專利名稱:晶狀的右旋-6-{α-[(2-氧代-3-糠叉-氨基-咪唑烷-1-基)碳酰氨基]-2-噻嗯基乙酰胺基 ...的制作方法
本項發明是有關呈純結晶狀的右旋-6-｛α-〔(2-氧代-3-糠叉-氨基-咪唑烷-1-基)碳酰氨基〕-2-噻嗯基乙酰胺基｝-青霉烷酸鈉鹽的制備方法及其在藥物中的應用。
化學結構式(Ⅰ)的化合物
存在于其它藥物中，在歐洲專利392號中談及這種化合物。
右旋、左旋-α-氨基-噻嗯基乙酸是合成這種青霉素的原材料。α-氨基-2-噻嗯基乙酰胺基-青霉烷酸是通過與6-氨基青霉烷酸反應，在得率很低(11-31%)情況下制得的，與此同時，分離出非立體異構體。經過進一步精確的研究，得到非立體異構體的比例，右旋與左旋產品之比為55-61∶45-39。
化學結構式(Ⅰ)的青霉酸，是通過α-氨基-2-噻嗯乙酰胺基-青霉烷酸與1-氯羰基-2-氧代-3-糠叉-氨基-咪唑烷反應，制得純晶狀的產品(右旋和左旋之比為92∶8)。
為了獲得這種鈉鹽，將青霉酸(Ⅰ)溶于0.5當量濃度的氫氧化鈉溶液中，該溶液是凍干溶液(圖1所示為紅外光譜)。用凍干水溶液制得的這種無定形鈉鹽。其本身是極易溶于水的。不過，要取決于制備的批次和濃縮的水溶液(例如濃度達到15%)，它僅僅在短時間內保持透明和流動狀。幾分鐘后已呈現凝膠，以致將容器倒放也沒有產品流出來。對于這種濃縮的水溶液的不可操縱的性質，至今尚未作出解釋，這將會大大地妨礙它在靜脈內的應用。為了從溶劑中用結晶的辦法獲得晶狀鈉鹽，許多嘗試均告失敗。因此，例如用異丙醇沉淀含醇水溶液，生成無定形產品，即使在高真空條件下，這種粘著性會留有異丙醇，也會留有凝膠溶液(圖2所示為紅外光譜)。
出乎意料的是，目前已發現，化學結構式(Ⅰ)中結晶的青霉烷酸鈉鹽是穩定的，也容易從粘附的醇中游離出來，得到的溶液可在幾天內保持透明和流動狀，從含水乙醇中制得確實沒有凝膠的產品(圖3所示為紅外光譜)。
業已發現，化學結構式(Ⅰ)的青霉烷酸鈉鹽，假如
從適當比例的乙醇/水混合液中結晶出無定形鈉鹽;
或者把化學結構式(Ⅰ)的結晶酸在溶液中轉變成它的鈉鹽，并從適當比例的乙醇/水混合液中結晶出來，就可制得結晶狀的產品。
合成用作原材料的化學結構式(Ⅰ)的青霉烷酸，合成鈉鹽及其此類物質，都已進行過，采用了與歐洲專利392號不同的技術途徑，用這種新的途徑制得在非立體異構體方面相同的產品
從乙醇/水的混合液中進行結晶，乙醇與水的比例在5∶1到15∶1的范圍內。
本制備方法，溫度范圍為0℃到50℃，最適宜的溫度范圍在20℃到40℃之間，通常在室溫條件下制取。
本制備方法，在常壓或增壓條件下進行，但通常在常壓下制取。
溶劑混合物的量與溶解的物質的量之比，能在寬的范圍內變化。每0.1摩爾溶解的物質，需溶劑混合物的量以0.5到3升為宜。
化學結構式(Ⅰ)的右旋-青霉烷酸的純鈉鹽結晶作為一種旋性化合物，對付各種微生物是有效的。在生成的溶液性質的基礎上，要在幾天內保持透明和流動狀，使之確實不凝膠。按照本項發明，這種旋性化合物特別適用于制備注射液。
目前的這項發明包括藥物成分，它除了無毒性和在藥物方面適于用作賦形劑外，按照本發明，它還含有旋性化合物。雖然具有無毒性和在藥物方面適宜作賦形劑的優點，但是，還需要了解各種液體稀釋劑，特別是水。
在作為針劑注入肌肉或靜脈內的情況下，它也是一種無菌的溶液，并在血液中是等滲的。
本項發明在劑量單位方面還包括藥物成分，采用安瓿的形式存放該成分，其中旋性化合物的量表示部分的或多數的非一次劑量。例如，劑量單位含有1、2、3或4份個別劑量，或者包含 1/2 、 1/3 、或 1/4 的總劑量。每一次劑量最好都含有旋性化合物的量，這個劑量在一次服藥量中服完。并且通常表示每日劑量的有整個藥量、一半、三分之一或四分之一藥量。
治療用的旋性化合物，最好在上述的藥物成分中含有大約0.1%到99.5%(按混合物總重量計)的濃度。最適合的濃度大約在0.5到95%(按混合物總重量計)范圍內。
上述藥物成分，按照本發明，除含有旋性化合物外，其他的藥物還能夠含有旋性化合物。
上述藥物成分采用已知的制造方法和通常的方式制備，例如，采用旋性化合物與這種賦形劑或其他的賦形劑混合制成。
旋性化合物或者藥物成分可以不經過消化道用藥，例如，能在靜脈內或肌肉內注射。
一般來說，現已證明它在人類醫學和獸醫學應用方面的優點。為了達到預期療效，如果適宜于采用幾種非一次劑量方式的話，按照本發明，在24小時內，每公斤體重約服用5到1000毫克(最好能服用20到到200毫克之間)，以便掌握旋性化合物總的服藥量。按照本發明，每一次服藥量含旋性化合物的量，每公斤體重最好服用大約1毫克到250毫克之間。在特殊情況下每公斤體重可服用10毫克到100毫克之間。然而，根據提出的劑量來調整服藥量是必要的，特別是要考慮受驗者的體重、病情以及患者疾病的性質和嚴重程度，還要考慮藥物的成分和用藥的性質以及確定服藥時間或用藥的時間間隔。
因此，它有時能足以控制低于上述旋性化合物的量;而在另外的情況下，上述旋性化合物的量必須過量，所需的特別適宜的劑量以及旋性化合物用藥量的類型，在專業知識的基礎上，由技術熟練的任何人都能容易地測出來。
圖1所示為無定形鈉鹽的紅外光譜(hyophilo 按照歐洲專利-A0 000 392號試樣5測出)，沿X軸標出波長(按厘米-1計)，y軸的數字表示透射比(以百分比%計)，沿光譜上邊的數字表示頻率(以微米計)。醫藥用潤滑油被用作溶劑。
圖2所示為無定形鈉鹽的紅外光譜，它由異丙醇(比較試樣2)獲得。
圖3所示為晶狀鈉鹽的紅外光譜，它由乙醇(試樣1、2)獲得。
在圖2、圖3中，X軸和Y軸上數字的單位與圖1中指出的相同。比較試樣1.1
1.142公斤(7.3摩爾)右旋、左旋-α-2-噻嗯基-甘氨酸和1.83公斤(7.3摩爾)(+)樟腦磺酸水合物(技術等級為美國工商業規格A級)，溶解在2.03升水中，這是在內部溫度為72℃、含少量雜質(技術等級為A級)的條件下進行的。加熱溶液，抽吸過濾出雜質，濾液被結晶出來。一小時后，該混合物放在冰浴中，進一步冷卻到內部溫度10℃(約在一小時內)，用抽吸方法過濾出產品，并小心壓榨出來，再用丙酮洗滌，最后在真空箱中干燥。
得率為898.3克(31.7%)[α]右旋＝-36.4°(在甲醇中)紅外光譜帶在3260-2100、1746、1699、1620、1500、1200、1140、1031和751厘米-1(在醫藥用潤滑油中)。
比較試樣1.2
把比較試樣1.1中的右旋-噻嗯基甘氨酸的樟腦磺酸鹽800克，懸浮在2升水中，再用2.5升異丙醇稀釋懸浮液，PH值為6.0。加入2當量濃度氫氧化鈉，使PH值一直保持在6為止。這時，再加入2.5升異丙醇攪拌該混合物，然后再攪拌30分鐘，抽吸過濾，先用異丙醇、后用乙醚沖洗殘渣，在干燥箱內溫度保持50℃，用過量P2O5干燥產品24小時。
得率為292克(90%)，1當量濃度HCl〔α〕右旋＝-115.4°，其紅外光譜與外消旋噻嗯基甘氨酸的不相同。紅外光譜帶為3250～2000、1600、1498、1275、1122、904、850、719和688厘米-1(在醫藥用潤滑油中)。
該酸的D＝R-外形，是用圓形的二色性測量方法證實的。比較試樣1.3
573克(3.65摩爾)的(右旋)-α-2-噻嗯基-甘氨酸，在4.5升四氫呋喃/H2O(1∶1)中含三乙胺＊，其PH值為7。邊攪拌邊用冰/水在外部冷卻。
這時，加入881克(3.65摩爾)的1-氯羰基-2-氧代-3-糠叉氨基-咪唑烷-酮，進一步冷卻。與此同時，用三乙胺使PH值保持在6.5-7.0，內部溫度不應大于35℃，攪拌該混合物，直到PH值一直保持在7為止。加入1.5升水，在旋轉真空蒸發器中除＊如果NaoH用作鹽基，前身的酸的鈉鹽，通常在現有的濃度時結晶出來。去四氫呋喃。用350克硅藻土全面攪拌水相15分鐘，這時，再抽吸過濾出固體物質，用約1升水洗滌，加入1當量濃度HCl，使得到的濾渣的PH值達到2。稍等片刻，再抽吸過濾，先用水、后用乙醇和乙醚洗滌產品，最后在干燥箱中在60℃溫度下干燥。
根據核磁共振譜測得，該產品(1121克、85%)(分解溫度≥243℃)含有約1.7%的1-糠叉胺基-2-氧代-咪唑烷，約2%的乙醚和少量的乙醇。
紅外線譜帶在2600-2100、1721、1676、1508、1324、1267、1182、1012和736厘米-1(在醫藥用潤滑油中)。
核磁共振信號δ＝9.18(右旋;J＝7.5赫茲;1H)、7.86(S;1H)、7.84(右旋;J＝1.5赫茲;1H)、7.22(右旋;J＝4赫茲;1H)、7.1(Q;J1＝5、J2＝4赫茲;1H)、6.9(右旋;J＝4赫茲;1H)、6.65(Q;J1＝4、J2＝1.5赫茲;1H)、5.78(右旋;J＝7.5赫茲;1H)、3.95(S;4H)、(在二個基甲酰胺-d7中)。
比較試樣1.4
從比較試樣1.3得到的1摩爾(362克+15克;96%純產品)預熟化酸，懸浮在5.5升丙酮中，加入1摩爾(140毫升)三乙胺，攪拌混合物直到形成透明的溶液為止(約需10分鐘)，這時，將溶液冷卻到內部溫度-40℃。與此同時，加入4.5毫升3-二甲胺基丙醇，在-40℃時再加入1.05摩爾(100毫升)的氯甲酸乙酯，在-35℃到-30℃(內部溫度)范圍內攪拌混合物15分鐘，最后冷卻到內部溫度-55℃。
同時，向在800毫升水中的1.05摩爾(227克)6-氨基青霉烷酸中，加入2當量濃度NaOH，加到使PH值的最大值達到7.8。用1升丙酮稀釋溶液，并冷卻到-10℃(冷到剛好使之不冰凍的程度)。
盡可能快地把溶液突然倒入混合物中，在低溫浴內冷卻到-55℃，于是混合物的酐內部溫度升到-35℃到-33℃。移走低溫浴，再用水水加溫燒瓶，在50分鐘左右以后，便可使內部溫度達到+12℃。這時，加入3升水，在旋轉蒸發器內真空擠出丙酮，先加入6.5升水，再加入125克硅藻上，PH值達到7，攪拌混合物15分鐘后，抽吸過濾(用離心機分離效果好，若用抽吸過濾就要分幾批進行，需幾個小時才過濾完)。
在繼續酸化使PH值為2以前，當PH值已達到4.5-5的時候，這時就要用1當量濃度HCl小心地酸化水相，還加入右旋-青霉酸晶種，再攪拌幾分鐘混合物，以生成結晶體。接著攪拌懸浮液20分鐘，然后用高真空度過濾真正的結晶產品。稱量潮濕的粗產品，理論得率為90%(505克)，加入的水總重量達到2240毫升。這時，再加入5升丙酮，用2當量濃度NaOH使PH值為7時溶解固體物質，再迅速酸化溶液，用1當量濃度HCl，使PH值達到2;在幾秒鐘內，開始結晶出產品。在放到冰浴2小時以后，用抽吸過濾并用水洗滌產品。最后在真空干燥箱內用過量的P2O5干燥，產品得率為64%(375克)。
根據核磁共振譜分析，該產品的右旋和左旋之比為＞95∶＜5。通過添加大量的水，并用淡水潷析、捏和或者攪拌一整夜，從母液中獲得得率為10-30%的青霉酸，其右旋和左旋之比約為40∶60。
比較試樣1.5如果所含的產品，右旋低于95%，左旋高于5%的話，提純的產品如下(采用這種步驟使右旋和左旋之比達到4∶1)化學結構式(Ⅰ)產品重850克(右旋與左旋之比為90∶10)，在用2當量濃度NaOH使PH值為7條件下，溶解在3.8升水和3.8升丙酮中。同時，用水冷卻(內部溫度≤20℃)。加入150克硅藻土攪拌溶液15分鐘，用抽吸過濾，再加入3.8升丙酮。這時，用1當量濃度HCl酸化混合物，使PH值達到2。選出的混合物放在冰中2小時，經常進行攪拌，先用抽吸過濾出產品，再用水洗滌，最后在真空干燥櫥內干燥。
得率為672克(用核磁共振譜測得右旋與左旋之比為98.5∶1.5)。
通過添加大量水，潷析后再攪拌一整夜，從母液中又得到55克青霉酸(右旋與左旋之比為63∶37)。
比較試樣2把比較試樣1得到的377克結晶青霉酸，懸浮在1500毫升和450毫升乙醇中，在用1當量濃度NaOH使PH值為7.0-7.5的情況下進行溶解(如果需要的話，可放入過量的G4玻璃填料抽吸過濾混合物)。然后，加入6升異丙醇，攪拌混合物45分鐘。高真空度過濾出產品，在異丙醇中懸浮，再一次抽吸過濾出產品，在干燥箱內溫度為40℃時，用過量P2O5干燥24小時。制得318克產品(得率為70.5%，按照鈉鹽·5H2O計算)。
異丙醇含量為1-2%，即使在空氣流動的櫥內再干燥4天，其含量并不減少。薄層色譜(醋酸丁酯、丁醇、冰醋酸和磷酸鹽緩沖劑PH＝7)基本保持不變。
紅外譜帶為3650-2500、1764、1725、1660、1597、1528、1512、1271、1234、1161、1018、742和718厘米-1(在醫藥用潤滑油中)。
核磁共振信號δ＝7.42(S，1H)、7.3(右旋;J＝5赫茲;1H)、7.25(右旋;J≌1赫茲;1H)、7.06(右旋;J＝4赫茲;1H)、6.9(T;J≌4-5赫茲;1H)、6.4(右旋;J＝4赫茲;1H)、6.2(Q;J1＝4;J2≌1;1H)、5.5(S;1H)、5.35(S;2H)、4.05(S;1H)、3.65～3.25(M;4H)、1.38+1.3(右旋;6H)(在D2O中)。
用大量水稀釋，從母液中能再生44克酸，酸化作用使PH值達到2，抽吸過濾，再用水洗滌，并在干燥器中用過量P2O5干燥。而且，能再次使用這種酸，再結晶后，根據所消耗的酸，使總的產品得率增加到接近75%。
試樣1右旋-6-｛α-〔(2-氧代-3-糠叉-氨基-咪唑烷-1-基，)-碳酰氨基〕-2-噻嗯基乙酰胺基｝-青霉烷酸的晶狀鈉鹽，可從無定形鈉鹽制備。
按照比較試樣2方法制取的462克無定形右旋-6-｛α-〔(2-氧代-3-糠叉-氨基-咪唑烷-1-基)-碳酰氨基〕-2-噻嗯基乙酰胺基｝-青霉烷酸的鈉鹽，按一定比例，溶于810毫升水和1000毫升乙醇的混合液中，在室溫下和攪拌過程中加入5升乙醇。在混合液中選出晶種，攪拌30分鐘后，再加入1.1升乙醇，接著攪拌混合液1小時，放置一整夜。這時，采用高真空度過濾出產品，在空氣流通的櫥內干燥到恒重。
得率理論值為64%，紅外光譜參見附錄3。
核磁共振信號δ＝9.36(1H)、9.23(1H)、7.8(2H)7.5(1H)、7.25(1H)、7.05(1H)、6.89(1H)、6.62(1H)、6.2(1H)、5.74(1H)、5.56(1H)、4.35(1H)、3.92(4H)、1.6(3H)和1.5×10-6(3H)(在二甲基甲酰胺-d7中)。
其光譜與比較試樣2產品的光譜相同。在室溫條件下，放在水中的15%濃度的溶液，在24小時內能保持透明而且確實不呈現凝膠。
試樣2從比較試樣1的結晶酸制得晶狀右旋-6-｛α-〔(2-氧代-3-糠叉-氨基-咪唑烷-1-基)-碳酰氨基〕-2-噻嗯基乙酰胺基｝-青霉烷酸鈉鹽。
112克(0.2摩爾)右旋-6-｛α-〔(2-氧代-3-糠叉-氨基-咪唑烷-1-基)-碳酰氨基〕-2-噻嗯基乙酰胺基｝-青霉烷酸(按照比較試樣1方法制備)，懸浮在70毫升水和240毫升乙醇中，用96毫升2當量濃度的NaOH和96毫升乙醇的混合液，使PH值達到7.5。
把1420毫升乙醇加到透明的溶液中;使已沉淀的黑暗色短纖維填料澄清10分鐘，通過放有G4-玻璃填料的抽吸過濾器潷析混合液，已澄清的懸浮液也用抽吸方法過濾，然后從溶液中選出晶種，通過磁場作用進行高速攪拌。30分鐘后，加入200毫升乙醇，攪拌混合液7小時;再加入300毫升乙醇，再攪拌混合液一整夜，采用高真空度過濾，用乙醇沖洗產品，最后在真空干燥器內用過量P2O5干燥產品。
得率為60-73%，紅外光譜和核磁共振譜與試樣1產品的相同。
權利要求
1.化學結構式(I)化合物中呈純結晶狀鈉鹽的制備方法，該結構式為
其特點是，從乙醇/水的混合液中，結晶出無定形的化學結構式(I)右旋-青霉烷酸鈉鹽。
2.按權利要求
1的制備方法，其特點是，從乙醇/水的混合液中進行結晶，乙醇與水的比例為5∶1到15∶1。
3.按權利要求
3和4的制備方法，其特點是，該制備方法在0℃到50℃溫度范圍內進行。
4.按照權利要求
4制備藥物的方法，其特點是，如果通常的輔助成分和賦形劑使用適當的話，可將旋性化合物轉變成合適的用藥方式。
5.制備化學結構式(Ⅰ)呈純結晶狀的右旋-青霉酸鈉鹽的方法，該純晶狀鈉鹽可用不同的核磁共振信號來表示，其核磁共振信號δ＝9.36(1H)、9.23(1H)、7.8(2H)、7.5(1H)、7.25(1H)、7.05(1H)、6.89(1H)、6.62(1H)、6.2(1H)、5.74(1H)、5.56(1H)、4.35(1H)、3.92(4H)、1.6(3H)和1.5ppm(3H)(在二甲基甲酰胺-d7中)，其特點是，把上述用核磁共振信號表示的、化學結構式(Ⅰ)的結晶酸轉變成鈉鹽，再從乙醇/水的混合液中結晶出來。
專利摘要
本發明關于右旋-6-{α-[(2-氧代-3-糠叉-氨基-咪唑烷-1-基)-碳酰氨基]-2-噻嗯基乙酰胺基}-青霉烷酸鈉鹽的制備方法。
文檔編號A61K31/535GK85106479SQ85106479
公開日1987年3月18日 申請日期1985年8月29日
發明者漢斯-博多·凱尼格, 卡爾·喬治·梅茨格, 威爾弗里德·施羅克 申請人:拜爾公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan