專利名稱：控釋制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及控制活性物質特別是藥物活性成分釋放的新型制劑。更詳細的說，本發明涉及適于給藥后經過一定的延遲時間(不釋放藥物的時間)在比較短的時間內釋放藥物的制劑，即脈沖型釋放制劑。
背景技術：
在藥物療法中，在(1)針對潰瘍性大腸炎等炎癥性腸疾病的局部治療或(2)在小腸內容易被化學分解或酶分解的肽性藥物口服給藥治療等領域中，期望藥物選擇性的到達小腸下部或大腸。因此，近年來為了使藥物選擇性的到達小腸下部或大腸，考慮到人消化道內的物理、生理環境以及制劑在消化道中移動時間，進行了制劑設計。
例如，迄今為止的腸溶性制劑或緩釋性制劑并不是從這種視點出發進行制劑設計的，前一制劑在胃中有效抑制藥物溶出，在小腸上部藥物迅速溶出，大部分藥物被吸收或分解，不能到達大腸。另外，后一制劑存在的問題是由于藥物是持續溶出的，制劑通過胃、小腸時有相當多的藥物溶出。
另外，具有水不溶性高分子和腸溶性高分子組合而成的控釋膜的制劑也是已知(特開平3-7238號，歐洲專利40590號)，這是口服給藥后或移行到小腸后藥物緩慢溶出的制劑，它不是控制溶出開始時間或溶出開始pH，不能將藥物集中地帶到消化道下部。
鑒于上述現有腸溶制劑和緩釋制劑的缺點，以更高度、高性能的藥物傳送系統為目標，逐步開發了以消化道內適當部位(特別是小腸、大腸等消化道下部)的特定領域作為靶部位，可以在該部位正確釋放藥物的新型控制制劑。
作為采用制劑學方法制得的各種在消化道下部部位特異性釋放藥物的口服給藥系統，已知利用制劑在消化道中移動的時間控制釋放開始時間的方法或利用腸內細菌控制釋放部位的方法等。
在特公平2-58246號中公開了一種壓縮片劑，無論藥物在胃中滯留時間長短，均可在結腸特異性崩解釋放出活性成分。但是，該壓縮片劑是利用結腸內存在的細菌的制劑，因此存在下述缺點由于結腸內細菌的個體差異崩解時間各不相同，腸內細菌的分解活性低時分解需要花費時間。
特開平4-235123號公報中公開了一種由丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物(Eudragit RS，注冊商標，Rohm Pharma公司)以及疏水性鹽(硬脂酸鈣)構成的被膜包衣的控釋型制劑。這是在一定時間后釋放藥物化合物的所謂S型控釋制劑，通過控制被膜中水的透過速度，控制溶出開始的時間，為了準確控制溶出開始時間，有必要正確控制被膜量。另外，被膜厚的情況下，還存在溶出開始后難以得到藥物快速溶出速度的缺點。而且，該制劑是口服給藥一定時間后釋放藥物的系統，難以確定特定釋放部位。
特開平4-264022號中公開了一種下部消化道釋放型口服制劑，它在以殼聚糖為主體的基質構成的硬膠囊中填充含有固體有機酸和主藥成分的固體制劑，在上述膠囊的表面形成腸溶性被膜。這是通過硬膠囊的厚度調節溶出開始的時間，為了控制溶出開始時間，必須正確控制膠囊膜的厚度。
特表平4-505004號中公開了一種控釋制劑，它是用水膨潤性栓塞住水不溶性膠囊，在吸水的同時栓開始膨潤，一定時間后栓脫落，膠囊內的藥物釋放出來。但是，該制劑是口服給藥一定時間后釋放藥物的系統，制劑在胃內的滯留時間存在個體差異，因此確定消化道內的釋放部位是非常困難的。
這些現有的局部治療用腸溶制劑也存在結構復雜、由于pH或胃內滯留時間等個體差異溶出時間各不相同的缺點，難以控制延遲時間，而且從溶出開始后迅速全量溶出得到有效血藥濃度的角度來看是不夠的。
因此，作為利用制劑在消化道內的移行時間的系統，由于制劑通過小腸的時間在個體之間幾乎是一定的，考慮出幾種可以排除制劑在胃內滯留時間的不同，利用在小腸內移動時間的系統。這些系統在胃內滯留時藥物不釋放，由胃排出移行到小腸一定時間后，也就是在離胃有一定距離的部位，例如消化道下部的大腸部位可以特異性釋放藥物。
具體的說，例如特開平4-501411號中公開了一種通過實施3層包衣使藥物在一定延遲時間后釋放的制劑，這3層包衣是在pH7.0以上溶解的陰離子性共聚物包衣形成的內部層，含有pH非依存性膨潤凝膠化形成凝膠層的凝膠化聚合物的中間層以及含有在腸內迅速溶解的適量胃耐性聚合物的外層部。但是，該制劑由于凝膠化聚合物的溶解速度容易受消化道內運動的影響，可能會造成延遲時間各不相同，如上所述它也是結構、制備方法非常復雜的系統，存在缺點。
此外還公開了對上述特表平4-505004號的制劑實施腸溶性被膜使之到達大腸的系統，特開平8-143476號中公開了用丙烯酸類聚合物混合物包衣的制劑，另外特開平9-87169號中公開了用低pH物溶性被膜被覆含有酸性物質的膠囊系統。
但是，這些同時具有腸溶性被膜的機能和控制藥物釋放時間的機能兩者的系統其現狀是結構非常復雜，而且制備時需要花費時間和勞動。
本發明的目的在于提供一種在預先設定的時間和pH下可以迅速釋放藥物的制劑。
發明公開本發明人為了開發一種到達小腸或大腸等消化道下部特定部位之前不釋放藥物，到達該部位后脈沖地迅速釋放藥物全量的口服制劑，進行了悉心的研究，結果發現僅由至少2個相互嵌合型部件形成，其中用腸液凝膠化材料形成的陽性部件(栓)塞住內包有活性物質的陰性部件的制劑，在胃內低pH領域藥物完全不釋放，僅在小腸和大腸等pH比較接近中性的領域陽性部件接觸腸液的側面緩慢凝膠化，一定時間后陽性部件厚度最薄的部分凝膠化變得透水，同時將藥物短時間脈沖式釋放出來，從而完成了本發明。
本發明的控釋制劑是至少含有1種藥物活性成分的控釋制劑，其特征在于，由陽性部件和陰性部件構成，它們相互嵌合構成整體，內部封入活性物質，該陽性部件由腸液凝膠化材料形成。
優選方案是陽性部件含有作為腸液凝膠化材料的丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物以及甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物。
更優選上述丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物的共聚比(丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯∶甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨(摩爾比))為約1∶2∶0.1～0.2，另外更優選甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物的共聚比(甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯(摩爾比))為約1∶1。
更優選相對于上述丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物1重量份，含有甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物0.3～20重量份。
另外，本發明控釋制劑的優選方式是陰性部件由水不溶性高分子構成。
另外，本發明控釋制劑的優選方式是劑型為片劑或膠囊劑。
圖面的簡單說明
圖1表示本發明制劑(膠囊劑)的模式圖。
圖2表示本發明制劑(片劑)的模式圖。
圖3是表示試驗例1在日本藥典第2液中藥物溶出試驗結果的圖。
發明的詳細說明本發明提供一種含有活性成分的控釋制劑，它由內包含有活性物質的至少2個相互嵌合的部件形成，其陽性部件由腸液凝膠化材料構成，在pH低的胃液中形態不發生變化，僅在pH高的腸液(pH5.5以上)中潤濕時緩慢凝膠化變得透水。
本發明的制劑優選陰性部件具有1～2開口部，上述開口部用腸液凝膠化物質構成的栓形成封閉狀態，在腸液中浸漬時上述栓從表面凝膠化變得透水，最薄的部分完全凝膠化的同時活性物質脈沖式釋放到周圍環境中。
本發明的制劑所使用的陽性部件由腸液凝膠化材料構成。腸液凝膠化材料優選丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物和甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物的混合物。特別是更優選使用丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物的共聚比(丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯∶甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨(摩爾比))為約1∶2∶0.1～0.2，甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物的共聚比(甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯(摩爾比))為約1∶1的上述高分子的混合物。
共聚比(丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯∶甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨)為約1∶2∶0.1～0.2的丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物的具體實例可以舉出Eudragit RS(注冊商標，Rohm Pharma公司生產)系列，共聚比為約1∶2∶0.1的物質有Eudragit RS100(顆粒)、RSPO(微粉)或RS30D(固體成分為30％的水分散液)等，特別適于使用Eudragit RS100或RSPO。另外，共聚比為約1∶2∶0.2的物質有Eudragit RL100(顆粒)、RLPO(微粉)或RL30D(固體成分為30％的水分散液)等，特別適于使用EudragitRL100或RLPO。
另外，共聚比(甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯(摩爾比))為約1∶1的甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物的具體實例可以舉出Eudragit LD(注冊商標，Rohm Pharma公司生產)系列，優選Eudragit L100-55(微粉)或L30D-55(固體成分為30％的水分散液)，特別優選Eudragit L100-55。
在本發明中，上述兩種共聚物在陽性部件中的配比沒有特別的限定，只要含有兩種共聚物即可，一般合適的是相對于丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物1重量份，含有甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物0.3～20重量份，優選0.4～15重量份，特別優選0.5～10重量份。另外，在陽性部件中還可以加入后述賦形劑、粘合劑、潤滑劑、抗凝集劑、藥物化合物的溶解助劑等通常在本領域常用的各種添加劑。
制劑作為口服給藥制劑使用時陰性部件可以由生物學以及醫學相容性、非過敏性、對體液和生物組織為非刺激性的材料形成。陰性部件能夠以不透水性材料或透水性材料制備，更優選由不透水性材料構成。使用透水性材料時，陽性部件優選選擇凝膠化樣液性溶液或腸液不能透過的材料。另外，陰性部件優選由非水膨潤性材料構成。
陰性部件中不透水性材料或透水性材料可以使用由聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纖維素、硝基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物以及與用作栓的材料相同的材料中選擇的水不溶性高分子。該水不溶性高分子可以使用1種或2種以上。陰性部件可以是結構均一的，也可以是疊層結構(由多種不同材料層形成的結構)。
而且，陰性部件如果至少可以維持延遲時間中其結構的強度，也可以由生物降解性材料(被腸內細菌分解的偶氮類聚合物、多糖等)或水溶性材料(明膠、淀粉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇等)形成。陰性部件的壁是非均一結構時，優選形成開口部的壁部分由非水膨潤性材料構成。
另外，也可以由生物降解性材料或水溶性材料形成陰性部件本體，用水不溶性被膜被覆在其外部和/或內部。這時，可以是外部幾乎全部被覆，內部全部被覆；也可以是至少將與陽性部件接觸的部分被覆。另外，不僅是外部或內部，更優選用水不溶性被膜將陰性部件本體開口部的壁部端面被覆。主要是使在陽性部件凝膠化引起藥物釋放之前，由生物降解性材料或水溶性材料形成的陰性部件本體不會分解或膨潤(溶解)，導致陽性部件從陰性部件中脫落。這種被覆層可以將生物降解性材料或水溶性材料形成的部件本體浸漬于以上列舉的任意一種水不溶性高分子的溶液中形成不溶于水的層，或者將以上列舉的任意一種水不溶性高分子的溶液噴霧于生物降解性材料或水溶性材料形成的部件上形成。作為優選陰性部件的具體實例，例如以通常的硬質明膠或淀粉膠囊作為部件本體，將其用乙基纖維素溶液、聚醋酸乙烯酯溶液或與上述用于陽性部件的材料相同的聚合物被覆，或者以水溶性材料形成的膠囊作為部件本體，將其用上述生物降解性材料被覆等。
陰性部件可以制成適于作為制劑的形狀，例如橢圓狀、橢球狀、圓柱狀等。一般優選圓柱狀的膠囊，但并不限于此。本發明的制劑優選在一端或兩端敞開的圓柱狀陰性部件的一個開放端或兩個開放端內具有陽性部件，即腸液凝膠化材料制成的栓。這種制劑可以由擠出成形的塑料管很容易地形成，將這種塑料管切斷成某一長度，將任意一端熔封后在其開放端，或兩端插入栓封閉。另外，陰性部件可以通過在棒狀模具外周形成圓筒形、將聚合物溶液涂敷到形成模具上、將適當的熱可塑性聚合物壓縮成形或射出成形、將粉末壓縮成形或直接反應成形等制造。
陽性部件(栓)能夠插入到陰性部件中，可使其頂部與陰性部件開口部的端面高度相同，或在栓不會脫落的范圍內其頂部可以從開口部的端面突出來，或陰性部件的筒形壁超過插入栓的深度。栓為圓柱形時較方便，這種形狀的物質可以通過將上述腸液凝膠化材料制成棒狀后，將成形的棒狀材料切斷后容易地制得。另外，也可以采用通常制造藥品時所使用的打片機等容易得制造出來。即使栓上面具有一定深度的穴，使栓成為凹形也沒有關系。另外，也可以挖有V型槽，呈帶有割線的片劑狀。另外，也可以是圓錐截面等其它形狀。圓柱狀栓的長度和直徑的比(長度∶直徑)優選在0.1∶10～20∶1范圍內，更優選在0.2∶10～3∶1范圍內，但是對此并沒有限定。
制成圓柱形制劑時，制劑為可以咽下的大小比較方便，這種制劑特別有利于制成人用的口服制劑，另外即使是動物用的口服制劑也可以。中空圓筒的長度典型的為5～50mm，優選10～30mm，外徑在1mm～20mm范圍內。制劑可以具有與通常公知的口服制劑外徑一致的外徑。例如膠囊具有三倍零至一倍零，以及1至8范圍內的大小。這時，陽性部件(栓)的長度優選為1mm至10mm，但是對此并沒有限定。圖1表示本發明的制劑形態制成膠囊時的一個具體實例。在一端封閉另一端開口的水不溶性膠囊(陰性部件)1A的開口處嵌入腸液凝膠化栓(陽性部件)2A，在膠囊內封入藥物3A。另外，圖2表示本發明的制劑形態制成片劑時的一個具體實例，在水不溶性的片劑外層部(陰性部件)1B內依次填充有藥物層3B和腸液凝膠化栓(陽性部件)層2B。圖2的片劑可以通過將陽性部件層與藥物層壓縮成二層片后，采用通常的有核打片機賦予其外層部制造。
可以通過構成陽性部件的腸液凝膠化材料調節腸液浸漬后內容物釋放延遲時間(延遲時間)。材料的凝膠化速度和透水度是決定制劑的延遲時間的重要參數。例如，通過增加作為上述腸液凝膠化材料的優選例舉出的甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物相對丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物的配比，可以增加凝膠化速度和透水度，縮短延遲時間。也就是說，制劑的延遲時間與陽性部件的凝膠化速度和透水度成反比。另外，改變陽性部件的厚度也可以改變延遲時間。這種延遲時間與陽性部件的最薄部分的厚度成比例。更具體的說，以陽性部件作為栓時，與栓的最薄部分的厚度成比例。
如上所述，本發明的制劑可以通過調節上述參數，即構成陽性部件的腸液凝膠化材料的凝膠化速度、透水度以及陽性部件的厚度至少一種以上，改變浸漬到腸液后栓凝膠透水化引起藥物釋放之前的延遲時間。延遲時間可以根據用途在較寬的時間范圍內，即30分至24小時之間變化。通常為了能達到消化道下部或大腸，優選將制劑在小腸內的移動時間3～4小時作為延遲時間的設定目標。
制劑優選在釋放延遲期間陽性部件與陰性部件之間的結合完全是水密封性的。陰性部件的壁至少在陽性部件厚度最薄的部分凝膠透水化之前能夠確保與陽性部件在結構上的密合性。也就是說，在藥物開始釋放之前陽性部件與陰性部件必須緊密結合不可分離。這一點與作為陽性部件的栓中途從陰性部件中脫落的Pulsincap(特表平4-505004號記載的控釋制劑)不同。
制劑的內容物例如是粒狀固體形態的活性物質，或其它合適的給藥形態。例如，活性物質可以與常規的藥品添加劑組合，制成粉末、流體溶液或懸濁液后封入。但是，流體介質應當是與形成陰性部件或陽性部件的材料不發生相互作用的物質。另外，也可以與賦形劑等壓縮成片劑的形狀，可以封入一個片劑或多個這樣的片劑。作為藥品添加劑也可以加入賦形劑、粘合劑、潤滑劑、抗凝集劑、藥物化合物的溶解助劑等通常本領域常用的各種添加劑。賦形劑例如白糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖等糖類，淀粉、結晶纖維素、磷酸鈣、硫酸鈣等；粘合劑例如聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、白糖、乳糖、麥芽糖、糊精、山梨醇、甘露醇、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇類、阿拉伯膠、明膠、瓊脂、淀粉等。另外，潤滑劑、抗凝集劑例如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠態氧化硅、硬脂酸、蠟類、硬化油、聚乙二醇類、苯甲酸鈉等。另外，藥物化合物的溶解助劑例如富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸等有機酸或十二烷基硫酸鈉等各種表面活性劑、香料、色素等。
如上所述，僅由至少2個相互嵌合型部件形成，其中用腸液凝膠化高分子形成的陽性部件(栓)塞住含有活性物質的水不溶性陰性部件得到的制劑，在到達小腸或大腸等消化道下部特定部位之前不釋放藥物，在到達該部位后才脈沖式地釋放藥物全量。也就是說，本發明的制劑在胃內pH較低的領域完全不釋放藥物，僅在小腸和大腸等pH比較接近中性的領域栓從上面緩慢凝膠化，一定時間后陽性部件(栓)厚度最薄的部分凝膠化變得透水，同時將藥物短時間脈沖式釋放出來。
在本發明的脈沖釋放制劑中用作活性物質的藥物種類只要是可以口服給藥的藥物即可，沒有特別的限定。所述藥物化合物例如化療藥、抗生素、呼吸促進劑、鎮咳去痰藥、抗惡性腫瘤藥、植物性神經用藥、精神神經用藥、局部麻醉藥、肌肉松弛藥、消化器官用藥、抗組胺藥、中毒治療藥、催眠鎮靜藥、抗癲癇藥、解熱鎮痛消炎藥、強心劑、心律不齊治療藥、利尿藥、血管擴張藥、抗血脂藥、滋養強壯變質藥、抗凝血藥、肝臟用藥、降血糖藥、降壓藥、大腸炎治療藥、肽、蛋白質等。特別適于必須在病變部位小腸下部和大腸有效發揮作用的大腸炎治療藥以及克羅恩氏病治療藥或在胃內容易分解的肽、蛋白質類藥物。
實施例·實驗例結合實施例和實驗例詳細說明本發明，但本發明并不受這些實施例和實驗例的任何限制。
實施例1制造一系列制劑，該制劑由開放端部被具有適當直徑的栓(陽性部件)封閉的圓筒形膠囊(陰性部件)構成。
(栓的制備)將滑石粉50g裝入轉動流動層造粒裝置(MP-01型裝置)，使之轉動流動，用Eudragit RSPO(Rohm Pharma公司生產)15g、EudragitL100-55(Rohm Pharma公司生產)35g、枸櫞酸三乙酯5g、滑石粉50g、乙醇900g以及水100g組成的溶液進行噴霧造粒，得到造粒粉末。在該造粒粉末155g中加入硬脂酸鎂0.7g，混合，制得打片用粉末。然后，采用打片機(CLEANPRESS Correct 12HUK，菊水制作所)用直徑6mm的平面沖制成100mg的片劑。在該片劑上鉆出一個直徑4mm且具有一定深度的穴，得到底部最低厚度為約400μm、500μm、600μm的凹型片劑(栓)。
(制劑的制備)陰性部件通過用乙基纖維素在明膠膠囊(Warner Lambert公司生產)2號膠囊的里面和外面包衣得到。在膠囊內部封入對乙酰氨基酚50mg、作為崩解劑的交聯羧甲醚纖維素鈉50mg。然后用上述制備的栓將該膠囊的開口部封閉，得到本發明的制劑。也就是說，制備了3種制劑使用底部最低厚度為約400μm的栓得到的制劑、底部最低厚度為約500μm的栓得到的制劑以及使用底部最低厚度為約600μm的栓得到的制劑。
實驗例1對于上述實驗例1得到的3種制劑，采用日本藥典第1液(pH1.2)以及第2液(pH6.8)，按照日本藥典的槳法(37℃，50rpm)進行溶出試驗。根據該試驗結果，可以看到實施例1得到的各種制劑在第1液中，藥物完全不溶出。另外，在第2液中，如圖3所示，通過栓底部的厚度可以改變溶出開始之前的延遲時間，盡管延遲時間有變化，但藥物都是迅速100％釋放，表現出脈沖式的溶出模式。圖3中標在特征曲線上的數值(μm)為各種制劑的栓的底部最低厚度。
工業實用性本發明的控釋制劑具有下述特征口服給藥后，在胃液內形態不會發生變化，也就是說藥物不溶出，無論在胃內滯留時間的長短，通過胃后在經過一定時間之前藥物活性成分不會溶出，經過一定時間后，可以在消化道下部迅速釋放藥物活性成分，得到充分有效的血藥濃度。特別是具有下述特征通過改變陽性部件中含有的腸液凝膠化材料的凝膠化速度、透水度、陽性部件的厚度(例如在含有丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲基·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物與甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物的栓中這兩種共聚物的配比和/或栓的厚度)可以任意調節通過胃后開始溶出之前的時間。因此，從胃中排出后，在一定時間之后脈沖式急劇溶出，使藥物確實可以在規定的腸內部位溶出，因此可以使藥物在小腸下部或大腸等局部有效發揮作用，避免肽、蛋白質類被分解，而使藥物達到小腸下部或大腸。另外，本制劑可以在一定大小的膠囊中封入最大量的活性物質，因此作為用于人和動物的口服制劑是特別有用的。
本發明以在日本申請的平成10年特許愿請第28365號為基礎，其內容也全部包括在本說明書中。
權利要求
1．至少含有1種藥物活性成分的控釋制劑，其特征在于，由陽性部件和陰性部件構成，它們相互嵌合構成整體，內部封入活性物質，該陽性部件由腸液凝膠化材料形成。
2．如權利要求1所述的控釋制劑，陽性部件含有作為腸液凝膠化材料的丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物以及甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物。
3．如權利要求2所述的控釋制劑，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物的共聚比(丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯∶甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨(摩爾比))為1∶2∶0.1～0.2。
4．如權利要求2所述的控釋制劑，甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物的共聚比(甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯(摩爾比))為1∶1。
5．如權利要求2所述的控釋制劑，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物的共聚比(丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯∶甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨(摩爾比))為1∶2∶0.1～0.2，而且甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物的共聚比(甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯(摩爾比))為1∶1。
6．如權利要求2所述的控釋制劑，相對于丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物1重量份，甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物為0.3～20重量份。
7．如權利要求1所述的控釋制劑，陰性部件由水不溶性高分子構成。
8．如權利要求1所述的控釋制劑，劑型為片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發明提供一種至少含有1種藥物活性成分的控釋制劑,其特征在于,由陽性部件和陰性部件構成,它們相互嵌合構成整體,內部封入活性物質,該陽性部件由腸液凝膠化材料形成。優選陽性部件含有丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化銨共聚物以及甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物,陰性部件由水不溶性高分子構成。采用本發明的控釋制劑,僅在pH比較接近中性的領域陽性部件發生凝膠化變得透水,脈沖式釋放藥物。因此,可以使藥物在小腸下部或大腸等局部有效發揮作用,使肽等不至被分解而到達上述局部。
文檔編號A61K9/22GK1296417SQ99804948
公開日2001年5月23日 申請日期1999年2月10日 優先權日1998年2月10日
發明者大村朋幸 申請人:衛福有限公司