示H。在一種實施方案中，W表示d-3烷基，例如l-曱基乙基。在另一實施方案中，R"表示Cw鹵代烷基，例如l-三氟乙基。在一種實施方案中，R!表示H,112為Cw烷基，例如1-曱基乙基。在另一種實施方案中，W表示H,R"為Cw鹵代烷基，例如1-三氟乙基。在一種實施方案中，R"為H或CH3。在另一種實施方案中，R"為H。在一種實施方案中，W為基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R、S和T中有一個為H，其余取代基獨立地選自H、C,-6烷基、Cw鹵代烷基、Cw烷氧基、OH、Cw羥烷基、CN、Cw環烷基、O苯基、OCH2苯基、鹵素、COOR7、C"亞烷基COOR7、XNR8r9、XCONR8R9、XS02NR8R9、NR7COC卜6烷基、NR7S02Cl6烷基、OCH2CONR8R9、SOzCw烷基、單環雜芳基(任選地被甲基取代)；R7為H或-Cw烷基；X為鍵或d—3亞烷基；且R8和R9如上文所定義。在另一種實施方案中，113為基團其中R為H，S和T獨立地選自H、C,-6烷基、d-6囟代烷基、Cw烷氧基、OH、Cw羥烷基、CN、C3.7環烷基、O苯基、OCH2苯基、卣素、COOR7、d_3亞烷基COOR7、XNR8r9、XCONR8R9、XS02NR8R9、NR7COd'6烷基、NRS02d-6烷基、OCH2CONR8R9、SC^d—3烷基、單環雜芳基(任選地被曱基取代)；X為鍵或Cw亞烷基；且R7、118和119如上文所定義。在另一種實施方案中，R為基團其中R為H，S為XCONR8119,X為鍵，T為氫或鹵素；且118和119如上文所定義。在另一種實施方案中，R"為基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R和T均為氬，S為CONR8R9;且118和W如上文所定義。在一種實施方案中，118和尺9均為氫。在一種實施方案中，118為氫，119為Cw烷基、Cw鹵代烷基、C3_7環烷基或Cw亞烷基Cw環烷基，優選為正丙基。在一種實施方案中，R8為Cw烷基、d-6卣代烷基、Cw環烷基、Cw亞烷基Cw環烷基，R"為d-6烷基、Q.6卣代烷基、Cw環烷基、C,.3亞烷基C3.7環烷基。在一種實施方案中，RS和119與相連的N共同形成4、5或6元雜環基團，其任選地含有另一選自O、S或N的雜原子，并且任選地任意氮被Ci-6烷基取代，任意硫被=0或(=0)2取代。在另一種實施方案中，本發明提供了式(IA)的化合物或其鹽或溶劑化物其中R'表示H;R為Cw卣代烷基;R3為基團:S其中R和T均為氫，S為CONR8R9;RS為氫，W為d—6烷基、d-6閨代烷基、C3.7環烷基、Cw亞烷基Cw環烷基，優選為正丙基；或RS為C-6烷基、d—6卣代烷基、Cw環烷基、Cw亞烷基Cw環烷基，R"為d、6烷基、C,-6卣代烷基、Cw環烷基、Cw亞烷基Cw環烷基，或R8和W與相連的N共同形成4、5或6元雜環基團，其任選地含有另一個選自O、S或N的雜原子，并且任選地任意氮被C"烷基取代，任意硫被==0或(=0)2取代，且114為氫。應當認識到，當插入了R1、113和R"的值時，式(IA)也可表示為式(IB):O、U》R8"~N(舊)R3盡管各個變量的實施方案已在前文分別列出，但是本發明還包括其中式(I)的幾種或各種實施方案選自上述所列各實施方案的化合物。因此，本發明意圖包括各個變量實施方案的全部組合。1-52，特別是N—丙基-4-({4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-^嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；或其藥物可接受的鹽或溶劑化物。本發明的化合物可為藥物可接受的鹽的形式，和/或作為藥物可接受的鹽給藥。關于適合的鹽的綜述參見Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。本發明的鹽一般為藥物可接受的鹽。涵蓋在術語"藥物可接受的鹽"范圍內的鹽是指非毒性的本發明化合物的鹽。適合的藥物可接受的鹽包括酸加成鹽或堿加成鹽。藥物可接受的酸加成鹽可由式(I)的化合物與適合的無機酸或有機酸(如氬溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、甲酸、乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯曱酸、水楊酸、谷氨酸、天冬氨酸、對曱苯磺酸、苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸、或己酸)反應制得，任選地在適合的溶劑如有機溶劑中進行反應，得到鹽，通常(例如)通過結晶和過濾進行分離。例如，式(I)化合物的藥物可接受的酸加成鹽可包括或為氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯曱酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、對曱苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽(如2-萘磺酸鹽)或己酸鹽。其他非藥物可接受的鹽，如草酸鹽或三氟乙酸鹽，也可用于(例如)本發明化合物的分離，因而也被包括在本發明范圍之內。本發明在其范圍之內包括式(I)化合物的所有可能的化學計量和非化學計量形式。式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物均被認為是Syk活性抑制劑，因而潛在地可用于治療與異常Syk活性相關的疾病和病癥。因此本發明提供用于治療，特別是用于治療由異常Syk活性介導的疾病和病癥的式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物。本文所指的異常Syk活性是偏離了特定哺乳動物對象中預期的正常Syk活性的任意Syk活性。異常Syk活性的可能情形有，例如，活性異常升高，或Syk活性的時間和/或控制異常。例如，導致活化異常或失去控制的蛋白激酶過表達或突變可能導致這種異常活性。在另一種實施方案中，本發明涉及為了預防和/或治療與Syk活性失調相關的疾病而調節、調控或抑制Syk的方法。在另一種實施方案中，本發明提供一種治療患有由Syk活性介導的疾病的哺乳動物的方法，包括給所述對象施用有效量的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或生理功能'性衍生物。在另一種實施方案中，本發明提供式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物或生理功能性衍生物在制備用于治療由Syk活性介導的疾病的藥物中的用途。在另一種實施方案中，由異常Syk活性介導的疾病或病癥是類風濕性關節炎。在另一種實施方案中，由異常Syk活性介導的疾病或病癥是變應性鼻炎。在另一種實施方案中，由異常Syk活性介導的疾病或病癥是慢性阻塞性肺病(COPD)。在另一種實施方案中，由異常Syk活性介導的疾病或病癥是成人呼吸窘迫綜合征(ARDs)。盡管可以將式(I)化合物及其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物以未加工化學藥品形式給藥用于治療，但是也可將活性成分以藥物組合物形式提供。因此，本發明還提供了一種藥物組合物，其包含式(I)化合物及其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。式(I)化合物及其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物如上所述。載體、稀釋劑或賦形劑在與制劑中其他成分配伍并且對其接受者無害方面必須是可接受的。根據本發明另一方面，還提供了一種制備藥物組合物的方法，包括將式(I)化合物或其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物與一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。本發明的藥物組合物可以以單元劑量形式提供，每個單元劑量內含有預定量的活性成分。根據所治療的病癥、給藥途徑和年齡、體重及患者狀況的不同，這種單元中可含有例如5|ig-lg,優選lmg-700mg，更優選5mg-100mg的式(I)的化合物。因而這種單元劑量可能每天給藥一次以上。優選的單元劑量組合物含有如上所述的每曰劑量或亞劑量(每日給藥一次以上)的活性成分，或者是所述劑量的適當分量。此外，可采用制藥領域熟知的任意方法制備這種藥物組合物。如經口(包括含服或舌下)、吸入或經鼻途徑。可采用制藥領域^^知的任意方法制備這種組合物，例如將活性成分與載體或賦形劑混合。在另一種實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，其適合通過經口途徑給藥，用于治療例如類風濕性關節炎。在另一種實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，其適合通過經鼻途徑給藥，用于治療例如變應性鼻炎。在另一種實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，其適合通過吸入途徑給藥，用于治療例如COPD或ARDS。適合經口給藥的本發明的藥物組合物可以作為不連續的單元形式提供，如膠嚢或片劑；粉末或顆粒；在水或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用的泡沫(foams或whips);或水包油型乳液或油包水型乳液。例如，為了以片劑或膠嚢劑形式口服，活性藥物成分可與無毒的口服藥物可接受惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。粉末的制備是將化合物研碎至合適的細小尺寸，再與同樣被研碎的藥物載體如食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合。還可加入芳香劑、防腐劑、分散劑和著色劑。膠嚢的制備是按上述方法制備粉末混合物，并填充入制成的明膠套中。在填充步驟之前，可向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，如膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇。還可加入崩解劑或增溶劑如瓊脂-瓊脂、碳酸釣或碳酸鈉，以增進膠嚢攝入后藥物的利用度。此外，當期望時或必要時，也可將適合的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到混合物中。適合的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或(3乳糖、玉米甜味劑、天然的和合成的樹膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧曱基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑的配制包括，例如，制備粉末混合物、顆粒化或預壓片、加入潤滑劑和崩解劑并壓制為片劑。制備粉末混合物是將已適當研碎的化合物與上述稀釋劑或基質相混合，任選地加入粘合劑如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠、或聚乙烯吡咯烷酮，緩速溶液如石蠟，吸收促進劑如季銨鹽和/或吸收劑如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣。粉末混合物的顆粒化可通過用粘合劑如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿或纖維素或聚合材料溶液使之潤濕，再強制過篩。除顆粒化以外，粉末混合物還可選擇通過壓片機，結果是成形不佳的預壓片碎裂為顆粒。顆粒可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油的方法使之潤滑，以防止粘附到片劑成形模具中。然后將潤滑的混合物壓制為片劑。本發明的化合物還可與自由流動的惰性載體組合，并且直接壓制成片劑，而無需顆粒化或預壓片的步驟。可提供透明或不透明的由蟲膠密封層、中加入染料以區分不同的單元劑量。口服液體如溶液、糖漿和酏劑可制備為單元劑量形式，使得在指定的量中含有預定量的化合物。糖漿可以通過將化合物溶于適當的芳香水溶液中而制備，而酏劑則采用無毒含醇媒液來制備。混懸劑可通過將化合物分散于無毒媒液中而制備。還可加入增溶劑和乳化劑如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐劑、香味添加劑如薄荷油、或天然甜味劑、或糖精或其他人工甜味劑等。用于口服的劑量單元組合物適當時可進行微嚢化處理。制劑還可制備為延遲釋放或持續釋放，例如通過將顆粒物質包衣或包埋于聚合物、蠟等之中。式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物也可采用脂質體運送系統的形式如小單層嚢泡、大單層嚢泡和多層嚢泡來給藥。脂質體可由多種磷脂制成，如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物還可采用與該化合物分子偶聯的單克隆抗體作為單個載體進行運送。化合物也可偶聯于作為可耙向藥物載體的可溶性聚合物上。這類聚合物包括聚吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基曱基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚、或棕櫚酰殘基取代的聚環氧乙烷多聚賴氨酸。此外，化合物還可偶聯到一類有助于實現藥物控制釋放的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚S己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氬吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親嵌段共聚物。用于吸入給藥的劑型可方便地制成氣霧劑或干粉。對于適合和/或適用于吸入給藥的組合物，優選式(I)的化合物或鹽為顆粒尺寸減小的形式，更優選尺寸減小的形式是通過微粉化獲得或者可通過微粉化獲得的。尺寸減小的(如微粉化)化合物或鹽或溶劑化物的優選顆粒尺寸限定為D50值為約0.5微米-約10微米(例如采用激光衍射測定)。如用于吸入給藥的氣溶膠制劑可包括活性物質在藥物可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或微混懸液。氣溶膠制劑可按單劑量或多劑量以無菌形式裝入密封容器中，其形式可為借助霧化裝置或吸入器使用的藥筒型或可重裝型。可選地，密封容器可為單發藥裝置，如單劑量鼻吸入器，或安裝有計量閥的噴霧器(定量吸入器)，當容器內含物用盡后即棄用。若劑型包括噴霧器，優選地含有適合的帶壓力推進劑，如壓縮空氣、二氧化碳或有機推進劑如氬氟碳化合物(HFC)。適合的HFC推進劑包括1，1，1，2,3，3,3-七氟丙烷和1，1,1，2-四氟乙烷。氣溶膠劑型也可采用泵-噴霧器的形式。加壓氣溶膠可含有活性化合物的溶液或混懸液。此時可能需要加入其他賦形劑如共溶劑和/或表面活性劑以改善混懸制劑的分散性質和均勻性。溶液劑型也可能需要添加共溶劑如乙醇。還可能加入其他賦形調節劑以改進例如制劑的穩定性和/或口味和/或顆粒質量特性(量和/或分布)。對于適合和/或適用于吸入給藥的藥物組合物，優選藥物組合物為干粉可吸入性組合物。這種組合物可包括粉末基質如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物(優選為顆微粒尺寸減小的形式，如微粉化形式)，和任選的性能調節劑如L-亮氨酸或其他氨基酸，和/或硬脂酸的金屬鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。優選地，可吸入性干粉組合物包含乳糖和式(I)化合物或其鹽的混合干粉。乳糖優選為水合乳糖，如一水合乳糖，和/或優選為吸入級和/或細微級乳糖。優選地，乳糖的顆微粒尺寸限定為至少90%(重量或體積百分比)的乳糖顆微粒的直徑小于100(H效米(如10-100(M敬米，如30-1000微米)，和/或至少50%的乳糖顆微粒的直徑小于500微米(如10-500微米)。更優選地，乳糖的顆微粒尺寸限定為至少90%的乳糖顆微粒的直徑小于300微米(如10-300微米，如50-300微米)，和/或至少50%的乳糖顆粒的直徑小于IOO微米。任選地，乳糖的顆粒尺寸限定為至少90%的乳糖顆粒的直徑小于100-200微米，和/或至少50%的乳糖顆粒的直徑小于40-70微米。最為重要的是，優選約3%-約30%(如約10%)(重量或體積百分比)的顆粒的直徑小于50微米或小于20微米。例如，而非限定性的，適合的吸入級乳糖是E9334乳糖(10%纟田粉)(BorculoDomoIngredients,Ha彥plein25，8017JDZwolle，Netherlands)。任選地，尤其對于干粉吸入組合物，用于吸入給藥的藥物組合物可裝入多個密封劑量容器中(如含有千粉組合物)，該容器縱向固定于適合的吸入裝置內部的條或帶上。該容器可根據需要而破裂或可剝開，其中所含的如千粉組合物的劑量則可通過裝置如GlaxoSmithKline銷售的DISKUSTM裝置進行吸入給藥。DISKUSTM&入裝置例如在GB2242134A中有述，在該裝置中，至少有一個裝粉末形式藥物組合物的容器(一個或數個容器優選為縱向固定于條或帶上的多個密封劑量容器)置于兩個彼此可剝開地固定的組件之間；該裝置包括定義上述容器開啟位置的裝置；在開啟位置剝離組件打開容器的裝置；連接開啟容器的輸出口，使用者可通過該口從開啟容器中吸入粉末形式的藥物組合物。經鼻給藥的劑型可方便地制成氣霧劑、溶液劑、滴劑、凝膠劑或干粉。適合吸入給藥的藥物組合物包括可以通過各種類型的計量的劑量加壓氣溶膠、噴霧器或吹入器產生的微粒粉末或霧。對于適合和/或適用于鼻內給藥的藥物組合物，式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物可配制為采用液體投藥器進行輸送的液體制劑。這種液體投藥器可包括例如投藥噴嘴或投藥噴孔，在使用者對液體投藥器的泵機構施加力時通過它分配計量劑量的液體制劑。這種液體投藥器通常設有多個計量劑量的液體制劑的存儲器，劑量在連續泵致動時可以分配。投藥噴嘴或投藥噴孔可以構造為插入使用者鼻孔中以將液體制劑噴射投藥于鼻腔。上述類型的液體投藥器在WO-A-2005/044354中有描述和說明，其全部內容以引用方式并入本文。投藥器具有容納液體交換裝置的外殼，其壓縮泵固定在裝有液體制劑的容器上。該外殼至少帶有一個手指操作的側桿，可相對于外殼向內移動，以凸輪控制容器在外殼內向上移動引起泵壓縮，進而通過外殼的鼻噴嘴將計量劑量的制劑從泵桿中泵出。一種特另"優選的液體投藥器是在WO-A-2005/044354的圖30-40中說明的通用類型。應當理解，當本發明的化合物與其他通常通過吸入、靜脈內、經口或鼻內途徑給藥的治療藥物聯合用藥時，這種藥物組合物可以通過相同的途徑給藥。應理解，除上述特別提及的成分以外，組合物還可包含本領域內所述制劑類型的其他常規成分，例如適合口服給藥的組合物可包含芳香劑。本發明化合物的治療有效量依賴于一系列因素，包括例如動物的年齡和體重、需要治療的確切的病癥和其嚴重程度、制劑的特性和給藥途徑，最終決定于經治醫師或獸醫的判斷。然而，式(I)的化合物治療與異常Syk活性相關的疾病或病癥時的有效劑量范圍通常為每曰5|ig-100mg/kg受者體重(哺乳動物)，更常用的范圍是每日5昭-10mg/kg體重。這一劑量可以每日一次給藥，或者更常采用每日數次(如二、三、四、五或六次)亞劑量給藥，以使每日總劑量相同。其鹽或溶劑化物的有效量可以作為式(I)化合物本身的有效量的比例而確定。本發明的化合物及其鹽和溶劑化物及其生理功能性衍生物可以單獨使用或與其他治療藥劑聯用來治療與異常酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶活性相關的疾病和病癥。根據本發明的聯合治療包括施用至少一種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或其生理功能性衍生物，以及至少一種其他藥理活性劑。優選地，根據本發明的聯合治療包括施用至少一種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物、及其生理功能性衍生物，和至少一種其他藥理活性劑。式(I)的化合物和其他藥理活性劑可一起給藥或分開給藥，若是分開給藥，可以同時或以任何順序序貫給藥。選擇式(I)的化合物和其他藥理活性劑的劑量以及相對給藥時機以獲得預期的聯合療效。本發明化合物及其鹽和溶劑化物及其生理功能性衍生物還可與本領域公知的其他類型的治療藥劑聯用。用于該聯合用藥的代表藥劑類型包括，治療哮喘的抗炎甾體化合物(特別是皮質類固醇類)、局部糖皮質激素激動劑、PDE4抑制劑、IKK2抑制劑、A2a激動劑、p2腎上腺素受體激動劑(包括短效和長效p2腎上腺素受體激動劑)、a4整合素抑制劑和抗蕈毒堿藥物，治療變態反應的上述藥劑，和Hl和Hl/H3拮抗劑。用于聯用治療嚴重哮喘的代表性藥劑包括局部作用的p38抑制劑和IKK2抑制劑。抗炎皮質醇類固醇藥劑為本領域所熟知。代表性實例包括氟替卡松丙酸酯(如參見美國專利4，335，121)、倍氯米松17-丙酸酯、倍氯米松17,21-二丙酸酯、地塞米松或其酯、莫米松或其酯(如莫米松糠酸酯)、環索奈德、布地奈德和氟尼縮松。其他抗炎皮質類固醇的實例在WO02/12266Al(GlaxoGroupLtd)中有述，特別是實施例1的化合物(6^901-二氟-17^[(2-呋喃基羰基)氧]-11卩-羥基-16^曱基-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17p-硫代羧酸S-氟曱基酯)和實施例41的化合物(6cc，9oc-二氟-11p-羥基-16a-曱基-17a-[(4-曱基畫1，3-噻唑畫5畫羰基)氧]-3-氧代-雄甾-l，4-二烯-17p-硫代羧酸S-氟甲基酯)，或其藥物可接受的外JUL。卩2腎上腺素受體激動劑的實例包括沙美特羅(如作為外消旋物，或單一對映體如右旋-對映體)、沙丁胺醇、福莫特羅、沙曱胺醇、非諾特羅或特布他林及其鹽，例如沙美特羅昔萘酸、沙丁胺醇的硫酸鹽或游離堿，或福莫特羅延胡索酸鹽。優選長效|32腎上腺素受體激動劑，尤其是療效超過24小時的藥物，如沙美特羅或福莫特羅。抗組胺類藥的實例包括氮卓斯汀、左卡巴斯汀、奧洛他定、美沙吡林、氯雷他定、西替利。秦、地氯雷他定或非索非那定。抗膽堿能化合物的實例包括毒蕈堿(M)受體拮抗劑，特別是M"M2、Mi/M2或M3受體拮抗劑，尤其是(選擇性)M3受體拮抗劑。抗膽堿能化合物的實例在WO03/011274A2和WO02/069945A2/US2002/0193393Al和US2002/052312Al中有述。毒蕈堿]\43拮抗劑的實例包括異丙托溴銨、氧托溴銨或噻托溴銨。可與本發明化合物聯用的代表性PDE4或混合PDE3/4抑制劑包括AWD-12-281(Elbion)、PD-168787(Pfizer)、羅氟司特和西洛司特(GlaxoSmithKline)。另外的PDE4抑制劑的實例在WO2004/103998(GlaxoGroupLtd)中有述。本發明還提供所謂的"三聯"療法，包括式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽與P2腎上腺素受體激動劑和抗炎皮質類固醇。這種聯用優選用于治療和/或預防嗜喘、COPD或變應性鼻炎。P2腎上腺素受體激動劑和/或抗炎皮質類固醇如上所述和/或如WO03/030939Al所述。這種"三"聯用藥的代表性實例包括式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、沙美特羅或其藥物可接受的鹽(如昔萘酸沙美特羅)和氟替卡松丙酸酯。本領域技術人員知道，在適當情形下，其他治療成分可以采用鹽的形式，例如堿金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽、或前藥、或酯例如低級烷基酯、或溶劑化物例如水合物，來優化治療成分的活性和/或穩定性和/或物理特性如溶解度。還應知道的是在適當情形下，治療成分可使用光學純形式。上述聯合用藥可方便地以藥物組合物的形式加以使用，因此包括上述的聯用藥物以及藥物可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物為本發明的另一方面。這類聯合用藥對于呼吸系統疾病尤其有意義，并能方便地適合吸入或鼻內給藥。類風濕性關節炎(RA)是另一種有望采用聯合療法治療的炎性疾病。因此在另一方面，本發明提供了式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物與另一種可用于治療類風濕性關節炎的治療藥劑的組合，上述組合可用于治療類風濕性關節炎。本發明的化合物和藥物組合物可聯合或包括一種或多種其他治療藥劑，例如選自NSAIDS、皮質類固醇、COX-2抑制劑、細胞因子抑制劑、抗TNF劑、制癌蛋白M抑制劑、抗瘧藥、免疫抑制劑和細胞抑制劑。兩類藥劑有望用于治療RA，其分類為"快作用"和"慢作用"或"二線，，藥物(也稱為疾病緩解性抗風濕藥或DMARDS)。一線藥物如典型的NSAIDs(如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸)、皮質類固醇(如潑尼+>)。二線藥物包括COX-2抑制劑和抗TNF藥劑。COX-2抑制劑的實例有塞來考昔(Celebrex)、艾托考昔和羅非考昔(Vioxx)。抗TNF藥劑包括英夫利昔單抗(infliximab)(Remicade)、依那西普(etanercept)(Enbrel)牙口阿達木單4元(adalimumab)(Humira)。其他"生物學的，，治療措施包括阿那白滯素(anakinra)(Kineret)、利妥西單抗(Rituximab)、Lymphostat-B、BAFF/APRIL抑制劑和CTLA-4-Ig或其模擬物。其他細胞因子抑制劑包括來氟米特(lefkinomide)(Arava)。其他二線藥物包括金制劑(金諾芬(瑞得片劑)或金硫蘋果酸(硫代蘋果酸金鈉注射劑))、用于癥疾的藥物羥氯p奎(Plaquenil))、氺卩制免疫系統的藥物(為充唑。票p令(Imuran、Thioprine)、甲氨蝶呤(Methoblastin、Ledertrexate、Emthexate)、環孢菌素(Sandimmun、Neoral))、環磷酰胺(Cycloblastin、Cytoxan、Endoxan)、D-青霉胺(D-Penamine)、柳氮石黃p比口定(Salazopyrin)、非甾體抗炎藥(包括阿司匹林和布洛芬)。這類聯合藥物中的各個化合物可以獨立的或聯合的藥物組合物形式序貫或同時給藥。優選地，各個化合物在聯合的藥物組合物中同時給藥。本領域技術人員可輕松獲知已知治療藥劑的適當劑量。無特殊說明，前文所定義的所有變量繼續保持其意義。以下描述了說明性的一般合成方法，本發明的具體化合物在工作實施例部分制備。通式(I)的化合物可以采用有機合成領域所公知的方法進行合成，其中部分由以下合成方案所闡述。在以下描述的所有方案中，應充分理解在需要的情形下，可以依照化學的一般原則借助保護基來保護敏感基團或活性基團。根據有機合成的標準方法對保護基進行操作(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons)。這些基團在化合物合成的適當階段采用本領域技術人員熟知的方法除去。對于反應步驟以及反應條件和操作順序的選擇應符合式(I)的化合物的制備。本領域技術人員會知道在式(I)的化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括消旋化合物而且包括單一的對映異構體。若希望化合物為單一對映異構體，可通過立體特異性合成、或者通過拆分終產物或任何適當的中間產物來獲得。終產物、中間產物或起始物質的拆分可采用本領域公知的任何適當方法進行。參見例如StereochemistryofOrganicCompounds,E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-interscience,1994)。路線1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>IPA，微波100。C;(ii)R3NH2、Pd(dba)"2畫二環己基膦基-2，-(N，N，-二曱基氨基)聯苯、Cs2C03、DMF，微波150°C路線2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(i)NaH,TsCl，DMF;(ii)HNR'R2、IPA,80°C;(iii)R3NH2'Pd(dba)3、2-二環己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯苯、K2C03、t-BuOH，80°C;(iv)NaOMe，MeOH路線3(R4=H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(i)R3NH2,190°C;(ii)C1CH2CH0、NaOAc、IPA/H20,80;(iii)(CF3S02)2NPh、K2C03、DMF,RT;(iv)HNR1112、K2C03、二噁烷，孩i波80。C;(v)2NNaOH。路線4(i)C1CHR4CH0、NaHC03、H20,50°C;(ii)(tBuCO)20、DMAP,120°C;(iii)P0C13，110°C;(iv)2NNaOH,100°C;(v)TsCl、NaH、DMF，RT;(vi)tBuONO、CH2I2、Cul、I2、THF，80°C;(vii)HNR'R2、IPA,80°C;(viii)R3NH2、Pd2(dba)3、2-二環己基膦基-2，-(N,N，-二曱基氨基)聯苯、Cs2C03、DMF,90。C;(ix)NaOMe、MeOH路線5(i)C1CHR4CH0、NaHC03、H20，50°C;(ii)(tBuCO)20、DMAP,120°C;(iii)POCl3,110°C;(iv)2NNaOH,100°C;(v)TsCl、NaH、DMF，RT;(vi)tBuONO、Me3SiCl、BnN(Et)3Cl、DCM;(vii)HNR'R2、IPA,80°C;(viii)R3NH2、Pd2(dba)3、2-二環己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯苯、K2C03、t-BuOH,微波120。C;(ix)NaOMe、MeOH因此，本發明另一方面提供了一種制備式(I)化合物的方法，該方法包才舌(i)式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(ii)其中X為H或保護基如對甲苯磺酰基，與胺R"NH2反應，之后若有保護基則去除保護基；(ii)若R4二H,則式(III)的化合物其中Y為保護基如三氟曱磺酸(triflate)，與胺HNR^R^反應，之后去除保護基；(Hi)式(IV)的化合物其中Hal為Cl或I，與胺RNH2反應，之后去除保護基。現在僅舉例說明了本發明的某些實施方案。給出的示例化合物的物理數據與這些化合物的指定結構相符。本文在描述方法、方案和實施例中所用的符號和慣用語均符合當代科學文獻中使用的常規用語，例如《美國化學學會雜志》(JournaloftheAmericanChemicalSociety)或《生物化學雜志》(JournalofBiologicalChemistry)。標準單字母或三字母縮寫通常用于指代氨基酸殘基，如無特殊說明應為L-構型。如無特殊說明，所有起始物質均從商業供貨商處獲得，使用時不需要再純化。具體地，下列縮寫用于實施例和整個說明書中。g(克)；1(升)；ial(微升);M(摩爾)；MHz(兆赫茲)；mmol(毫摩爾)；實施例min(分鐘)；Rt(保留時間)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；DMSO(二曱基亞砜)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N，N-二曱基曱酰胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；ATP(三磷酸腺苷)；DMEM(Dulbecco改進的Eagle培養基)；HPLC(高壓液相色譜)；TBAF(四正丁基氟化銨)；TsCl(曱苯磺酰氯)；HEPES(4-(2-羥乙基)-l-哌。秦乙磺酸)；EDTA(乙二胺四乙酸)；TBTU(O-苯并三唑-l-基-N，N，N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽)；DIPEA(二異丙基乙基胺)；Pd2(dba)3(二(二亞芐基丙酮)4巴)；LC/MS(液相色譜-質譜法)；mg(毫克)；ml(毫升)；mM(毫摩爾/升)；h(小時)；IPA(異丙醇)；atm(大氣壓)；BSA(牛血清白蛋白)；HRP(辣根過氧化物酶)；MDAP(質量導向自動制備/制備型質量導向HPLC);所有醚均指二乙醚；鹽水指飽和NaCl水溶液。如無特殊說明，所有溫度均以。C(攝氏度)表示。如無特殊說明，所有反應均在室溫惰性氣體中進行。'HNMR譜采用BmkerDPX400MHz記錄，參照物為四曱基硅烷。LC/MS在SupelcosilLCABZ+PLUS柱(3.3cm><4.6mmID)上進行，用0.1%HC02H和0.01M乙酸銨水溶液(溶劑A)和0.05%HC02H和5%水的乙腈溶液(溶劑B)洗脫，采用如下洗脫梯度0.0-7min0%B、0.7畫4.2min100%B、4.2-5.3min0%B、5,3-5.5min0%B,流速為3ml/min。用FisonsVGPlatform光譜儀以電噴射正負模式(ES+vs和ES-ve)記錄質語。"質量導向自動制備"/"制備型質量導向HPLC"在如下系統中進行WatersFractionLynx系統，包括帶延長的泵頭的Waters600泵、Waters2700自動采樣器、Waters996二極管陣列和在10cm2.54cmIDABZ+柱上的Gilson202級分收集器，用0.1%曱酸水溶液或三氟乙酸水溶液(溶劑A)和0.1%曱酸或三氟乙酸的乙腈溶液(溶劑B)采用適當的洗脫梯度進行洗脫。用MicromassZMD質譜儀，采用電噴射正模式和負模式交替掃描記錄質譜。使用的軟件為帶有OpenLynx和FractionLynxoptio的MassLynx3.5;或者采用相當的替代系統。"疏水性過濾管(frit)"指Whatman售賣的過濾管。SPE(固相萃取)指使用InternationalSorbentTechnologyLtd.售賣的萃取柱。FlashmasterII是來自ArgonautTechnologiesLtd的一種自動化多用戶快速色譜系統，它使用一次性正相SPE柱(2g-100g)。它提供混合的四個一組的在線溶劑以使梯度方法能夠實施。樣本采用多功能開放獲取軟件排列，該軟件控制溶劑、流速、梯度分布和收集條件。該系統配有一個Knauer可變波長紫外4企測器和兩個GilsonFC204級分收集器，能夠進行自動化峰值剪切、收集和監測。二氧化硅色譜技術包括應用預裝柱(SPE)或手工填充的快速分離柱的自動化(Flashmaster)4支術或手動色語。微波化學方法一般在密封容器中進行，采用適當的微波反應器系纟充進4亍月畏射，長口BiotageInitiatorTMMicrowaveSynthesiser。若在一種化合物或試劑名之后給出了商業供貨商的名稱，例如"化合物X(Aldrich)"或"化合物X/Aldrich),則表示化合物X購自商業供貨商，如所述的商業供貨商。同樣地，若在一種化合物名稱之后給出文獻或專利文獻，例如化合物Y(EP0123456),則表示該化合物的制備在所述文獻中有述。實施例的名稱采用化合物命名程序"ACDNamePro6.02"獲得。實施例1:4一({4-(1-甲基乙基)氨基j-l好-吡咯并[2，3-《嘧啶-2_基}氨基)苯曱酰胺甲酸鹽向2-{[4-(氨羰基)苯基]氨基}-7-[(三氟甲基)磺酰基]-7//-吡咯并[2,3-《嘧啶-4-基三氟曱磺酸酯(0.024g)于二噁烷(1.5ml)中的溶液中加入碳酸鉀(15mg)和異丙胺(0.005g)。混懸液置于密封小瓶中通過微波照射于80。C加熱10min。混合物用氫氧化鈉水溶液(2M,0.75ml)處理并劇烈攪拌4h。混合物再用鹽酸水溶液(2M,0.75ml)處理，上樣到SCX-2柱(10g，曱醇預處理)上。該柱用曱醇洗滌，用10%氨的甲醇溶液洗脫。將主要級分真空濃縮，殘留物采用MDAP純化后得到白色固體4-({4-[(1-甲基乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺甲酸鹽(0.010g)。LC/MS:Rt2.37min，MH+311。中間體l2-{[4-(氨羰基)苯基氨基}-7-〖(三氟甲基)磺酰基1-7樂吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>向4-[(4-氧代-4，7-二氫-1//-吡咯并[2,3-^嘧啶-2-基)氨基]苯曱酰胺(0.077g)在DMF(3ml)中的混懸液中加入碳酸鉀(0.097g)和N-苯基三氟曱磺酰胺(0.25g)。將混懸液于20。C攪拌1.5h。向混合物中另加一定量的N-苯基三氟甲磺酰胺(0.064g)和碳酸鉀(0.024g)，20。C攪拌3.5h。所得混合液在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)之間分配。分離兩相后，用水(2xl5ml)洗滌有機相。合并的水洗液經乙酸乙酯(20ml)萃3f又，再用水(10ml)洗滌乙酸乙酯二次萃取物。合并的有機萃取物真空干燥(硫酸鎂)、過濾并去除溶劑。殘留物吸附于二氧化硅上，經二氧化硅柱(20g)色譜純化，采用乙酸乙酯/環己烷梯度(0-100%)洗脫30min,對適當級分蒸發溶劑后得到2-{[4-(氨羰基)苯基]氨基}-7-[(三氟曱基)磺酰基]-7//-吡咯并[2,3-《嘧啶-4-基}三氟甲磺酸酯(0.050g)。LC/MS:Rt3.50min，MH+534。中間體24-(4-氧代-4，7-二氫-1JZ-吡咯并[2，3-^]嘧啶-2-基)氨基]苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>向4-[(4-氨基-6-氧代-l，6-二氫-2-嘧啶基)氨基]苯曱酰胺(0.325g)在IPA(3ml)和水(lml)中的混懸液中加入乙酸鈉(0.240g)。向混合液中加入氯乙醛(0.22ml，50%水溶液)。混懸液加熱至80。C持續20min。室溫下用水(30ml)稀釋混合物，所得混懸液攪拌15min。將混懸液過濾，殘留物經水(10ml)洗涂。粗產品再經二氧化硅柱(50g)色譜分離純化，用甲醇/DCM梯度(0-30%)+1%三乙胺洗脫，對適當級分蒸發溶劑后得到白色固體4-[(4-氧代-4，7-二氫-1//-吡咯并[2，3-^]嘧啶-2-基)氨基]苯曱酰胺(0.132g)。LC/MS:Rt2.1min,MH+270。中間體34-[(4-氨基-6-氧代-l，6-二氫-2-嘧啶基)氨基I苯甲酰胺將6-氨基-2-(甲硫基)-4(1//)-嘧啶酮(1.023g,Salor)和4-氨基苯曱酰胺(l.Og，Acros)的混合液在室溫下振搖后于1卯。C攪拌Mh。采用DCM/甲醇(1:1，100ml)將殘余物吸附于二氧化硅上。粗產品通過二氧化硅柱(100g)色譜分離純化，用曱醇/DCM梯度(0-25%)洗脫，接著再用含1%三乙胺的50。/o甲醇/DCM洗脫。對適當級分蒸發溶劑后得到黃色固體4-[(4-氨基-6-氧代-l，6-二氫-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰胺(0.340g)。LC/MS:Rt1.8min,MH+246。2-碘-N-(l-甲基乙基)-7-[(4-曱基苯基)磺酰基卜7iy-吡咯并[2，3-^]嘧咬-4-胺中間體4將4-氯-2-碘-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶(1.3§)混懸于乙醇(20ml)中，加入異丙胺(360mg，Aldrich)和DIPEAUOmmol)處理，將混合物于80。C加熱3h。將反應物濃縮至千，殘留物采用二氧化硅柱色譜分離純化，用乙酸乙酯/DCM梯度(0-100%)洗脫。合并適當級分并蒸發溶劑得到標題化合物(950mg)。LC/MS:Rt3.88min，MH+456.9。2-碘-7-(4-甲基苯基)磺酰基I-N-(2，2，2-三氟乙基)-7好-吡咯并[2，3-《嘧咬-4-胺將4-氯-2-碘-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-7/Z-吡咯并[2，3-《嘧啶(1.3g)混懸于乙醇(20ml)中，加入2，2，2-三氟乙胺(600mg,Aldrich)和DIPEA(lOmmol)處理，混合物于80。C加熱6h。再加入2,2，2-三氟乙胺(2ml)和DIPEA(2ml),于90。C繼續加熱18h。將反應物濃縮至干，殘留物采用二氧化硅柱色譜分離純化，用乙酸乙酯/DCM梯度(0-100%)洗脫。合并適當級分并蒸發溶劑得到標題化合物(1.21g)。LC/MS:Rt3.80min,MH+496.9。中間體5方法1將4-氯-2-碘-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7F-吡咯并[2,3-J]嗜咬(310mg)混懸于乙醇(20ml)中，加入胺(2mmol)和DIPEA(3mmo1)處理，混合物于80'C加熱3h。將反應物濃縮至千，殘留物釆用二氧化硅柱色i脊分離純化，用乙酸乙酯/DCM梯度(。-100%)洗脫。合并適當級分并蒸發溶劑得到預期產物。按方法1制備了下列化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>中間體8N-乙基-2-碘-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7/f-吡咯并[2,3-^]嘧啶-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將4-氯-2-碘-7-[(4-甲苯基)磺酰基]-7/Z-吡咯并[2,3-O嘧啶(300mg:混懸于乙醇(5ml)中'加入乙胺(]mLAJch-ic]])和DPEA(]ml)處理'將混合物于8(TC加熱2h。使反應物濃縮至干，殘留物采用二氧化硅柱(20g)色譜分離純化，用乙酸乙酯/環己烷梯度(0-100%)洗脫。合并適當級分并蒸發溶劑得到標題化合物。LC/MS;Rt3.82min，MH+442.78。方法2p比咯并[2，3-《嘧。定-4-胺試劑，例如吡p各并[2，3-《嘧啶-4-胺(0.]mmol,43mg)、4-氨基-iV-甲基苯曱酰胺(29.8g,Asinex)、碳酸銫(96mg)、二(二亞千叉基丙酮)4巴(6mg,Acros)和2-二環己基膦基-2，-(iV,iV-二曱基胺基)聯苯(6mg,Acros)混合于DMF(2.0ml)中。反應混合物于8CTC力口熱3h。反應混合物冷卻后通過Cdite過濾，用DMF洗滌Celite，合并的濾液和洗液蒸發至千燥。殘留物與曱醇鈉溶液(2N,0.5ml)于8(TC加熱2h,冷卻至室溫。將溶液蒸發至干燥，殘留物溶于DMSO中并采用MDAP純化。將含產物的級分蒸發至干得到預期化合物。按方法2制備了下列化合物:實施例結構名稱。比咯并[2,3-《嘧啶-4-胺試劑LC/MSRt(min)LC/MSMH+2W-甲基-4-[(4-([(li)小甲基丙基]-氦基}-1/7-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基)氨基]苯曱酰胺三氟乙酸鹽2-碘-7-〔(4-甲基苯基)磺酰基]-Aq(l;)-l-甲基丙基]-7//-吡咯并[2,3-《嘧啶-4-胺2.403393^Cx、FL。4-{[4-(乙基氨基)-lf/-他咯并[2,3-《嘧啶-2-基]氨基)-w-甲基笨甲酰胺三氟乙酸鹽A'T-乙基-2-碘-7-[(4-曱基苯基)磺酰基卜7H-吡咯并[2,3-^嘧咬-4-胺2.173]1<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>方法3將2-{[4-(氨羰基)苯基]氨基}-7-[(三氟曱基)磺酰基]-7界吡咯并[2，3-<]嘧啶-4-基三氟曱磺酸酯(853mg)混懸于IPA(16ml)中，一份該混合物(lml)用氨(0.15mrno1)溶于IPA(lml)和DIPEA(17W)的溶液處理。反應液在8(TC回流條件下攪4半過^支。將反應物濃縮，殘留物溶于二噁烷(lml)和氫氧化鈉(2M，lml)中，所得雙相混合物在室溫下劇烈攪拌約72h。反應液經鹽酸(2N)中和后用乙酸乙酯(2ml)萃取。將有機相濃縮，殘留物經MDAP純化。將含產物的級分蒸發至干得到預期化合物。按方法3制備了下列化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>方法4將2-{[4-(氨羰基)苯基]氨基}-7-[(三氟甲基)磺酰基]-7//-處咯并[2,3-《嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(1190mg,60°/。純度)混懸于IPA(17ml)中。一份該混合物(lml)用氨(0,15mmo1)溶于IPA(lml)和DIPEA(17jil)的溶液處理。反應液在80。C回流條件下攪拌過夜。反應液在氮氣流下濃縮，殘留物溶于二噁烷(imi)和氫氧化鈉(2M,lml)中，所得雙相混合物在25。C下劇烈攪拌約72h。分離并濃縮二噁烷相。殘留物經MDAP純化。將適當級分蒸發千燥得到預期產物。按方法4制備了下列化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實施例124-({4-[(2，2-二氟丙基)氨基]-1^-吡咯并[2，3-</]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽將2-{[4-(氨羰基)苯基]氨基}-7-[(三氟曱基)磺酰基]-7//-吡咯并[2，3^]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(312mg)混懸于IPA(17ml)中。一4分該混合物(lml)用(2,2-二氟丙基)胺(14.3mg，OakwoodProducts)溶于IPA(lml)和DIPEA(17f_il)的溶液處理。反應液在80。C回流條件下攪拌18h。將反應物濃縮，殘留物溶于二噁烷(lml)和氫氧化鈉(2M,lml)中，所得雙相混合物于25。C劇烈攪拌約90h。分離并濃縮二噁烷相。殘留物采用MDAP純化。將適當級分蒸發干燥得到標題化合物。LC/MS;Rt2.43min,MH+347。4-((4—1(3-曱基丁基)氨基]—1/7—吡咯并|2,3—。嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽FO將2-{[4-(氨羰基)苯基]氨基}-7-[(三氟甲基)磺酰基]-7/:/-他咯并[2,3-《嘧啶-4-基三氟曱磺酸酯(2.7g,不純，約4.2mmo1)混懸于IPA(42ml)中。一份該混合物(lml)用(3-曱基丁基)胺(13.1mg，Aldrich)溶于IPA(lml)和DIPEA(17|il)的溶液處理。反應液在80。C回流條件下攪拌約72h。將反應物濃縮(真空離心)，殘留物溶于曱醇(1.5ml)中，用曱醇鈉的曱醇;:容液(0.5M,0.5ml)處理，所得溶液于8(TC攪拌過夜。將反應物濃縮(真空離心)，殘留物采用MDAP純化。將含產物的級分蒸發干燥得到標題化合物(13.8mg)(純化方法l)。LC/MS;Rt2.63min,MH+339。下列化合物按相同方法制備，并用上述純化方法(純化方法1)或純化方法2C見下)純化。純4b方法2在經甲醇鈉脫保護后，向脫保護形式的轉化不完全。將反應物濃縮，殘留物溶于二噁烷(lml)和氫氧化鈉(2M,lml)中。將反應物劇烈攪拌16h。分離并濃縮二噁烷相，殘留物采用MDAP純化。將適當級分蒸發干燥得到預期產物。實施結構名稱胺試劑/純化LC/MSLC/MS例來源方法Rt(min)MH+14哉4-G4-[(1-乙,基丙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-0]嘧啶-2-(l-乙基丙基)胺/Adrich12.52339<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>將2-碘-N-(l-曱基乙基)-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2,3-《嘧啶-4-胺(45.8mg)、4-氨基苯甲酰胺(20.4mg，Aldrich)、碳酸銫(97.5mg)、2-二環己基膦基-2，-(AA,AL二曱基氨基)聯苯(5.8mg)和二(二亞千叉基丙酮)4巴(5,8mg)的混合物混懸于DMF(2ml)中，反應物在氮氣中8(TC攪4半4h。反應物通過Celite過濾，并濃縮濾出物。所得膠狀物用4-氨基苯曱酰胺(20.4mg)、碳酸銫(130mg)、2-二環己基膦基-2，-(AUV-二甲基氨基)聯苯(5.8mg)和二(二亞千基丙酮)把(5.8mg)溶于DMF(2ml)的溶液處理，反應物在氮氣中80。C攪拌2h。反應物通過Celite過濾后濃縮。殘留物溶于曱醇(lml)中，用曱醇鈉的曱醇溶液(0.5M，lml)處理，于60。C攪拌過夜。將反應物濃縮，殘留物采用MDAP純化。將含產物的級分蒸發至干燥得到標題化合物(6.0mg)。LC/MS;Rt2.22min，MH十311。方法5將2-碘-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-7V-(2，2，2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2，3-0嘧啶-4-胺(992mg)混懸于DMF(20ml)中。一份該混合物(lml)用苯胺(0.2mmo1)的DMF溶液(lml)、碳酸銫(97.5mg)、2-二環己基膦基-2，-(A^V-二曱基氨基)聯苯(5.8mg)和二(二亞千叉基丙酮)鈀(5.8mg)進行處理。反應物在氮氣中80°C攪拌3h。反應物通過Celite過濾后濃縮(真空離心)，殘留物溶于曱醇(lml)中，和甲醇鈉的曱醇溶液(0.5M，500(_il)處理，于60°C攪拌過夜。將反應物濃縮，并采用MDAP純化。將適當級分濃縮至干得到標題化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實施例22AL丙基-4-((4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基]-li/-吡咯并[2，3-f/]嘧啶-2-基)氨基)苯曱酰胺將4-({7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-7//-吡咯并[2,3-J]嘧啶-2-基)氨基)-7V-丙基苯曱酰胺(550mg)和碳酸鉀(414mg)溶于甲醇/水(4:1，12.5ml)，在回流下加熱5h。反應物冷卻后用水稀釋，通過過濾分離沉淀物。固體用乙醚洗滌，得到白色固體標題化合物(315mg)。LC/MS;Rt3.10min,MH+393。4-({7-[(4-甲基苯基)磺酰基-4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基-77/-吡咯并[2，3-司嘧啶-2-基}氨基)-畢丙基苯甲酰胺將2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-^-(2，2，2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2，3-《嘧口定-2-胺(500mg)、4-氨基-A^丙基苯甲酰胺(267mg,ButtparkScreeningLibrary)、三(二亞節基丙酮)二4巴(68mg)、2-二環己基膦基-2，，4，,6，,-三異丙基聯苯(30mg)和碳酸鉀(222mg)在叔丁醇(10ml)中的混合物在氮氣中回流加熱過夜。反應物冷卻后在乙酸乙酯和水之間分配，有機相用水和鹽水洗滌。將有機相真空干燥(疏水性過濾管)并干燥。殘留物經二氧化硅柱(50g)色譜分離純化，用乙酸乙酯/環己烷梯度(1:15-7:1)洗脫。將產物級分蒸發溶劑后得到標題化合物(556mg)。LC/MS;Rt3.5min,MH+547。中間體9:)4中間體102-氯-7V-(l-甲基乙基)-7-[(4-曱基苯基)磺酰基-7a-吡咯并[2，3-"J嘧咬-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向2，4-二氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-7//-吡咯并[2，3-^嘧啶(7(^)在IPA(900ml)中的混懸液中加入異丙胺(70ml)。將混合物于100°C加熱30min，然后真空濃縮。殘留物在水(1.51)和乙酸乙酯(300ml)之間分配。分層，用乙酸乙酯(2x300ml)進一步萃取水相。合并的有機萃取物在硫酸鈉上干燥并真空蒸發。殘留物蒸發去乙醚后得到金色泡沫狀標題混合物(72.2g)。NMR[CDC13];SH8.10，(2H，d)，7.43，(1H,d)，7.33，(2H，d),6.39，(1H，d)，4.97,(1H，brs)，4.37，(1H,brm)，2.41,(3H，s),1.27，(6H,d)。LC/MS;Rt3-59min，MH+365，367。中間體112，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基卜7好-吡咯并[2，3-《嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在氮氣氛下，在20min的時間內，向4-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-胺(86.8g)、氯三曱硅烷(570ml)和氯化芐基三乙銨(127.2g)溶于DCM(1.11)的溶液中滴加亞硝酸叔丁酯(52ml)。攪拌15min后將混合物冷卻至約20°C，在冰浴冷卻混合物的同時小心加水(1.51)處理。分層，水相用DCM(2x500ml)進一步萃取。合并有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，并真空蒸發。殘留物與乙醚一起研磨，得到淺黃色固體標題化合物(70.6g)。NMR[CDC13];5H8.12,(2H，d)，7.76，(1H,d)，7.37，(2H，d)，6.68,(1H,d),2.44，(3H,s)。LC/MS;Rt3.54min，MH+342，344,346。實施例237V-甲基-4-((4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基I-17-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基〉氨基)苯甲酰胺AL曱基_4-({7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-7//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺(385mg)和甲醇鈉的曱醇溶液(0.5M,5ml)在80。C下加熱1.5h。將反應物冷卻至室溫過夜，真空蒸發甲醇，殘留物與水研磨并過濾。固體殘留物吸附于二氧化硅上，上樣到二氧化硅柱(20g),并用乙酸乙酯/環己烷梯度(30-100%)洗脫。將產物級分在真空下千燥，殘留物與乙醚/乙酸乙酯研磨得到白色固體標題化合物(115mg)。LC/MS;Rt2.65min，MH+365。中間體12AL曱基—4-({7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(2，2，2_三氟乙基)氨基j-7好-吡咯并2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-^-(2，2，2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2,3-《嘧啶-4-胺(404mg)、4-氨基-iV-曱基苯曱酰胺(180mg)、三(二亞節基丙酮)二4巴(0)(91,6mg)、2-二環己基膦基-2，，4，，6，,-三異丙基聯苯(47.3mg)和碳酸鉀(193mg)在叔丁醇(18ml)中的混合物除氣后在氮氣中80。C加熱過夜。冷卻的反應物用乙酸乙酯稀釋，上樣到SCX-2SPE(50g)上，用乙酸乙酯和甲醇洗柱，產物用甲醇/0.880氨洗脫。蒸發溶劑后得到淺褐色泡沫狀標題化合物(385mg)。LC/MS;Rt3.52min,MH+519。中間體134_氯_7_[(4-曱基苯基)磺酰基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-胺將氬化鈉(在油中的60%分散液，2.2g)在氮氣下加入到攪拌冷卻(冰浴)的4-氯-lH-吡咯并[2,3-J]嘧啶-2-胺(8.0g,WO2004024082)溶于DMF(120ml)的溶液中。15min后，在10min的時間內加入4-曱笨磺酰氯(llg)溶于DMF(50ml)的溶液。混合物攪拌25min,倒入100/。氯化銨溶液(800ml)中，再用乙酸乙酯萃取(3x200ml)。合并的萃取物用水(3x200ml)洗滌、干燥(硫酸鈉)并真空蒸發，得到黃色固體標題化合物(15g)。LC/MS;Rt3.34min,MH+325。中間體144-氯-2-碘-7-[(4-甲基苯基)磺酰基-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將亞硝酸叔丁酯(23ml)在室溫下加入到攪拌的4-氯-7-[(4-甲基苯基)石黃酰基]-7//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-胺(15mg)、；碘化亞銅(10.6g)、-典(13.7g)和二石典甲烷(44ml)在THF(250ml)中的混合物中。將混合物在20min的時間內加熱至80°C，l呆持該溫度45min。將冷卻的反應混合物倒入亞石克酸鈉水溶液(1000ml)中，用乙酸乙酯(3x300ml)萃取。合并的萃取物用水(2x300ml)洗滌、千燥(硫酸鈉)并蒸發溶劑。殘留物經二氧化硅(800g)快速色譜純化，用環己烷/乙醚(3:1)洗脫。將適當級分蒸發后得到灰白色固體標題化合物(8.5g)。LC/MS;Rt3.74min,MH+435。中間體152-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基-7V-(2,2，2-三氟乙基)-7i7-吡咯并[2,3-^]嘧咬-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將2，4-二氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶(4.0g)、2，2，2畫三氟乙胺(1.49g，Aldrich)、DIPEA(3.23ml)和乙醇(100ml)的混合液在氮氣中于95。C加熱過夜。將反應混合液濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯(500ml)中，用水(5x300ml)洗滌，濃縮有機相。殘留物溶于乙醇(100ml)中，加入2，2，2-三氟乙胺(1.49g,Aldrich)、DIPEA(3.23ml),混合液在氮氣中95。C加熱過夜。將混合液濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯(450ml)中，用水(5x200ml)洗滌.有機相干燥(疏水性過濾管)并濃縮，得到標題化合物(4.43g)。IX/MS;Rt3.64min,MH+405。實施例24AL丙基-4-((4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-l^r-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基〉氨基)苯甲酰胺向4-({7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)-^-丙基苯曱酰胺(101g)中加入甲醇(1500ml)，隨后加入水(500ml)和固體碳酸鉀(76.5g)。最初的溶液在加熱回流時迅速變混。回流5h后冷卻并過濾反應物。分離的白色固體用水(約1.51)洗滌并在濾紙上吸干。該固體混懸于含5%(體積)甲醇的水(500ml)中，再另力卩500ml曱醇/水，將混合液充分攪拌lh,真空過濾，用曱醇/水(250ml)洗滌。將固體吸干，在40。C高真空下進一步干燥，得到預期的白色固體產物(60.3g)。LC/MS;Rt2.90min，MH+393。NMR[D6-DMSO]5H11.22,(1H，s)，9.10，(1H，s)，8.19，(1H，t)，7.93-7.86，(3H，m)，7.73，(2H,d)，6.89,(1H，m)，6.51,(1H,m),4.38，(2H，m)，3.20(2H，q),1.53,(2H,m)，0.89,(3H，t)。中間體164-({7-(4-曱基苯基)磺酰基]-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基-7仏吡咯并2，3-《嘧啶-2-基}氨基)-^-丙基苯甲酰胺向4-氨基-iV-丙基苯甲酰胺(36.7g)中加入2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-,(2,2，2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2，3-^]嘧啶-4-胺(69.4g)、固體碳酸鉀(34.4g)和氮凈化的叔丁醇(1700ml)。該混合物用氮氣凈化10min，加入三(二亞節基丙酮)二鈀(3.14g)和2-二環己基膦基-2，，4，，6，,-三異丙基聯苯(3.28g)。混合物在氮氣中避光85。C加熱過夜。冷卻反應物，在乙酸乙酯和水之間分配，有機相用水和鹽水洗滌、干燥并真空蒸發，得到深紅色油/泡沫狀物。該粗產物溶于溫乙酸乙酯(500ml)中，逐步加入環己烷(500ml)。所得固體通過真空過濾分離，分離的淺褐色固體用環己烷洗滌。粘性固體溶于乙酸乙酯中，蒸發后得到固體，該固體采用二氧化硅U.5kg)色譜分離純化，用乙酸乙酯/DCM梯度(0-50%)洗脫。蒸發適當級分的溶劑得到預期白色泡沫狀產物(70.76g)。LC/MS;Rt3.54min，MH+547。NMR;[D6-DMSO]5H9.51,(1H，s)，8.34-8.29，(2H,m)，7.99-7.96，(4H，m)，7.84，(2H,d),7.37-7.36，(3H，m)，6.85，(1H,d),4.36，(2H,m)，3.23(2H，q),2.31，(3H,s),1.55，(2H，m),0.90,(3H，t)加乙酸乙酯。中間體172-氯,-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7V-(2,2，2-三氟乙基)-7/f-吡咯并[;3-^嘧咬-4-胺向混懸于乙醇(1900ml)中的2，4-二氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-7/7-吡咯并[2,3-oT]嘧啶(140g)中加入DIPEA(105.9g)，隨后加入三氟乙胺(81.2g)。在水冷凝器頂部采用干冰冷凝器，將混合液加熱回流。4.5h后加入三氟乙胺(33ml)。反應物于75。C攪拌過夜。稍微冷卻后加入三氟乙胺(33ml),繼續加熱。23.5h后冷卻反應物，蒸發掉揮發性物。所得油狀物溶于乙酸乙酯(1100ml)中，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發得到褐色油狀物，使其凝固過夜。將該微蠟狀固體壓碎，在乙醚(350ml)中充分攪拌15min。加入己烷(300ml)，將漿液在真空下過濾。固體用乙醚/己烷(1:1,300ml)洗滌并吸千，接著在高真空下干燥，得到預期的淺黃色-淺褐色固體產物(111.4g)。LC/MS;Rt3.56min，MH+405。NMR;[D6-DMSO]5H8.90，(1H,m)，7.96,(2H,d)，7.65，(1H，d)，7.46(2H，d),6.96，(1H，d)，4.30，(2H,m),2.37,(3H，s)。第一輪收獲物的濾液蒸發后再按上述步驟操作(兩遍)，得到第二輪產物(27.59g)。中間體184-氨基-7V-丙基苯甲酰胺向碳載4巴(10%,50%潮濕，4g)中先后加入乙酸乙酯(100ml)和硝基酰胺(100g，ButtPark)的乙酸乙酯(1600ml)溶液，混合物在室溫和大氣壓下氬化過夜。過濾反應物，用乙酸乙酯洗滌催化劑，使濾液和洗液干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發，得到預期的淺金色油狀物，其進一步真空干燥lh。LC/MS;Rtl.85min,MH+179。NMR;[D6-DMSO]犯7.96,(1H，t)，7.56，(2H，d)，6.52,(2H，d),5.56，(2H，brs)，3.15,(2H，q)，1.49，(2H,m),0.86，(3H,t)。實施例25AL丙基-4-((4-(2，2，2-三氟乙基)氨基卜l/y-吡咯并[2，3-^嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺4-曱基苯磺酸鹽將,丙基-4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺(61.5g)混懸于千燥THFU050ml)中，混合物在40。C氮氣下攪拌。逐滴加入對曱苯磺酸一水合物(29.8g，Aldrich)在干燥THF(185ml)中的溶液。加入前50ml后，向混合物中種入少量iV-丙基-4-((4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-l仏吡咯并[2，3^嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺4-曱基苯磺酸鹽。剩余的對甲苯磺酸在大約45min的時間內滴加，保持反應溫度為大約4CTC。滴加完畢后將反應混合物在40。C下再攪拌lh,在2h的時間內冷卻至0°C，(TC維持0.5h,接著在0.5h的時間內升溫至環境溫度。濾出結晶，用THF(500ml)洗滌，在40。C下真空干燥過夜。結晶研磨后再次于40。C下干燥過夜，得到預期產物(87.5g)。NMR;[D6-DMSO]SH11.71，(1H,s),9.78,(m，brs),8.94,(1H,brs)，8.35，(1H，t)，7.83,(2H，d),7.74，(2H，d)，7.51，(2H，d)，7.13,(2H，d)，7.02，(1H，s)，6.68，(1H，s)，4.41,(2H，m)，3.31(2H，q),2.29,(3H,s)，1.53，(2H，m)，0.89,(3H，t)。實施例264-({4-(l-甲基乙基)氨基卜7/7-吡咯并[2，3-司嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺向4-({4-[(1-曱基乙基)氨基]-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺(50.52g)的甲醇(1250ml)溶液中加入無水石灰酸鉀(45g)和水(250ml)。將混懸液加熱至回流。4.75h后冷卻反應物，真空蒸發甲醇，水性殘留物用乙酸乙酯(11，然后3x100ml)萃取。合并的有機物用鹽水洗滌、干燥(發u酸4美)、過濾并蒸發溶劑后得到褐色泡沫狀物。采用二氧化硅(lkg)色譜分離純化，用乙酸乙酯洗脫，然后用百分含量逐漸增加的曱醇(0-5%)洗脫，蒸發適當級分的溶劑后得到淺綠色泡沫狀的預期產物(32.3g)。LC/MS;Rt2.21min,MH+311。該物質加溫溶于丙酮(400ml)中，緩慢加入水直至混合物保持渾濁(總體積約為1.31)。摩擦引發結晶，混合物不加塞放置3天，在冰浴中冷卻約2h,并通過過濾分離結晶物。固體用少量水洗滌，在40。C高真空下干燥過夜，得到淺黃色固體(27.8g)。LC/MS;Rt2.25min,MH+311。NMR;[D6-DMSO]5H11.03，(1H，s)，8.93，(1H,s),7.91，(2H，d)，7,74，(2H，d)，7.72,(1H,brs),7.04，(2H，brs)，6.80,(1H，s)，6.47,(1H,s)，4.44,(m，m),1.25，(6H，d)和丙酮。中間體194_({4-[(1-甲基乙基)氨基卜7-(4-甲基苯基)磺酰基1-7//-吡咯并[2，3-嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺向2-氯-AKl-甲基乙基)-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-7/7-吡咯并[2，3-^]嘧啶-4-胺(45g)中加入4-氨基苯曱酰胺(20.1g)、氮凈化的叔丁醇(1125ml)、無水碳酸鉀(24.7g)、2-二環己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯苯(2.35g)和三(二亞千基丙酮)二鈀(2.26g)。混合物在氮氣中避光加熱至回流。5,5h后混合物稍微冷卻，蒸發溶劑得到紅褐色油/泡沫狀物。殘留物用水(1000ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的有機物用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)、通過Celite過濾，蒸發溶劑得到紅褐色油/泡沫狀物。該物質經二氧化硅(1600g)色譜柱分離純化、用DCM/乙酸乙酯(2:1-1:1，最后為2:3)洗脫。蒸發適當級分的溶劑后得到預期的淺粉紅色-淺褐色固體化合物(42.1g)。LC/MS;Rt3.32min,MH+465。NMR;[D6-DMSO]SH9.31，(1H，s)，7,97,(4H，d),7.83,(2H，d)，7.80，(1H,brs)，7.47,(1H，d),7.38，(2H,d)，7.28，(1H，d),7.11，(1H，brs)，6.80,(1H，d),4.37，(1H，m),2.31，(3H，s)，1.21,(6H，d)和乙酸乙酯。實施例274-({4-[(1，1-二甲基乙基)氨基卜1仏吡咯并[2，3-^]嘧啶-2-基}氨基)-AL甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽vV-(l,l-二甲基乙基)-2-碘-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7//-吡咯并[2，3-《嘧梵-4-胺(0.8mmo1)溶于DMFU6ml)中。一份該溶液(2ml)與二(二亞爺基丙酮)鈀(lOmolQ/o,Aldrich)、2-二環己基膦基-2，-(A^V-二曱基氨基)聯苯(15mol%)、碳酸銫(0.3mmo1)和4-氨基-7V-甲基苯曱酰胺(0.15mmo1)混合。反應物于80。C加熱2h，冷卻、通過Celite過濾并濃縮。反應物溶于曱醇(1.5ml)中，用曱醇鈉的甲醇溶液(0.5M,500(il)處理，于70。C攪拌2h，室溫放置過夜。反應物再加熱5h,濃縮并采用MDAP純化。將含產物的級分蒸發干燥得到標題化合物(3mg)。LC/MS;Rt2.58min，MH+339。中間體207\41,1-二甲基乙基)-2-碘-7-[(4-甲基苯基)磺酰基-7好-吡咯并[2，3-《嗜淀-4-胺溶于乙醇(10ml)的4-氯-2-碘-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶(500mg)用叔丁胺(610^1)和DIPEA(410(al)處理。反應物于8(TC攪拌6.5h，在室溫下放置過周末。加入叔丁胺(lOO卩il)，反應物于80。C加熱2h。反應物濃縮后，經二氧化硅柱(50g)色錯分離純化，在30min內用乙酸乙酯/環己烷梯度(0-100%)洗脫。合并適當級分并干燥后得到標題化合物(0.4g)。LC/MS;Rt4.01min,MH+471。實施例28A41-曱基乙基)-4-((4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基-17-吡咯并[2,3-^]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>溶于DMF(0.75ml)的4-({7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基]-7//-吡咯并[2，3-^]嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸(60mg)、TBTU(42mg)和DIPEA(0.062ml)置于加塞燒瓶中室溫攪拌。30min后加入異丙胺(O.lOlml)，反應物攪拌lh。使反應物真空干燥，殘留物與曱醇共沸。將溶于曱醇的殘留物上樣到用曱醇預洗過的預處理的SCX-2柱上，用2N氨的甲醇溶液洗脫產物。使基本級分干燥，殘留物溶于水(0.5ml)和曱醇(1.5ml)中，加入碳酸鉀(41mg)。混合物于85。C攪拌6h。加入碳酸鉀(20mg)，反應物于85。C繼續攪拌15h。過濾反應物，用水和乙醚洗滌固體，真空千燥，得到灰白色標題化合物(17mg)。LC/MS;MH+393,Rt3.03min。中間體214-({7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基-7/f-吡咯并[2,3-司嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸溶于DCM(6m)的4-({7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基]-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸1,1-二甲基乙基酯(150mg)用TFA(lml)處理，室溫攪拌1.75h。真空蒸發掉揮發性物，固體殘留物溶于乙酸乙酯(25ml)中。溶液用水(2x25ml)洗滌并千燥(疏水性過濾管)。溶劑蒸發后得到綠色固體標題化合物(130mg)。LC/MS;MH+506，Rt3.72min。中間體224-({7-[(4-甲基苯基)磺酰基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-^]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸l，l-二甲基乙基酯將2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-AK2，2,2-三氟乙基)-7/f-吡咯并[2,3-《嘧啶-4-胺(200mg)、2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯笨(11.8mg)、三(二亞千基丙酮)二釔(0)(45.2mg)、碳酸鉀(95.6mg)和叔丁基4-氨基苯曱酸酯(114.5mg，Fluka)在叔丁醇(5ml)中的混合物進行除氣。將容器密封，于12(TC微波照射3h。使反應混合物干燥，殘留物混懸于乙酸乙酯中。將混懸液上樣到SCX-2柱(10g，先后用曱醇、乙酸乙酯預處理)上，用乙酸乙酯、甲醇和2N氨的曱醇溶液洗脫。濃縮氨級分，重溶于曱醇中，吸附于Florisil上。經二氧化硅柱(100g)色語分離純化，用乙酸乙酯/環己烷梯度(0-5%)洗脫。合并適當的級分、千燥、與乙醚共沸，得到黃色固體標題化合物。LC/MS;MH+562，Rt4.00min。實施例29A42-甲基丙基)-4-((4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-17-吡咯并P，3-^嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺DMF(0.75ml)中的4-({7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-7//-吡咯并[2，3-^]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸(60mg)、TBTU(42mg)和DIPEA(0.062ml)置于加塞燒瓶中室溫攪拌。30min后加入異丙胺(0.117ml),將混合物攪拌lh。真空蒸發溶劑，殘留物與曱醇共沸。將曱醇中的殘留物上樣到預處理的SCX-2柱(5g)上，該柱用甲醇洗滌，用2N氨的曱醇溶液洗脫產物。使基本級分干燥，殘留物溶于水(0.5ml)和曱醇(1.5ml)中。加入碳酸鉀(69mg),混合物于85。C下攪拌7h。過濾混合物，用水和乙醚洗滌固體。重復洗滌，將乙醚級分與固體混合，進行干燥。殘留固體溶于溫曱醇中，上樣到SCX-2柱(5g，用曱醇預處理)上。該柱用曱醇洗滌，用2N氨的甲醇溶液洗脫產物。氨級分干燥后得到白色固體標題化合物(23.2mg)。LC/MS;MH+407,Rt3.09min。實施例30^-乙基-4-({44(2，2，2-三氟乙基)氨基-1仏吡咯并[2，3-司嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺溶于曱醇(10ml)和水(5ml)的,乙基-4-({7-[(4-甲基苯基)磺酰基]_4_[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-7//-吡咯并[2，3^/]嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺(306mg)和碳酸鉀(794mg)在85。C下攪拌2.5h。使反應物冷卻至環境溫度，真空蒸發掉溶劑。固體混懸于甲醇中，過濾，將濾液上樣到SCX-2柱(20g,用甲醇預處理)上。該柱用甲醇洗滌，用2N氨的甲醇溶液洗脫產物。合并氨級分并干燥。殘留固體溶于曱醇中并吸附于Flodsil上。該物質經二氧化硅柱(50g)色譜分離純化，用DCM/甲醇梯度(0-25%)洗脫30min。在洗脫的級分之一中形成沉淀，通過過濾分離，并用DCM洗滌。真空干燥后，得到白色/粉紅色固體標題化合物(12mg)。LC/MS;MH+379,Rt2.81min。中間體23TV-乙基-4-({7-[(4-甲基苯基)磺酰基-4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-7/f-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺溶于叔丁醇(12ml)的2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-,(2，2,2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2,3-《嘧啶-4-胺(350mg)、2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯苯(21mg)、三(二亞節基丙酮)二鈀(0)(48mg)、碳酸鉀(167mg)和4-(乙基氨曱酰基)苯胺(170mg，ButtPark)在氮氣下80。C加熱過夜。將反應物從熱源上移開，將內含物轉移至微波管中。使混合物除氣，加入三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(48mg)。混合物在密封管中105。C微波照射2h。反應混合物在氮氣中除氣，再以」微波105。C加熱1.5h。真空濃縮反應混合物，殘留固體混懸于乙酸乙酯中。通過Celite過濾后，濾液預吸附于Florisil上，經二氧化硅柱(100g)色譜分離純化，用乙酸乙酯/環己烷梯度(0-100%)洗脫60min。合并適當級分并蒸發得到黃色油狀標題化合物(306mg)。LC/MS;MH+533，Rt3.61min。實施例31Ayy—二甲基_4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基HF-吡咯并[2，3-司嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>溶于IPA(3ml)的iV，7V-二甲基-4-({7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-7^-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺Ul4mg)用氫氧化鈉水溶液(2N，0.64ml)處理，在80。C下加熱6h。使溫度降至70。C，攪拌反應物過夜。加熱22h后使反應混合物冷卻至室溫，真空揮發溶劑。殘留物混懸于乙酸乙酯中，上樣到SCX-2柱(5g,用甲醇和乙酸乙酯預處理)上。該柱用乙酸乙酯、曱醇洗滌，用2N氨的甲醇溶液洗脫產物。蒸發氨級分的溶劑，殘留油狀物溶于甲醇中并吸附于Florisil上。該物質經二氧化硅柱(20g)色譜分離純化、用環己烷中的乙酸乙酯/甲醇(1:1)梯度(10-100%)洗脫。合并適當級分并蒸發溶劑，得到褐色固體。與乙醚研磨后在氮氣中干燥，得到黃色/褐色固體標題化合物(37.2mg)。LC/MS;MH+379，Rt2.64min。中間體24AyV—二曱基-4-({7-(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基1-7好-吡咯并[2，3-司嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>溶于叔丁醇(2ml)的2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-AK2，2，2-三氟乙基)-7/Z-吡咯并[2，3-J]嘧啶-4-胺(117mg)、4-(N，N-二甲基氨曱酰基)苯胺(57mg，ApolloScientificLtd)、三(二亞節基丙酮)二鈀(0)(16mg)、2-二環己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯苯(6.9mg)和碳酸鉀(55.9mg)在密封管中通過微波照射于120。C加熱lh。反應混合物用乙酸乙酯稀釋并通過Celite墊過濾。將濾液上樣到SCX-2柱(5g，用曱醇和乙酸乙酯預處理)上。該柱經乙酸乙酯和曱醇洗滌，用2N氨的曱醇溶液洗脫產物。使氨級分真空干燥，從甲醇吸附于Florisil上。經二氧化硅柱(20g)色譜分離純化，用乙酸乙酯/環己烷梯度(25-100%)洗脫。合并適當級分，蒸發溶劑并與乙醚共沸，得到玻璃狀固體標題化合物(U4mg)。LC/MS;MH+533，Rt3.41min。實施例327\4環丙基曱基)-4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基卜1好-吡咯并[2，3-^]嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺將溶于叔丁醇(1.5ml)中的2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-琴(2，2，2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-胺(100mg)、4-氨基-,(環丙基曱基)苯甲酰胺鹽酸鹽(62.8mg)、三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(13.6mg)、2-二環己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯苯(5.9mg)和碳酸鉀(91.8mg)攪拌并置于密封管內120。C微波照射lh。混合物于150。C再加熱lh。向反應液中加入三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(7mg)和碳酸鉀(17mg)。管密封后，混合物在微波中150。C加熱45min。反應混合物用乙酸乙酯(2ml)稀釋并通過Celite過濾。將濾液上樣到SCX-2柱(5g，用甲醇和乙酸乙酯預處理)上。該柱經乙酸乙酯和甲醇洗滌，用2N氨的曱醇溶液洗脫產物。使氨級分減壓干燥，殘留物溶于IPA(1.5ml)中。溶液用氫氧化鈉水溶液(2N，lml)處理，混合物在8(TC下攪拌16h。在氮氣流中蒸發溶劑，將殘留物混懸于曱醇中。將混懸液上樣到SCX-2柱(2g，用甲醇預處理)上。保留在柱頂部的固體在氮氣下千燥，得到灰白色固體標題化合物(33mg)。LC/MS;MH+405，Rt2.89min。中間體254-氨基-7V-(環丙基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽7V-(環丙基曱基)-4-硝基苯曱酰胺(23.8g)溶于乙醇中，在碳載鈀(10%，1.8g)上進行氫化反應。將反應物過濾，真空蒸發乙醇，殘留膠狀物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配。使有機相真空干燥，加入鹽酸的二噁烷溶液(4N)。通過過濾分離白色固體，用乙醚洗滌，真空干燥，得到標題化合物(15.5g)。NMR;[D6-DMSO]5H9-8，(3H，bm)，7.81，(2H,d)，7.11，(2H,d)，3.12，(2H，m),1.01，(1H,m)，0.42，(2H，m)，0.22，(2H,m)。中間體267V-(環丙基甲基)-4-硝基苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>4-硝基苯曱酰氯(20g,Aldrich)溶于DCM(500ml)中，加入三乙胺(16.5ml)。加入環丙基曱胺(21ml,Aldrich)(產熱)，反應物在氮氣和室溫下攪拌過夜。蒸發揮發物并真空干燥殘留物，得到標題化合物。LC/MS;MH+221，Rt2.7min。實施例33yy2-{4-[(4-甲基-l-哌嗪基)羰基苯基卜A^-(2，2，:2-三氟乙基)-l好-吡咯并[2，3-《嘧啶-2，4-二胺將溶于叔丁醇(1.5ml)的2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-^-(2，2,2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-胺(100mg)、l-(4-氨基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(65.1mg,ButtParkLtd)、三(二亞千基丙酮)二4巴(0)(13.6n]g),2-二環己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯苯(5.9mg)和碳酸鉀U7.8mg)攪拌并置于密封管內120。C微波照射lh。混合物于15(TC再加熱30min。反應混合物用乙酸乙酯(2ml)稀釋并通過Celite過濾。將濾液上樣到SCX-2柱(5g，用曱醇和乙酸乙酯預處理)上。該柱經乙酸乙酯和甲醇洗滌，用2N氨的甲醇溶液洗脫產物。使氨級分真空干燥，殘留物溶于IPA(1.5ml)中。溶液用氫氧化鈉水溶液(2N,lml)處理，于80。C攪拌16h。在氮氣流中蒸發溶劑，殘留物混懸于甲醇中。將混懸液上樣到SCX-2柱(2g,用曱醇預處理)上。用甲醇洗脫產物并真空濃縮。殘留物經MDAP純化，合并適當級分并蒸發。樣品從甲醇吸附于Florisil上，并上樣到二氧化硅柱(20g)上。采用環己烷中的乙酸乙酯/曱醇(1:1)梯度(10-100%)進行洗脫。合并適當級分并蒸發溶劑，得到標題化合物。LC/MS;MH+434,Rt2.03min。方法6:將無水DMF(3.75ml)中的4-({4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-<]嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸(3.75ml)用DIPEA(0.78ml)和TBTU(530mg)處理，在室溫下放置30min。將一份(0.302ml)該溶液加入到氨(0.20mM)在DMF(0.25ml)中的溶液中。反應混合物在氮氣和室溫下放置過夜。通過真空離心使混合物干燥，殘留物經MDAP純化。適當級分經真空離心蒸發后得到預期產物。按方法6制備了下列化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>甲酸將4-({7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-7//-吡咯并[2,3-^]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸乙酯(2.5g)混懸于乙醇(60ml)中，用氫氧化鈉水溶液(2N,14.1ml)處理。混合物在80。C下攪拌3h,冷卻至環境溫度。反應混合物在冰浴中攪拌的同時用冰醋酸酸化。通過過濾分離沉淀物，溶于丙酮中，過濾并蒸發丙酮。殘留物從乙酸乙酯中加數滴丙酮和水重結晶。沉淀的固體經過濾分離，得到標題化合物(l.Og)。LC/MS;MH+351.98,Rt2.87min。中間體284畫({7-[(4-甲苯基)磺酰基]-4-[(2，2，2-三[2，3-司嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸乙酯乙基)氨基]-7好-吡咯并溶于叔丁醇(40ml)的2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-,(2，2，2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2,3-《嘧啶-4-胺(7.5g)、4-氨基苯曱酸乙酯(3.37g，Aldrich)、三(二亞爺基丙酮)二把(0)(510mg)、2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯苯(142mg)和碳酸鉀(3.59g)在氮氣下110。C加熱過夜。真空蒸發溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯中。溶液通過Celite過濾，干燥濾液。殘留物從乙醇中結晶，通過過濾分離結晶物。該物質溶于煮沸的乙醇中，溶液首先冷卻至室溫，接著冷卻至大約4。C5h。從所得結晶物中去除乙醇，然后在燒結物(sinter)上進一步千燥，得到標題化合物(4.7g)。LC/MS;MH+533.98，Rt3.84min。方法7將溶于無水DMF(6ml)的4-({4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-lf/-吡略并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸(842mg)用TBTU(847.2mg)和DIPEAU.7ml)處理，室溫放置30min。將一份(0.32ml)該溶液加入到氨(0.20mM)在DMF(0.25ml)中的溶液中。反應混-^物室溫放置3.5天。再加入TBTU(32mg)和DIPEA(0.017ml),反應物室溫-汶置過夜。反應物經MDAP純化，合并適當級分，蒸發，得到預期產物。按方法7制備了一<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>實施例434-({4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將4-({7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-7H-吡咯并[[2,3-d]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺(2Mmg)溶于甲醇鈉的乙醇溶液(0.5M,3m))中，溶液在氮氣下80。C加熱約h,然后室溫放置過夜。反應物用水(約5ml)稀釋，通過過濾分離沉淀物。用水洗滌固體，在燒結物上吸干，進一步在45。C下真空干燥，得到膏狀固體預期產物(133mg)。LC/MS;MI-r350.93,Rt2.51min。中間體294-({7-[(4-甲基苯基)磺酰基-4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基-7樂吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>將2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-1(2，2,2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2,3-J]嘧。定-4-胺(200mg)、4-氨基苯曱酰胺(81mg)、三(二亞節基丙酮)二鈀(0)(12mg)、2-二環己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯苯(6mg)和碳酸鉀U00mg)在叔丁醇(7.5ml)中混合，將混合物除氣，在氮氣下85。C加熱大約20h。向反應物中加入三(二亞芐基丙酮)二釔(12mg)和2-二環己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯苯(6mg),繼續在85。C下加熱3h,接著在95。C下加熱約20h。反應物冷卻后用乙酸乙酯稀釋，吸附于二氧化硅上，并且上樣到二氧化硅柱(20g)上。該柱經乙酸乙酯/環己烷梯度(0-100%)洗脫，合并適當級分，真空蒸發溶劑，得到預期淺黃色固體產物(230mg)。NMR;[D6-DMSO]5H9.51,(1H，s),8.32,(1H，t)，7.98-7.93，(4H,m)，7.86畫7.84,(3H，m)，7.40-7.37,(3H，m)，7.15，(1H,bs)，6,85，(1H，d)，4.35，(2H,m),2.32,(3H，s)。實施例444-([4-(甲基氨基)-lH-吡咯并[2,3-司嘧啶-2-基氨基卜7V-丙基苯甲酰胺將2-氯-,甲基-l/Z-吡咯并[2，3-c/]嘧啶-4-胺(100mg)、4-氨基-iV-丙基苯甲酰胺(98mg)、三(二亞千基丙酮)二4巴(0)(50.4mg)、2-二環己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯苯(39.1mg)、碳酸鉀(152mg)和叔丁醇(10ml)混合，置于密封管中用微波140°C加熱40min。反應物用乙醇稀釋并通過Celite過濾，j吏濾液在氮氣流中干燥。殘留物溶于DCM/甲醇中，上樣到SCX-2柱(10g,用甲醇預處理)上。該柱經曱醇和2M氨的曱醇溶液洗脫。在氮氣流下蒸發曱醇化氨級分的溶劑。殘留物經二氧化硅柱(20g)色譜分離純化，用甲醇/DCM(0-15%)+1%三乙胺梯度洗脫30min,得到標題化合物(41mg)。LC/MS;Rt2.32min，MH+325。中間體302-氯-7V-曱基-1H-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-胺將2,4-二氯-lif-吡咯并[2,3-^]嘧啶(400mg，PharmaLabProductList)和曱胺的乙醇溶液(33%,10ml)置于密封管中用微波80。C加熱10min。真空蒸發揮發物，殘留固體混懸于水中，攪拌5min。通過過濾分離固體，在40。C下真空干燥過夜，得到標題化合物(311mg)。LC/MS;Rt2.22min,MH+183,185。實施例45/V、H-(l，l-二氧化4-硫代嗎啉基)羰基苯基)-A^(H:2-三氟乙基)-17/-吡咯并[2，3-司嘧啶-2，4-二胺將4-({4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸(0.42g)混懸于DMF(3ml)中。混懸液先后用DIPEA(0.84ml)和TBTU(0.48g)處理，放置20mhu硫代嗎啉l，l-二氧化物(27.0mg，Syntech)混懸于DMF(0.25ml)中，加入十二分之一(約0.25ml)的活化酯混合物。反應混合物置于室溫和氮氣下。反應混合物經MDAP純化，合并適當級分，通過真空離心蒸發溶劑。殘留物溶于少量曱醇中，通過氨丙基柱(lg，用曱醇預處理)過濾。該柱經甲醇洗涂，真空蒸發合并的濾液和洗液中的溶劑，得到預期產物。LC/MS;MH+468.84,Rt2.60min。實施例467V-乙基-7V-甲基-4-((4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-l好-吡咯并Pv3-^]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺溶于DMF(0.5ml)的4-({4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-lH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(35.1mg)和TBTU(35.3mg)用DIPEA(0.053ml)處理，混合物在室溫下劇烈攪拌30min。加入,乙基曱胺(0.086ml),攪拌混合物1.25h。加入DIPEA(0.026ml)和TBTU(15.0mg),攪拌混合物30min。接著加入W-乙基曱胺(0.042ml),繼續攪拌混合物1.25h。真空蒸發溶劑，殘留物溶于少量甲醇中，上樣到SCX-2柱(lg,用甲醇預處理)上。該柱和甲醇洗脫、接著用2M氨的甲醇溶液洗脫。收集適當級分，真空蒸發溶劑。殘留物經MDAP進一步純化，合并適當級分并真空蒸發溶劑后得到標題化合物(12mg)。LC/MS;Rt2.76min,MH+393。實施例47AH2，2，2-三氟乙基)-4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基卜17-吡咯并[2，3-《嘧咬-2-基}氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將4-氨基-AK2,2，2-三氟乙基)苯曱酰胺(64.7mg)、2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-7V-(2，2,2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2，3-^]嘧啶-4-胺(100mg)、碳酸鐘(47.8mg)、2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯苯(5.9mg)和三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(13.6mg)在叔丁醇(2.5ml)中的攪拌混合物在密封瓶中微波照射加熱120°Clh。混合物冷卻至室溫，上樣到SCX-2SPE柱(20g)上。該柱經曱醇洗滌后，用2M氨的曱醇溶液洗脫產物。收集氨級分，真空蒸發溶劑。殘留物用IPA(3ml)和氫氧化鈉水溶液(2M,3ml)處理，將混合物于60。C加熱過夜。減壓蒸發溶劑，將殘留物溶于甲醇中，溶液上樣到SCX-2柱(20g)上。該柱經曱醇洗滌后，用2M氨的甲醇溶液洗脫產物。合并基本級分，真空蒸發溶劑。殘留物經MDAP純化，在合并適當級分并真空蒸發溶劑后，得到標題化合物(60mg)。LC/MS;Rt2.99min,MH+432.86。中間體314-氨基-7V-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>將4-硝基-,(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(550mg)在乙醇(30ml)中的溶液在碳載鈀(10%，55mg)上氫化(1個大氣壓)過夜。混合物通過Celite墊過濾，用乙醇洗滌殘留物。濾液再次通過Celite過濾，用乙醇洗滌Celite。真空蒸發合并的濾液和洗液中的溶劑，得到白色固體標題化合物(290mg)。LC/MS;Rt1.91min，MH+219。中間體324-硝基-7\42，2，2-三氟乙基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>將4-硝基苯甲酰氯(750mg)和碳酸鉀(606.6mg)在DCM(40ml)中的混合物用2,2,2-三氟乙胺(0.482ml)處理，該混合物在氮氣下室溫攪拌2h40min。加入碳酸鉀(606.6mg)和2,2,2-三氟乙胺(0.482ml),繼續在室溫下攪拌混合物1.5h。加入水(40ml)，劇烈攪拌混合物15min。使溶液分層，分離有機相(疏水性過濾管)，真空蒸發溶劑，得到白色固體標題化合物(550mg)。LC/MS;Rt2.63min，[M-H]-247。實施例48^_4-(1-哌啶基羰基)苯基_#_(2，2，2-三氟乙基)-l/f-吡咯并2，3-司嘧啶-2，4-二胺將4-(l-哌咬基羰基)苯胺(100mg，Fluorochem)、2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-iV-(2,2，2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-胺(165mg)、碳酸鉀(79mg)、2-二環己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯苯(9.8mg)和三(二亞節基丙酮)二鈀(O)(22.5mg)在叔丁醇(2.5ml)中的混合物在密封管中通過微波照射120。C加熱lh。混合物冷卻至室溫，真空蒸發溶劑。將殘留物溶解于少量曱醇中，并上樣到SCX-2柱(5g，用甲醇預處理)上。該柱經甲醇洗滌，用2M氨的曱醇溶液洗脫產物。收集適當級分，真空蒸發溶劑。殘留物溶于少量曱醇中，吸附于Florisil上，經二氧化硅柱(70g)色譜分離純化，用乙酸乙酯/環己烷梯度(0-100%)洗脫60min。合并適當級分，真空蒸發溶劑，殘留物溶于少量乙醚，真空蒸發溶劑，得到白色固體(194mg)。固體用碳酸鉀(340mg)、曱醇(2ml)和水(lml)處理，將混合物在80。C下加熱過^1。加入氫氧化鈉水溶液(2N,lml)并加熱至80。C持續4.5h。混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和水之間分配。水相用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。合并有機相并真空蒸發。向殘留物中加入曱醇鈉的甲醇溶液(0.5M，3ml)，該攪拌的混合物于80。C加熱3h。真空蒸發溶劑，殘留物溶于最少量的曱醇中，將溶液上樣到SCX-2柱(10g,用曱醇預處理)上。該柱經甲醇洗滌后，用2M氨的曱醇溶液洗脫產物。合并適當級分，真空蒸發溶劑。殘留物經MDAP純化，在合并適當級分并真空蒸發溶劑后，得到標題化合物U4mg)。LC/MS;Rt2.96min，MH+419。實施例497V、[4-(l-吡咯烷基羰基)苯基〗-A^(2，2，2-三氟乙基)-1^/-吡咯并[2，3-flT]嘧啶-2，4-二胺將4-(1-他咯烷基羰基)苯胺(56.4mg)、2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-Aq2，2,2-三氟乙基)-7/Z-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-胺(100mg)、碳酸鉀(48mg)、2-二環己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯苯(6mg)和三(二亞節基丙酮)二鈀(O)U4mg)在叔丁醇(2.5ml)中的攪拌的混合物在密封瓶中通過微波照射120。C加熱lh。混合物冷卻至室溫，加入碳酸鉀(24mg)、2-二環己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯苯(3mg)和三(二亞爺基丙酮)二鈀(O)(7mg)。該攪拌的混合物在密封管中通過微波照射120。C加熱lh。將混合物冷卻至室溫，上樣到SCX-2柱(20g)上。該柱經乙酸乙酯洗滌后，用2M氨的甲醇溶液洗脫產物。收集適當級分，真空蒸發溶劑。殘留物混懸于IPA(3ml)中，用氫氧化鈉水溶液(2M,3ml)處理，混合物于60。C加熱過夜。真空蒸發溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯中，用鹽酸洗滌兩次。使有機相真空干燥。殘留物經MDAP純化，合并適當級分并真空蒸發溶劑，得到標題化合物(17mg)。LC/MS;Rt2.83min，MH+405。中間體334-(l-吡咯烷基羰基)苯胺將l-[(4-硝基苯基)羰基]吡咯烷(500mg)在乙醇(30ml)中的溶液在碳載鈀(5%，50mg)上氫化(1個大氣壓)過夜。混合物通過Celite過濾，用乙醇洗滌催化劑兩次。真空蒸發溶劑，得到白色固體標題化合物(402mg)。LC/MS;Rt1.86min,MH+191。中間體341-[(4-硝基苯基)羰基吡咯烷將4-硝基苯曱酰氯(750mg)在DCM(50ml)中的混合物用吡咯烷(1.66ml)處理，混合物在氮氣下室溫攪拌5h。加入鹽酸(1M,50ml)，劇烈攪拌混合物20min。待分層后，先后用碳酸氫鈉溶液(50ml)和水洗滌有機相，真空干燥，得到標題化合物(500mg)。LC/MS;Rt2.54min，MH+221。實施例507V、[4-(l-吖丁啶基羰基)苯基-A^(2，2，2-三氟乙基)-l/f-吡咯并[2,3-司嘧啶-2，4-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>將4-(l-吖丁啶基羰基)苯胺(52.2mg)、2-氯-7-[(4-曱基苯基)磺酰基]-,(2,2，2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2，3-^嘧啶-4-胺(100mg)、碳酸鉀(47.8mg)、2-二環己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯苯(6mg)和三(二亞節基丙酮)二鈀(O)(13.6mg)在叔丁醇(2.5ml)中的攪拌混合物在密封瓶中通過微波照射120。C加熱lh。混合物冷卻至室溫，上樣到SCX-2SPE柱(20g)上。該柱經曱醇、乙酸乙酯洗滌后，用2M氨的甲醇溶液洗脫產物。收集基本級分，真空蒸發溶劑。殘留物混懸于IPA(3ml)中，用氫氧化鈉水溶液(2M，3ml)處理，混合物于60。C加熱過夜。減壓蒸發溶劑。將DCM加入到殘留物中，通過過濾分離不溶性物質。將固體溶于甲醇(30ml)中，真空蒸發溶劑。殘留物溶于氯仿中，將溶液上樣到氨丙基SPE(10g)上，用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脫。合并氯仿級分，真空蒸發溶劑。殘留物經MDAP純化，在合并適當級分并真空蒸發溶劑后，得到標題化合物(6mg)。LC/MS;Rt2.73min，MH+391。中間體354-(l-吖丁啶基羰基)苯胺1_[(4-硝基苯基)羰基]吖丁啶(463mg)在乙醇(30ml)中的溶液在碳載鈀(46.3mg)上氫化過夜。混合物通過Celite墊過濾，用乙醇洗滌Celite墊兩次。真空蒸發溶劑，得到黃色固體標題化合物(340mg)。LC/MS;Rt1.72min,MH+177。中間體36l-[(4-硝基苯基)羰基j吖丁啶將4-硝基苯甲酰氯(750mg)和碳酸鉀(607mg)在DCM(50ml)中的混合物用吖丁梵(0.408ml)處理，混合物在氮氣下室溫攪拌4h20min。加入碳酸鉀(606mg)和吖丁咬(0.408ml)，混合物繼續在室溫下攪拌40min。加入水(50ml),劇烈攪拌混合物15min。待分層后分離有機相(疏水性過濾管)。真空蒸發溶劑，得到黃色固體標題化合物(463mg)。LC/MS;Rt2.41min,MH+207。實施例51甲基-TV-丙基-4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基卜lW-吡咯并[2,3-^1嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>將4-氨基-7V-甲基-7V-丙基曱酰胺(57mg)、2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-,(2，2，2-三氟乙基)-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-胺(100mg)、碳酸鉀(48mg)、2-二環己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯苯(6mg)和三(二亞節基丙酮)二鈀(0)(14mg)在叔丁醇(2.5ml)中的攪拌混合物在密封瓶中通過微波照射于120。C加熱lh。反應物冷卻后上樣到預處理的SCX-2柱(20g)上。該柱經曱醇洗滌后，用2M氨的曱醇溶液洗脫產物。收集氨級分，真空蒸發溶劑。殘留物經碳酸鉀(423.5mg)、曱醇(2ml)和水(lml)處理，攪拌混合物并在80°C下加熱過夜。加入水(5ml),通過過濾分離沉淀物。濾液經乙酸乙酯(30ml)萃取，干燥有機相(疏水性過濾管)并真空蒸發溶劑。殘留物和沉淀物溶于甲醇中，合并后真空千燥。所得殘留物經MDAP純化，在合并適當級分并真空蒸發溶劑后，得到標題化合物(19mg)。LC/MS;Rt2.91min，MH+406.9。中間體374-氨基-7\^甲基-TV-丙基甲酰胺將iV-曱基-4-硝基-,丙基苯曱酰胺(330mg)在乙醇("ml)中的溶液在碳載鈀(10%,15.3mg)上氫化(1個大氣壓)過夜。混合物通過Celite墊過濾，用乙醇洗滌Celite墊兩次。真空蒸發溶劑得到標題化合物(260mg)。LC/MS;Rt2.02min，MH+193。中間體38AL甲基-4-硝基-iY-丙基苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>將4-硝基苯曱酰氯(750mg)、vV-甲基丙胺(0.622ml)和碳酸鉀(836mg)在DCM(50ml)中的混合物在氮氣下室溫攪拌過夜。加入鹽酸(1M,50ml)，攪拌混合物15min，相分離后，用？JcU00ml)洗滌有機相并干燥(疏水性過濾管)。真空蒸發溶劑得到殘留物，將其溶于乙酸乙酯(25ml)中，用碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌。通過疏水性過濾管收集有機相，真空蒸發溶劑，得到標題化合物(330mg)。LC/MS;Rt2.58min，MH+223。實施例52AL丙基-4-((4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基-l^r-吡咯并[2，3-^嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺4-甲基苯磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>將#-丙基-4-({4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-<1嘧。足-2-基}氨基)苯曱酰胺(350mg)經加熱和超聲處理溶于THF(7ml)中。對曱苯磺酸水合物(163mg)經加熱溶于THF(lml)中，將所得溶液加入到^丙基-4-({4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺中。混合物溫和升溫得到溶液，接著使之冷卻至室溫。混合物重新加熱至40。C后使之冷卻，重復加熱冷卻循環(x2)。混合物置于室溫過周末，經過濾分離白色固體，用THF(lml)洗滌并在燒結物上吸干。固體進一步在大約4(TC下真空干燥2h，得到白色固體標題化合物(425mg)。NMR;[D6-DMSO]5H11,46,(1H,b)，9.44，(1H，b)，8.47,(1H,b)，8.28，(1H，t)，7.79，(4H，s),7,48，(2H，d),7,11,(2H，d)，6.96,(1H,m)，6.60,(1H,m)，4.40，(2H，m)，3.21(2H，q),2.29,(3H,s)，1.53,(2H,m)，0.89,(3H,t)。生物學試驗方法
技術領域：
：本發明的化合物按照以下試驗方法進行體外活性測定1.酶測定-時間分辨熒光共振能量轉移激酶測定重組人Syk表達為His標簽蛋白5^。釆用時間分辨熒光共振能量轉移(TR-FRET)測定方法檢測Syk活性。方法A-將3|il在pH7.4HEPES(終濃度40jaM)中的含生物素化肽生物素-AAAEEIYGEI(終濃度0.5fiM)、ATP(終濃度30|aM)和MgCl2(終濃度10mM)的底物試劑加入到Greiner低容積黑色384孔板中含有0.2|il不同濃度的化合物或DMSO載體(終濃度3.3%)的孔中。加入3^1Syk(終濃度20nM)在pH7.4HEPES(終濃度40mM)中的溶液引發反應。反應物在室溫下孵育40min，然后加入3(^1在40mMHEPESpH7.4,0.03%BSA中含有60mMEDTA、150mMNaCl、50nM鏈親和素APC(Prozyme,SanLeandro，California,USA)、0.5nMW-1024螯合銪標記的抗磷酸酪氨酸抗體(WallacOY，Turku，Finland)的顯示試劑終止反應。將反應物繼續室溫孵育60min。采用BMGRubystar讀斗反儀(BMGLabTechnologiesLtd,Aylesbury,UK)以特定665nm能量轉移信號與620nm銪參比信號的比值檢測生物素-AAAEEIYGEI的磷酸化程度。方法B-在16.6mMMgCl2、8.3mMATP存在下Syk在室溫下預活化30min,接著用40mMHepespH7.4，0.01%BSA稀釋至4nM。將3^1在40mMHEPESpH7.4,0.01%BSA中含有生物素化肽生物素-AAAEEIYGEI(終濃度0.5pM)、ATP(終濃度30pM)和MgCl2(終濃度10mM)的底物試劑加入到Greiner低容積黑色384孔板的含有0.1/il不同濃度的化合物或DMSO載體(終濃度1.7%)的孔中。加入3(^1稀釋的Syk(終濃度2nM)引發反應。反應物室溫孵育60min，然后加入3fi1在40mMHEPESpH7.4，0.03%BSA中含有60mMEDTA、150mMNaCl、50nM鏈親和素APC(Prozyme,SanLeandro，California,USA)、0.5nMW-1024螯合銪標記的抗磷酸酪氨酸抗體(Wallac0Y，Turku，Finland)的顯示試劑終止反應。反應物繼續室溫孵育45min。采用BMGRubystar讀板儀(BMGLabTechnologiesLtd，Aylesbury，UK)以特定665nm能量轉移信號與620nm銪參比信號的比值檢測生物素-AAAEEIYGEI的磷酸化程度。激酶測定法進行了測定，得到小于10jaM的ICso值。*重組人全長脾酪氨酸激酶(Syk)Svk的制備采用桿狀病毒系統(Invitrogen，Paisley,Scotland)表達在N末端上帶有6His標簽的全長人Syk。采用杜恩斯勻漿器破裂細胞，離心去除碎片，裂解物與NiNTASuperflow(Qiagen,Crawley,UK)接觸。將NiNTA填充到柱中，采用10倍柱體積的各緩沖液(20mMTrispH8.0、300mMNaCl、10mM(3McEtOH、10%甘油)、緩沖液+1MNaCl、緩沖液+20mM咪唑和緩沖液+300mM咪唑進行洗脫。合并300mM咪哇級分，采用G25M(AmershamBiosciences，Buckinghamshire,UK)將緩沖液替換為20mMMESpH6.0、20mMNaCl、lOmM卩McEtOH和10。/。甘油。將緩沖液交換的6His-Syk上樣到Sourcel5S柱(AmershamBiosciences,Buckinghamshire,UK)上，采用50倍柱體積以上的NaCl梯度0-500mM洗脫。合并含6His-Syk的級分，經超濾濃縮。采用肽質i普指紋圖語和完整LC-MS確證6His-Syk的身份。2，全細胞測定-cFms測定測定原理小鼠成纖維細胞系NIH-3T3的細胞用cFms-SYK嵌合體穩定轉染。加入配體(MCSF)后導致嵌合體的二聚化，引起SYK激酶域的自磷酸化。細胞裂解后采用ELISA檢測磷酸化的SYK。MCSF刺激cFms-SYK細胞，方法A細胞以lxl0V孔的密度接種于膠原1包被的96孔組織培養板中體積為200^1的生長培養基(DMEM,含10%熱滅活的胎牛血清、P/oL-谷氨酰胺、400|ag/ml遺傳霉素和400嗎/mlzeocin)中。在37°C、10%C02下孵育20h后，去除細胞上清液，換為200|il含1%青霉素/鏈霉素的DMEM(無血清DMEM)。細胞在上述條件下孵育1小時。去除培養基，加入50^1適當稀釋的化合物溶液，培養板繼續孵育1小時。細胞用25^x1MCSF(終濃度0.66pg/ml)在37。C下刺激20min。去除上清液后，細胞用冷PBS洗滌，再用100|il裂解緩沖液4'C裂解4h。MCSF刺激cFms-SYK細胞，方法B細胞以lxl0V孔的密度接種于膠原1包被的96孔組織培養板中體積為200W的生長培養基(DMEM，含10%熱滅活的胎牛血清、1。/。L-谷氨酰胺、400|_ig/ml遺傳霉素和400嗎/mlzeocin)中。在37°C、10。/。C02下孵育20h后，去除細胞上清液，加入50nl適當稀釋的化合物溶液，培養板孵育1小時。細胞用25(ilMCSF(終濃度0.66(ig/ml)在37。C下刺激20min。去除上清液后，細胞用冷PBS洗滌，再用100(1l裂解緩沖液4。C裂解4h。將85,li1細胞裂解液轉移到包被了山羊抗人M-CSFR捕獲抗體的96孑LELISA板中，于4。C峰育16小時。板經洗滌后，加入生物素化的抗磷酸酪氨酸檢測抗體(100fil/孔)，在室溫下2h。去除該溶液后，換為lOO(il鏈親和素-HRP保持30min。采用lOOfilTMB底物顯示捕獲的磷酸化SYK。以50(il1M硫酸終止反應，于450nm處檢測吸光度。化合物的準備化合物配制為在DMSO中的10mM儲液，并且應用連續9次5倍稀釋在DMSO中配制系列稀釋液。該系列稀釋液用無血清DMEM以1:333進一步稀釋，得到lxl0-5至1.54xl0"1M的試驗濃度范圍。化合物稀釋液采用Biomek2000或BiomekNx自動化機器人移液系統配制。3.B細胞增殖測定背景在該測定中觀測的B細胞群體為幼稚成熟的表達IgM/IgD的細胞群體。它們至少占純化B細胞群體的70%(其余為轉為記憶型B細胞的同種型)，也是在抗IgM刺激下唯一發生增殖的細胞。抗IgM通過Syk依賴的B細胞受體引起信號發生。細胞增殖為B細胞信號發生的功能性檢測指標，可通過觀測氚化曱基胸苷向細胞中的摻入進^f于測定。實驗步驟純化的人扁桃體B細胞以濃度1.25xl06ml重懸于Buckleys+培養基中。將160|il重懸在Buckley培養基中的細胞加入96孔板的化合物和對照孔中。對照孔位于96孔板的第II、12列。背景孔位于第12列，加入20|_illOjiM對照以提供適當的背景對照。將20|_d1%DMS0加入第11列孔中作為刺激對照。化合物滴定位于第1-10列。每塊板上三種化合物一式兩份進行，A行和B行用于對照化合物滴定。測定中DMSO的終濃度為0.1%。細胞方文置45min，45min后向96孔板的前11個孔加入增殖刺激物，向第12列加入20(^1培養基。抗人IgM的多克隆山羊抗血清F(ab，)2片段以終濃度15j_ig/ml使用,來刺激細胞(Biosource.目錄號AMI4601)。氣化甲基胸苷以每孔l(iCi的濃度加入細胞中(Amersham,TRK758)。放射活性在初始刺激65小時后加入，于細胞上保持6至8小時。經甲基胸苷脈沖后，細胞采用Skatron96孔細胞收集器收集于玻璃纖維墊上。干燥后立即置于Wallac1450Microbeta閃爍計數器中計數。結果下載為XL文件，IC50基于活性確定。*Buckleys培養基450mlIscoves(I3390)、50mlFCS、2.5gBSA、5ml青霉素/鏈霉素、5ml谷氨酰胺(200mM)、500|ilApo轉鐵蛋白(50mg/ml)Sigma(T1147)、腳l牛胰島素(10mg/ml)Sigma(I1882)。化合物的準備化合物配制為在DMSO中的10mM儲液，并且用連續9次3倍稀釋在DMSO中配制系列稀釋液。該系列稀釋液用Buckleys培養基以1:100進一步稀釋，得到lOOpM-5nM的試驗濃度范圍。化合物以20|il—式兩份加樣于96孔板中，每個試驗化合物得到2個IC50值。每塊板均包含對照化合物作為內標。4.LAD2測定測定原理LAD2為千細胞因子(SCF)依賴的人肥大細胞系，是由NIH從肥大細胞肉瘤/白血病患者的骨髓抽出物建立的。LAD2細胞與人CD34+來源的肥大細胞相似，可表達功能性FcsRI。FcsRI在有IL-4、SCF和IgE存在時上調，然后細胞結合的IgE的交聯導致脫顆粒，后者可通過己糖胺酶釋放進行測定。引發LAD2細胞上調FcsRILAD2細胞以lxl05/ml重懸于完全stempro-34SFM(Gibco貨號10640-019)培養基中，該培養基含有StemPro-34營養添加劑(1:40)、谷氨酰胺(2mM)、青霉素(100嗎/ml)、鏈霉素(100(ig/ml)，以及另夕卜的人重組SCF(100ng/ml;R&Dsystems)、人重組白介素4(6ng/ml;R&DSystems)和IgE(100嗎/ml;Calbiochem)添加物。細胞于37。C、5%<:02的潮濕氣體中培養5天。化合物的準備化合物從100%DMSO中的2mM儲液開始滴定，得到連續9次l:3稀釋(V96孔板Nunc;Biomek2000)。從該主板取3jal置于子板(平底96孑LNuncBiomekFx)中，再用含2mM谷氨酰胺的RPMI1:40稀釋，將20jil稀釋化合物轉移到Greiner細胞板中。因此化合物在恒定0.05%DMSO中的終濃度范圍是lxl(T5M至5x10"°M。對照孔用0.05yoDMSO處理。用抗IgE激活LAD2細胞，方法A將引發的LAD2細胞離心(300g,5min)，去除上清，細胞沉淀物以lxl(^細胞/ml重懸于添加有谷氨酰胺(2mM)的RPMI中。再次離心(300g，5min)后，將細胞重懸于含谷氨酰胺(2mM)的新鮮RPMI中，調整密度為2.85xl05/ml，移至含20^1稀釋化合物(按以上詳述準備)的無菌V孔板中(70(!l/孔;Greiner)。將細胞孵育lh(37°C、5%<:02的潮濕氣體中)，接著采用亞最大濃度的抗IgE(體積10^1,得到最終測定稀釋度為1:2700;Sigma)激活細胞。卵孚育40min后(37°C、5%C02的潮濕氣體中)，將板離心(1200g，lOmin,4°C)，耳又出上清液進行己糖胺酶測定。細胞沉淀物用100,ul/孔triton-X(0.5%于2mM谷氨酰胺RPMI中)37°C裂解30min。用抗IgE激活LAD2細胞，方法B將引發的LAD2纟田胞離心(400g,5min)，去除上清，細胞沉淀物以lxl(^細胞/ml重懸于添加有谷氨酰胺(2mM)的RPMI中。再次離心(400g，5min)后，細胞重懸于含谷氨酰胺(2mM)的新鮮RPMI中，調整密度為5.7xl05/ml，移至含稀釋化合物(按以上詳述準備)的無菌V孔板中(70jil/孔；Greiner)。細胞然后孵育lh(37°C、5。/oC02的潮濕氣體中)，接著采用亞最大濃度的抗IgE(體積10^1，得到最終測定稀釋度為1:2700;Sigma)激活細胞。孵育40min后(37°C、5%C02的潮濕氣體中)，將板離心(1200g，10min，4°C)，耳又出上清液進行己糖胺酶測定。細胞沉淀物用lOOpil/孔triton-X(0.5%于2mM谷氨酰胺RPMI中)37。C裂解30min。P己糖胺酶測定(3己糖胺酶活性通過將4-曱基傘形基N-乙酰基-s-D氨基葡萄糖苷(Sigma)轉化為焚光產物進行測定。上清液或裂解物(25^1)與等體積的4-甲基傘形基N-乙酰基-s-D氨基葡萄糖苷(500pM，溶于0.2M檸檬酸鈉緩沖液，pH4.5)在黑色96孔板(Nunc)中37。C孵育lh。加入pH9Trizma(90jal)終止反應，采用激發波長356nm和發射波長450nm測定熒光產物(TecanSafire)。有利的篩選策略包括測定l(酶測定(pKi))、測定2和測定3(B細月包增殖)或測定4(LAD2)。由該說明書和權利要求書組成的本申請可以用作任何后續申請的優先權的基礎。后續申請的權利要求可涉及本文所述的任意特征或特征的組合。其可以采用產品、組合物、方法或用途權利要求的形式，可通過非限制性實例的方式包括以下權利要求。權利要求1.式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物id="icf0001"file="S2006800379331C00011.gif"wi="50"he="30"top="55"left="88"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1為H或C1-3烷基；R2為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基，其中每個環烷基可被一個或多個獨立選自C1-3烷基或鹵素的取代基取代；R3為基團id="icf0002"file="S2006800379331C00012.gif"wi="30"he="28"top="132"left="96"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R和T均為氫，S為CONR8R9；R8和R9獨立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基、C3-7環烷基、C1-3亞烷基C3-7環烷基、苯基(任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-C1-3烷基、CN或SO2CF3的取代基取代)、C1-3亞烷基苯基、C1-3亞烷基OC1-3烷基；或R8和R9與相連的N一起形成4、5或6元雜環基團，該雜環基團任選地含有另一選自O、S或N的雜原子，并且各個碳原子任選地被可達兩個C1-6烷基或鹵素取代、或被＝O或C1-6烷氧基取代，任選地氮原子被C1-6烷基、COC1-3烷基或COOC1-6烷基取代，任選地硫原子被＝O或(＝O)2取代；且R4為H或-C1-3烷基。2.如權利要求1所述的化合物，其中R'表示H或曱基。3.如權利要求1或2所述的化合物，其中R^表示H。4.如權利要求1-3任一項所述的化合物，其中W表示C"3烷基或d—3卣代烷基。5.如權利要求卜4任一項所述的化合物，其中112表示Cw烷基。6.如權利要求1-5任一項所述的化合物，其中R表示Cw卣代烷基。7.如權利要求1-6任一項所述的化合物，其中W表示三氟乙基。8.如權利要求1-7任一項所述的化合物，其中R4為H或CH3。9.如權利要求l-8任一項所述的化合物，其中R"為H。10.如權利要求l-9任一項所述的化合物，其中W表示H;W為三氟乙基；R為基團其中R和T均為氫，S為CONR8R9;且R4為H。11.如權利要求1-10任一項所述的化合物，其中118為氫，R9為Cw垸基、d.6卣代烷基、Cw環烷基、Cw亞烷基Cw環烷基，優選為正丙基；或W為C!.6烷基、d-6卣代烷基、Cw環烷基、Cw亞烷基Cw環烷基，W為d.6烷基、C"6卣代烷基、Cw環烷基、Cw亞烷基Cw環烷RS和R"與相連的N共同形成4、5或6元雜環基團，該雜環基團任選地含有另一選自0、S或N的雜原子，并且任選地任意氮原子被C,-6烷基取代，任意硫原子被K)或(==0)2取代。12.如權利要求1-11任一項所述的化合物，其為式(IA)的化合物或其鹽或溶劑化物其中R'表示H;W為C,.3烷基或Cw囟代烷基;W為基團T其中R和T均為氫，S為CONR8R9;R8為氫，尺9為Cw烷基、C"6自代烷基、Cw環烷基、Cw亞烷基C3.7環烷基，優選為正丙基；或rs為C,-6烷基、C,-6卣代烷基、C3-7環烷基、Cw亞烷基Cw環烷基，119為d一6烷基、d-6囟代烷基、Cw環烷基、Cw亞烷基Cw環烷基，或rS和W與相連的N共同形成4、5或6元雜環基團，該雜環基團任選地含有另一選自O、S或N的雜原子，并且任選地任意氮原子被C^烷基取代，任意硫原子被=0或(=0)2取代，且r4為H。13.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，選自4-{[4-(乙基氨基)-1//-處咯并[2,3-《嘧啶-2-基]氨基}-^-曱基苯曱酰胺；#-甲基-4-[(4-{[(1^)小甲基丙基]-氨基}-1//-口比咯并[2，3-《嘧啶-2-基)氨基]苯曱酰胺；/^-甲基-4-{[4-[(2-甲基丙基)氨基]-1//-他咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；7V-甲基-4-((4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-l/f-吡咯并[2,3-^]嘧啶-2-基〉氨基)苯甲酰胺；AL曱基-4-(《4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-l/7-吡咯并[2，3-t/]嘧啶-2-基〉氨基)苯甲酰胺；4-({4-[(2，2-二氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-，密啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；4-({4-[(3，3,3-三氟丙基)氨基]-1仏吡咯并[2，3-<1嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；4-({4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；4-({4-[(2-氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；4-({4-[(1-乙基丙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；4-({4-[(3-曱基丁基)氨基]-1/^比咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；4-({4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；4-{[4-(乙基氨基)-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基]氨基}苯曱酰胺；4-{[4-(丙基氨基)-1//-吡咯并[2,3-^嘧啶-2-基]氨基}苯曱酰胺；4-({4-[(2，2-二曱基丙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；14-[(4-{[(1^-1-曱基丙基]-氨基}-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基)氨基]苯曱酰胺；4-({4-[(2-曱基丙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；4-{[4-(曱基氨基)-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基]氨基}苯曱酰胺；^-丙基-4-({4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺4-曱基苯磺酸鹽；4-({4-[(1-曱基乙基)氨基]-1//-他咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；^2-{4-[(1,1-二氧化-4-硫代嗎啉基)羰基]苯基}-#-(2，2，2-三氟乙基)-1//-吡咯并[2,3-^]嘧啶-2,4-二胺；tV，,二乙基-4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-^]嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；Aq(lS)畫l-環己基乙基]-4-({4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；^-(1-乙基-1-曱基丙基)-4-({4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；1(2，2-二曱基丙基)-4-({4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；^_曱基_^_丙基_4-({4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基]-1^-吡咯并[2,3-<1嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；#一環丁基_4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-^1嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；#-(1,1-二曱基乙基)-4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；N—曱基-N-(l-甲基乙基)-4-({4-[(2,2，2_三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；,環戊基-4-({4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；,環己基-4-({4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；iV2_{4-[(4-曱基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-^_(2，2,2-三氟乙基)-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2，4-二胺；,(環丙基曱基)-4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；7V-(2,2，2-三氟乙基)-4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；^,^-二曱基-4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；A^[4-(l-哌啶基羰基)苯基]-i^-(2，2，2-三氟乙基)-lW-吡咯并[2，3-flT]嘧啶-2，4-二胺；^-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-#-(2,2,2-三氟乙基)-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2,4-二胺；^2-[4-(1-吖丁啶基羰基)苯基]-#-(2，2,2-三氟乙基)-1//-吡咯并[2，3-J]嘧啶-2,4-二胺；|乙基-^-曱基-4-({4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；,乙基-4-({4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；曱基丙基)-4-({4-[(2，2,2-三氟乙基)氨基]-1//-吡咯并[2，3-《嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；甲基乙基)-4-({4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-l/7-吡咯并[2，3-J]嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺；4—({4-[(U-二曱基乙基)氨基]-lH-吡咯并[2，3-^]嘧啶-2-基}氨基)-^^-曱基苯曱酰胺；和4-({4-[(2，2-二氟丙基)氨基]-1//-吡咯并[2,3-《嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺。14.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，選自N-丙基-4-((4-[(2,2，2-三氟乙基)氨基]-l/7-吡咯并[2，3-c/]嘧啶-2-基〉氨基)苯甲酰胺。15.—種藥物組合物，其包含如權利要求1-14任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，和一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。16.用于治療的如權利要求1-14任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物。17.用于治療由異常Syk活性介導的疾病或病癥的如權利要求1_14任一項所述的式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物。18.—種治療哺乳動物中由異常Syk活性介導的疾病或病癥的方法，包括給所述哺乳動物施用如權利要求l-14任一項所述的式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物。19.如權利要求18所述的方法，其中由異常Syk活性介導的疾病或病癥為類風濕性關節炎。20.如權利要求18所述的方法，其中由異常Syk活性介導的疾病或病癥為變應性鼻炎。21.如權利要求18所述的方法，其中由異常Syk活性介導的疾病或病癥為慢性阻塞性肺病(COPD)。22.如權利要求18所述的方法，其中由異常Syk活性介導的疾病或病癥為成人呼吸窘迫綜合征(ARDs)。23，如權利要求1-14任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療由異常Syk活性介導的疾病或病癥的藥物中的用途。全文摘要式(I)的吡咯并嘧啶衍生物為脾酪氨酸激酶(Syk)抑制劑，因而對于異常Syk活性相關的疾病和病癥的治療，尤其是對于炎性和變應性疾病的治療，具有潛在的治療益處。文檔編號A61K31/519GK101287736SQ200680037933公開日2008年10月15日申請日期2006年10月11日優先權日2005年10月13日發明者A·L·沃克,M·伍德羅,P·M·戈爾,V·K·帕特爾申請人:葛蘭素集團有限公司