專利名稱:芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮衍生物的制備和應用的制作方法
本發明涉及某些芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮衍生物和它們作為抗焦慮藥和降壓藥的用途。
焦慮的定義是，對于某些未來事件的憂慮和關切。對于適當的刺激，即使不是所有的人，大多數人也會偶爾產生焦慮癥狀的反應。一些人對每天的生活壓力所產生的焦慮或驚恐感是非常厲害的，竟會使一些人變成社會上無用的人。鑒于個別勸告是治療焦慮癥的首要方式，而化學治療藥在治療焦慮癥上是有用的輔助劑，這樣配合心理治療，會使嚴重困惑的病人恢復工作能力。
苯并二氮
類化合物是當前治療焦慮癥選用的治療藥。尤其是利眠寧、安定和去甲羥基安定已普遍應用。這類化合物濫用的趨勢很大，尤其在進行治療的病人中間更是這樣。而且，苯并二氮
類一般具有不希望的鎮靜作用，并且與其它藥物包括例如乙醇相互作用，從而減弱了效力。
申請者現在發現了一類新的芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮是有用的抗焦慮藥，一般也沒有苯并二氮
類的不良反應。這里公開的化合物，若按本發明所述的方法使用時，可有助于減輕如下病狀極度恐懼，憂慮，煩躁，緊張，緊迫感，神經抑郁，還可用來解除性格失控。此外，本發明的某些化合物也可用作降壓藥，對需要用它們治療的病人，有降低血壓的作用。
本發明是關于具有化學式(1)的一類芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮和它們的藥用酸加成鹽，
式中n是整數2到5;R1和R2都是甲基，或共同形成四亞甲基環或五亞甲基環;X是基團
本發明還公開了制備這些化合物的方法，它們的藥劑配方和作為抗焦慮藥的應用。此外，其中某些化合物還用作降壓藥。
這里用的術語“藥用酸加成鹽”，是指由式(1)表示的堿性化合物與任何無毒的有機酸或無機酸所形成的加成鹽。可生成適宜鹽的無機酸包括鹽酸、氫溴酸和磷酸，以及酸式金屬鹽，如磷酸氫二鈉和硫酸氫鉀。可生成適宜鹽的有機酸包括一元、二元和三元羧酸，例如乙酸，羥乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，對-羥基苯甲酸，苯乙酸，桂皮酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，以及磺酸如甲磺酸或2-羥基乙磺酸。若可能時，可生成一元酸鹽或二元酸鹽，這種鹽可以是水合物或者基本上是無水物。一般，這些化合物的酸加成鹽是結晶型物質，可溶于水和各種親水性有機溶劑，這類鹽與其游離堿比較，有較高的熔點，化學穩定性能增加。
由上述式(1)可看出，有如下兩類特定的次級化合物屬于本發明的范圍2-[ω-[(2，3-二氫-4，4-苯并-2-二噁烷基(dioxinyl))甲胺基]四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮，
2-[ω-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]烷亞胺基]四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮
式(1a)的化合物為優選的一類化合物，這類化合物既有抗焦慮性質也有降壓作用;而式(1b)的化合物，只有抗焦慮性質，無降壓作用。
上面用-(CH2)n-表示的亞烷基，可認為是連結兩個末端雜環系統的搭橋。如上所指符號n代表整數2到5，在優選的亞烷基鏈中，n為2到4。
式(1)的芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮可用與已知的標準方法相似的方式制備。因此，這些化合物的制備，是3-異硫氰基丙酸烷基酯(2)，與式(3)的適當的親核性烷基胺，經親核性縮合反應，生成如下所示的3-[(N-烷基)硫脲基]丙酸的烷基酯(4)
式中n，R1，R2和X的定義如前所述，R3代表碳原子數為1到4的低碳烷基，所說的低碳烷基包括甲基、乙基，丙基，異丙基，丁基和仲丁基。
該親核縮合反應最好是用等摩爾量的烷胺(3)與3-異硫氰基丙酸的烷基酯(2)，反應時間1到24小時，取決于所用的特定反應物反應溫度范圍是25℃到140℃;最好是在40℃到125℃的溫度范圍內進行。
由于所使用的反應物都是結晶性物質，因此最好使用溶劑。適宜的溶劑包括各種無反應活性的溶劑，最好是非質子傳遞溶劑，沸點在40℃到150℃范圍內。適用的溶劑包括石油醚，氯代烴類如四氯化碳、二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿，氯代芳香族化合物如1，2，4-三氯代苯或鄰-二氯苯;二硫化碳，醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃或對-二噁烷，或芳香溶劑如苯、甲苯或二甲苯，特別優選的溶劑是那些已知可促進親核反應的溶劑，如二甲基亞砜和二甲基甲酰胺。
3-異硫氰基丙酸酯(2)的制備，是在堿(如氫氧化鈉或三乙胺)的存在下用標準方法，使3-氨基丙酸烷基酯(5)與二硫化碳反應。3-[(N-烷基)硫脲基]丙酸的烷基酯(4)不用分離，因為它們會自動環化成本發明所需要的芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮(1)，在有催化量的強堿如叔丁醇鈉或鉀的存在下，可增加該環化作用，在提高到40到100℃溫度時，可進一步增加環化作用。
式(3)中X代表
的烷基胺，是已知的化合物，參見美國專利1，332，194。
式(3)中X為2-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺基團的烷基胺，可以用已知的化合物2-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺制備。與苯甲醛或取代的苯甲醛，如對甲氧基苯甲醛，形成西佛堿后，用氫和(Pd/C)催化劑，催化還原亞胺基，生成相應的芐胺。芐胺與氯代烷基腈在丁醇中回流反應，再用氫化鋁鋰或肼與瑞尼鎳催化還原腈基，生成相應的N-芐基-4-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基甲基)-1，ω-二胺基烷。芐基或取代的芐基經催化氫解(Pb/C)，生成需要的2-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基甲基)1，ω-二胺基烷(3)式(1)的化合物還可用另外的方法制備，即經已知的3-氨基丙酸的烷基酯(5)與含有適當的離去基團的異硫氰酸烷酯(6)反應，制出3-[(N-烷基)硫脲基]丙酸烷酯的衍生物(7)，(7)與芳香胺反應，生成3-[(N-烷基)硫脲基]丙酸的烷基酯(4)，然后環化成如前所述的式(1)化合物。反應流程如下所示
式中R1，R2，R3，X及n的定義與前述相同，Y代表氯，溴，碘或適當的離去基團，如甲苯磺酰基或甲磺酰基。
式(1)的化合物具有有用的抗體焦慮作用。抗焦慮性質的確定是用離體的5-HT1A的受體結合實驗研究的，見Middlemiss等歐洲藥理學雜志，90，151-3(1983)，和Glaser等藥理文庫，329，211-215(1985)。另外，這里所述的化合物的抗焦慮性質，還可用在體實驗證明，即用大鼠舔水試驗，該方法是熟悉本領域的技術人員所使用并認可的焦慮動物模型，見Volel等;精神藥理，21，1-7，(1973)。
此外，式(1a)的ω-[(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)-甲胺基衍生物具有降血壓作用。這些化合物的降壓作用的確定，可用麻醉的正常血壓的大鼠實驗和/或按Fozard的方法，用清醒的自發形成的高血壓大鼠模型，見“心血管藥理雜志”，4，829-838(1982)。
本發明的化合物可口服，皮下、靜脈、肌肉或腹腔注射，或直腸給藥。口服是最好的給藥途徑，化合物的給藥量可以是任何有效劑量，當然，要由病人，給藥方式和焦慮癥的嚴重程度而定。這類化合物要每天重復給藥，視病情和給藥方式而定。
化合物口服治療焦慮癥或降血壓的有效劑量是按病人體重每日0.005到10mg/kg，最好是每日按病人體重0.05到5mg/kg給藥。式(1a)化合物的抗焦慮最佳劑量是按病人體重每日0.4mg/kg。制劑中每單位劑型中含活性成分1到50毫克，每天可用藥1次或多次。
化合物可制成固體或液體劑型，如膠囊劑，丸劑，片劑，錠劑，粉劑，熔劑，溶液劑，懸濁劑或乳劑，一般用的固體劑型為膠囊劑或片劑，膠囊可以是通常的明膠型的，其中含有另外的賦形劑，如表面活性劑，潤滑劑，惰性填劑如乳糖，蔗糖及玉米淀粉，含式(1)化合物的片劑可用常規的片劑基質，如乳糖，蔗糖和玉米淀粉，與粘合劑如阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠，崩解劑如馬鈴薯淀粉，或藻酸，潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂合用來制備。
化合物腸胃外給藥時，治療焦慮或降壓的有效劑量，按病人體重每日大約為0.005到10mg/kg，最好是按病人體重每日用藥0.05
到5mg/kg。腸胃外給藥的制劑，每單位劑型中含活性成分0.1mg到10mg，每日可用藥1次或數次。
化合物可用注射劑型給藥，將化合物于生理上可接受的稀釋劑中制成溶液或懸浮液，可以有或者沒有藥用載體。適宜的稀釋劑或載體有滅菌液體，如水或油類，加入或不加表面活性劑或其它藥用輔料。本發明實際使用的各種油類有石油，動物油，植物油或合成油，例如花生油，豆油和礦物油。水，生理鹽水，水性右施糖溶液和有關的糖溶液，乙醇，二元醇類，如丙二醇，聚乙二醇一般是最優選的液態載體，尤其是用于注射溶液。
下面的實例，進一步說明本發明在實踐中所應用的有代表性的化合物的制備方法，但這決不意味本發明僅限于此。
實例Ⅰ
2-[4-[(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺基]丁亞胺基]-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮的草酸鹽N-芐基-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺(4，13g)，苯甲醛(2，65g)和二氯甲烷(25ml)的混合物在室溫下攪拌3小時，蒸發除去二氯甲烷。殘留物溶于乙醇(30ml)的溶液，在甲磺酸(2，4g)和10%鈀/碳(0.4g)的存在下，于常壓室溫氫化。計算量的氫氣吸收后(510ml)，過濾溶液，蒸發除去乙醇，殘留物用飽和碳酸鉀水溶液調成堿性，得到的溶液用乙醚萃取，干燥后的醚提取液蒸發干后，得油狀物N-芐基-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺(5.9g)。
N-芐基-4-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺基丁腈N-芐基-4-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺(5.9g)，4-氯丁腈(3.2g)，碳酸鈉(2.8g)和異丁醇(30ml)的混合物，回流64小時。減壓下將反應混合物濃縮至干。殘留物于乙酸乙酯和水的混合物中進行分配，乙酸乙酯組分在硅膠柱上快速層析，洗脫劑為乙酸乙酯-己烷(30∶70)，得到N-芐基-4-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺基丁腈，為油狀物(5.3g)。
N-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基甲基)-1，4-二胺基丁烷上制的丁腈化合物(5.3g)于含有甲磺酸(3.28g)的乙醇(50ml溶液中，在常壓室溫中進行氫化，先用氧化鉑(亞當斯，0.5g)，后用10%鈀/碳(0.5g)，停止吸氫后(三摩爾氫氣)，溶液過濾，濃縮，殘留物加入氫氧化鈉水溶液，使呈強堿性。產物用二氯甲烷萃取，蒸干溶劑，得到N-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基甲基)-1，4-二胺基丁烷，為油狀物(2.55g)。
2-〔4-〔(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺基]丁亞胺基]-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮草酸鹽上制的二胺(0.95g)，2-乙氧羰基-1，1-二甲基異硫氰酸乙酯(0.58g)(制法見實例Ⅱ)，和二氯甲烷(5ml)的混合物，回流2小時。蒸干溶劑，殘留物用乙醚草酸溶液處理，沉淀用乙酸乙酯重結晶，得到所希望的2-[4-[(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺基]丁亞胺基]-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮草酸鹽，mp210℃(0.67g)。
實例Ⅱ
2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁亞胺基]-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮2-乙氧羰基-1，1-二甲基異硫氰酸乙酯二硫化碳(4.1g)于二氯甲烷(20ml)的溶液，在-10℃下，加到3-氨基-3-甲基丁酸乙酯(7.8g)于三乙胺(5.5g)和二氯甲烷(30ml)混合物的溶液中。混合物于室溫下攪拌15分鐘，冷卻至0℃，用氯代甲酸乙酯(5.85g)處理，在20分鐘內使被攪拌的混合物的溫度升到20℃，并用三乙胺(5.5g)與二氯甲烷(30ml)的溶液處理。繼續攪拌30分鐘，混合物用5%NaOH溶液，5%HCl溶液和水洗滌，干燥后蒸餾，于80-85℃/1mm下收集的化合物為2-乙氧羰基-1，1-二甲基異硫氰酸乙酯(5.2g)。
2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁亞胺基]-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮
2-乙氧羰基-1，1-二甲基異硫氰酸乙酯(1.87g)，4-[(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁胺(2.45g)和二氯甲烷(10ml的混合物回流2小時。蒸發除溶劑，殘留物于乙酸乙酯中重結晶，得到所希望的2-[4-[4-(2-嘧啶基]-1-哌嗪基]丁亞胺基]-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮，熔點為148℃(3.1g)。
實例Ⅲ
2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁亞胺基]-四氫-4，4-四亞甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮1-乙氧羰基甲基異硫氰酸環戊酯下面的方法基本上與實例Ⅱ所述的相同，用3-氨基-環戊基乙酸乙酯(15g)，二硫化碳(6.9g)，三乙胺(2×8.86g)和氯甲酸乙酯(9.52g)，得到所希望的1-乙氧羰基甲基異硫氰酸環戊酯，沸點為102-7℃/1mm(2.8g)2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁亞胺基]-四氫-4，4-四亞甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮1-乙氧羰基甲基異硫氰酸環戊酯(1.4g)，4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基丁胺(1.61g)和二氯甲烷(10ml)的混合物回流2小時，加入叔丁醇鉀(0.1g)，攪拌下再回流1小時。用水洗滌后，將冷卻的二氯甲烷溶液蒸發至干，殘留物經乙酸乙酯重結晶，得到2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丁亞胺基]-四氫-4，4-四亞甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮，熔點為128-9℃(2g)。
實例Ⅳ用離體5-HT1A結合實驗測定抗焦慮作用5-HT1A識別位置的放射性配基結合實驗按如下方法進行。正常血壓的雄性斯普拉克-道雷大鼠切下額皮質，于液氮中冷凍，并于-20℃貯存備用。4-8只大鼠的組織合并后，與70倍體積的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.7)勻漿(勻漿器用Polytron，置于2/3的最大速度擋上，20秒鐘)。勻漿液離心后(36500×g，10分鐘)，小碎塊再勻漿時，還用同樣體積的緩沖液，并且再重復兩次。在第二次和第三次離心之間，將組織勻漿于37℃溫孵10分鐘。最后的顆粒再懸浮到同樣體積的Tris緩沖液中，其中還含有10M的優降寧，5.7mM CaCl2和0.1%抗壞血酸。該懸浮物于37℃溫孵10分鐘，然后貯存于水中，備結合試驗時用。
組織勻漿(0.7ml)放射性配基(0.1ml)和適當濃度的受試化合物(0.1ml)與緩沖液合并一起，使最后體積為1ml，于37℃溫孵15分鐘。終止溫孵的方法是用沃特曼GF/B濾器迅速過濾，然后每次用5ml冰冷卻的Tris-HCl(50mM，pH7.0)緩沖液洗滌三次。放射活性的測定是在提取到Aquasol-Z(NEN)之后，提取的效率為45-50%。用于標記5-HT1A識別部位的放射性配基是[3H]-8-羥基-2-(二-正丙胺基)-四氫萘([3H]-8-OH-DPAT)，濃度為1mM。
基本上按照上述方法，測定了如下化合物，測定結果用pIC50表示(抑制特異性結合50%的受試化合物濃度的loy10)。
受試化合物 5-HT1A親和力的結合大鼠腦皮質丁螺旋酮 7.52實例Ⅰ 8.55實例Ⅱ 7.32實例Ⅲ 6.78實例Ⅴ抗焦慮活性的在體測定下述方法由Vogel等敘述于“精神藥理21∶1-7(1971)中，從未做過實驗的口渴的大鼠，在適當的舔水試驗儀器中，造成周期性的休克，從而建立起簡單的沖突方法。在下面的實驗中，將從未做過實驗的成年雄性斯普拉克-道雷大鼠(大約170g)隨機分成5組，在實驗之前，禁水48小時，但在原籠中一直有食物供應。
皮下注射后30分鐘，將各個動物置于儀器中，并令其找到飲水管，而且在休克之前要完成20次舔水，控制受試動物休克的持續時間是靠飲撤去水管來實現。第一休克終止后，再舔水20次又出現休克。每只動物舔水次數記錄下來，該次數表明在3分鐘內發生休克的次數，與安慰劑比較，并與用已知抗焦慮藥治療的動物作比較。抑制的舔水反應解除，即與對照相比舔水次數較多，表示有抗焦慮活性。
基本上按照這一相同的方法，用實例Ⅱ的化合物，即2-[4-[4(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁亞胺基]-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮，得到如下的結果受試化合物 劑量(mg/kg) 3分鐘內舔水次數＊對照 - 119±30安定 0.75 247±360.05 150±28實例Ⅱ 0.25 223±341.25 220±27＊與休克的次數成正比，因為每一次休克相當舔水20次。
權利要求
1.制備通式如下的芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮及其藥用酸加成鹽的方法，
式中n為2-5的整數，R1和R2各為甲基或連在一起形成四亞甲基環或五亞甲基環，X為如下基團，
該方法包括通式如下的3-異硫氰基丙酸的烷基酯與通式如下的烷基胺在溶液中縮合，
式中R1、R2、X和n的含義同上，R3為有1-4個碳原子的低級烷基，形成通式如下的3-[(N-烷基)硫脲基]丙酸的烷基酯，
使該N-芳基-硫脲-烷基酯自動環化，分離得到該芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮或其藥用鹽。
2.按照權利要求
1的方法，式中X是基團
3.按照權利要求
1的方法，制備化合物2-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并-2-二噁烷基)甲胺基]丁亞胺基]-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮。
4.按照權利要求
1的方法，式中X是基團
5.按照權利要求
1的方法，制備化合物2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁亞胺基]-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮。
6.按照權利要求
1的方法，制備化合物2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁亞胺基]-四氫-4，4-四亞甲基-6H-1，3-噻嗪-6-酮。
7.一種解除病人的焦慮癥狀的方法，該方法包括給這種病人服用抗焦慮有效劑量的權利要求
1制得的化合物。
8.一種抗焦慮藥劑，該藥劑包括抗焦慮有效劑量的權利要求
1制得的化合物或其藥用酸加成鹽，并含有藥用載體或稀釋劑。
專利摘要
本發明是關于芳香性ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮的衍生物，制備這些化合物的方法，和它們作為抗焦慮藥和降壓藥的應用。
文檔編號C07D471/14GK87101690SQ87101690
公開日1987年12月30日 申請日期1987年3月5日
發明者希布特·馬塞爾 申請人:默里爾多藥物公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan