用于子宮內膜細胞和組織取樣的方法和設備的制造方法

用于子宮內膜細胞和組織取樣的方法和設備的制造方法
【專利說明】
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2013年5月3日提交的序列號為61/819,471的美國臨時專利申請的
【申請日】的優先權和權益，該申請以其整體并入本文。
技術領域
[0003] 本發明涉及同時地或順序地獲取細胞（例如子宮內膜細胞）的樣本的方法和設 備。
[0004] 置量
[0005]目前，子宮內膜細胞取樣的方法不足并且對病人的治療結果有害。所需要的方法 和裝置應該是，在不使解剖區域退化的情況下能夠獲得該區域的更完整的取樣。
[0006] 概沭
[0007] 本文公開了用于對組織（比如子宮內膜組織）取樣的方法和設備，例如對子宮腔 取樣以用于內膜活檢程序的分析。該方法和設備可僅包括子宮內膜組織的刮削以獲得細胞 樣本，或者結合有負壓、刮削子宮腔以獲得充足的樣本。本發明包括比現有設備改進的取 樣設備和方法。本發明包括在獲取的組織和細胞的量上的改進的取樣，以及當目標區域被 周向地和縱向地評估時在大范圍地對目標區域（比如子宮內膜襯壁）取樣的能力上改進的 取樣。此外，本發明包括方法，該方法包括本文所公開的設備，用于在樣本從患者獲得且移 除時最小化樣本的污染。本文所公開的方法和設備還提供了改善的患者結果，這是由于充 足的樣本最小化了進一步評估和附加程序以評估患者的病情的需要。本文所公開的發明提 供了減少了患者的不適的方法和設備，例如，在子宮內膜活檢（EMB)程序期間，并且提供了 對目標區域取樣以提供子宮內膜異常的準確和靈敏檢測的設備。本發明的各個方面有助 于提供更多以患者為導向的設備，該設備在使用時對于患者來說更舒適，具有更少的疼痛。 設備可以各種大小被提供以允許單一或最小進入子宮腔，以獲取比使用目前可用的設備時 獲取的樣本充足且大范圍的樣本。例如，本發明的方法包括通過將設備僅一次插入患者的 子宮腔，從子宮內膜收集組織和細胞的樣本。當前使用的設備有時需要將設備不止一次插 入到子宮腔以獲取充足的樣本。本發明的設備包括樣本收集區域和棒，其在形狀上是圓柱 形的，其通過沿著子宮腔的內表面刮削來獲取樣本，這樣允許更深且更大范圍地接觸襯壁， 相比使用抽吸機構將樣本吸到設備內，沿著子宮腔的內表面刮削在獲取充足的樣本時更有 效。本發明的設備可以提供有樣本收集區域，該收集區域具有不同長度以匹配患者的解剖 構造。此外，本發明的設備可包括無創頂端或棒的錐形遠側的頂端，其允許便于設備進入子 宮頸管，隨后進入子宮腔。該頂端可提供擴張功能以有助于設備穿過子宮頸管的插入。
[0008] 本發明的設備包括手柄、由護套環繞的棒、組織取樣元件以及樣本收集腔。該設備 用于組織和細胞取樣。設備手柄保留在患者體外，而樣本收集腔和組織取樣元件靠近目標 區域被放置。目標區域可以是子宮內膜表面。棒為細長的本體（管狀或實心的），該棒被 設計為沿著護套的內周邊的整個長度或部分長度穿過。在本文提出的實施方案中，棒被連 接到用于操作整個設備的手柄，并且手柄可包括部件以擴大取樣區域，包括組織取樣元件 和樣本收集腔，以允許抵靠子宮腔的內表面周向和縱向地刮削目標區域（比如子宮內膜襯 壁）以獲取組織或細胞。本發明的設備的護套可以是細長的管狀本體，該細長的管狀本體 被設計成允許內軸穿過護套的內周邊。護套可起作用以防止組織樣本污染，并可提供實現 取樣（即用來刮削子宮腔）的組織取樣元件，防止樣本在經過子宮頸口收回設備期間丟失， 且/或有助于設備放置。取樣區域包括設備的其中定位組織取樣元件的部分，比如狹縫的 相對的邊緣用作刮削邊緣。取樣區域提供為獲取位于子宮腔內的組織和子宮內膜細胞。
【附圖說明】
[0009] 并入本說明書中且構成本說明書的一部分的附圖示出了幾個方面，并且連同描述 一起用于解釋本發明的原理。
[0010] 圖1示出了本發明的設備的示例性實例。
[0011] 圖2A和2B示出了圖1的設備的采樣區域的放大圖。
[0012] 圖3A和3B不出了圖1的設備的手柄和致動器部分的放大圖，其中圖3A是外視圖 且圖3B是的橫截面內視圖。
[0013] 圖4示出了本發明的示例性設備。
[0014] 圖5A至5C示出了本發明的示例性設備，其中圖5B和圖5C是圖5A中所示的示例 性設備的遠端部分的放大圖。
[0015] 圖6A至圖6D示出了圖1和圖3的設備的手柄的遠端端部，其中圖6A是正視圖， 圖6C是圖6A的放大圖，圖6B是后視圖，并且圖6D是圖6B的放大圖。
[0016] 圖7示是本發明的設備的示例性實例。
[0017] 圖8A至8C是本發明的設備的示例性實例。
[0018] 圖9A至9C是本發明的設備的示例性實例。
[0019] 本發明的另外的優點將在下面的描述中部分地陳述，并且從描述將部分地明顯看 出，或可以通過本發明的實踐來得出。通過所附權利要求中具體指出的元件和組合的方式 來實現和獲得本發明的優點。應當理解的是，上述一般性描述和下面的詳細描述只是示例 性和解釋性的，而不是限制所要求保護的發明。
[0020]詳細描沐
[0021] 本文公開了用于細胞取樣的方法和設備。本發明提供了從器官或組織內的感興趣 的區域（比如子宮腔）收集細胞和組織樣本，通過具有允許大范圍接觸（比如環繞地接觸 子宮腔的壁的內表面）的可擴大面來獲得足夠的樣本量用于分析并且使所收集的樣本的 污染最小化。惡性腫瘤前兆和惡性腫瘤的診斷取決于獲得最純樣本的目標區域的數量和大 范圍代表性（足夠數量的細胞具有診斷價值）。獲得足夠的樣本通常是困難的，因為傳統上 可用的設備利用吸力從有限區域取出樣本，該有限區域常常呈現不足以診斷。本發明允許 使用者以一次或少許從患者的進入和移除，從患者獲得大范圍的、代表性的且更加實質性 的具有最小污染的樣本。
[0022] 本發明的一個方面包括可擴大取樣區域，該可擴大取樣區域包括組織取樣元件和 樣本收集腔。組織取樣元件可包括狹縫的相對的邊緣。提供一種具有擴大的取樣區域的設 備，這提供大體上沿著進入患者入口的一個平面或單個線插入設備且收集樣本的發生。一 旦插入，本發明的設備可以繞入口的單個線旋轉，以周向收集樣本和/或可在遠端至近端 的方向上或近端至遠端的方向上被縱向移動以收集樣本。一種使用本發明的設備的方法， 包括大體上沿著進入患者的入口的單個平面或單個線插入設備且收集樣本，其中利用非常 小到幾乎沒有旋轉直徑的棒和手柄在固定位置發生旋轉。在使用目前可用的設備收集樣本 中（并不是本發明中的一個），具有取樣區域的設備端被插入患者，然后取樣區域通過設備 (比如插入構件和手柄）在子宮腔內被移動，該設備圍繞大的圓弧或圓被旋轉以將壓力施 加到取樣區域。插入構件和手柄的旋轉不圍繞入口的單個線，而是包括具有大的旋轉直徑 的大的旋轉區域，并且與幾何圓錐體相似，在圓錐體的頂點具有取樣區域且由于手柄的運 動在圓錐體的底部具有大的旋轉直徑。
[0023] 在一個方面，本發明的設備的小到無旋轉直徑是由于本發明的設備的組織取樣元 件的可膨脹性質所決定的。在將本發明的設備插入到患者之前，包括狹縫的相對的邊緣的 組織取樣元件與護套的外表面對齊，這在此指的是處于閉合位置。在閉合位置，整個護套 從護套的近端到遠端具有大體上均勻的直徑。一旦設備的取樣區域置于子宮頸管或子宮 腔中，狹縫（或多個狹縫）被打開，露出狹縫的相對的邊緣并且產生設備的組織取樣元件。 沒有必要以幾何圓錐體形狀的旋轉使整個設備旋轉，因為膨脹的組織取樣元件接觸子宮腔 (潛在的空間）的內表面。然后狹縫或多個狹縫的相對的邊緣沿著入口的單個線以小到幾 乎沒有的旋轉直徑被旋轉，并且因為狹縫或多個狹縫的擴大的相對的邊緣與子宮腔的內表 面接觸，樣本通過邊緣從內表面被刮下或切下并被收集在樣本收集腔中。一旦樣本在樣本 收集腔內，狹縫或多個狹縫被移動到閉合位置，從而使相對的邊緣大體上彼此相鄰且樣本 收集腔被大體上覆蓋，使得收集腔內的樣本均不能離開，并且來自樣本收集腔外部的細胞 物質均不能進入腔，從而防止樣本的污染。
[0024] 具有可擴大組織取樣元件還提供了比目前可用的設備可能具有的更多的在子宮 腔內的接觸表面。對于不具有可擴大刮削元件的目前可用的設備，被設計成足夠小以經過 子宮頸管的細管利用在管的端部的開口并在該開口處提供吸力以取出用于有限區域的樣 本的組織。當置于子宮腔中時，通過手動縮回設備的內活塞，真空在設備內被創建，并且設 備在手指之間被旋轉且其在子宮底和內子宮頸口之間被傳遞若干次。這種類型的吸力迫使 有限的組織和細胞離開子宮腔，這對于患者來說是至少不舒服的且通常是疼痛的，并且得 到的樣本的往往被認為不能夠滿足診斷的需求。
[0025] 本發明的方法包括通過使用包括取樣區域的設備來獲得子宮腔的子宮內膜的樣 本，取樣區域包括可擴大組織取樣元件。本發明的裝置包括可擴大組織取樣元件。本發明 的設備包括取樣區域，該取樣區域包括可擴大組織取樣元件，該可擴大組織取樣元件包括 具有至少一個狹縫的護套，該狹縫包括兩個相對的邊緣，其中兩個相對的邊緣可以彼此分 開移動以擴大護套的直徑，使得兩個相對的邊緣被彼此分開移動的護套的直徑比沒有狹縫 的護套的直徑更大。通過狹縫的相對的邊緣彼此遠離的運動，可擴大組織取樣元件被擴大， 并且通過狹縫的相對的邊緣一起移動且再次相鄰，組織取樣元件減小成其初始狀態。當狹 縫打開從而使狹縫的相對的邊緣彼此分開時，護套和/或取樣區被稱為擴大的。當狹縫閉 合從而使狹縫的相對的邊緣大體上彼此相鄰時，護套和/或取樣區被稱為未擴大的。
[0026] 患有子宮異常出血、絕經后出血、疑似子宮癌、子宮頸抹片檢查所決定的AGUS(意 義不明的非正常腺細胞）、慢性無排卵、那些接受了子宮內膜切除術或襯壁可確定排卵（即 子宮內膜時相）的不孕的患者的標準治療是子宮內膜活檢（EMB)。子宮內膜活檢是最常進 行的測試，用于評估子宮內膜增生或子宮內膜癌的存在。
[0027] 對于子宮內膜組織取樣來說，結果獲取不能滿足診斷需求是很常見的。在絕經后 出血患者的研究中，利用Pipelle活檢取樣不合格的范圍（即：樣本不足或無法執行活檢） 為 0 至 54%，如由婦產執業委員會（CommitteeonGynecologicPractice) (2009 年 8 月 AGOG委員會意見）所指出的。當子宮內膜活檢被執行且組織被認為不足以進行診斷時，一 些另外的檢查是必要的，其可包括經陰道超聲檢查。如果子宮內膜活檢樣本不提供足夠的 組織，或者如果活檢表明癌癥但結果是不確定的，D&C(擴張和刮除術）被執行。在此門診 程序中，子宮頸的開口被擴大（擴張）且專門的儀器被使用以從子宮內刮掉組織。這可利 用或不利用宮腔鏡來完成。該程序需要大約一個小時，并且可能需要全身麻醉或清醒鎮靜， 清醒鎮靜或者利用注射到子宮頸內的局部麻醉或者利用脊髓或硬膜的阻滯麻醉。D&C通常 是在診所或醫院的門診手術區完成的。大多數女性在此程序后都稍有不適。D&C程序是昂 貴的且侵入性，并且如果子宮內膜活檢獲得足夠的分析樣本，就不再需要D&C程序。
[0028] 許多設備已經被開發用于從子宮腔收集樣本，包括Novak刮匙、Vabra抽吸器、 Masterson子宮內膜活檢系統和Pipelle設備（最常用的）。這些設備包括抽吸裝置以獲 得組織樣本，無論是通過注射器、產生真空的裝置、可重復使用的手動操作栗還是被手動縮 回以產生用于樣本收集的真空的內活塞。
[0029] 雖然，通過侵襲性疾病的早期診斷，細胞學篩查減少了子宮癌的死亡率，但是由于 所使用的抽吸設備以及通過該設備獲得樣本的方法所造成的不可接受的樣本不足率仍然 存在。現有的EMB設備以患者接受一個或多個隨后的更多的侵入性程序為代價而得到不能 夠滿足病理評價的有疑問的樣本。此不足的獲取往往導致不必要的擴張&刮除術或其它經 陰道程序。此外，由于現有設備的設計，獲得大范圍的子宮腔的樣本是不太可能的，因此癌 前期細胞或癌細胞的檢測可能被錯過。
[0030] 目前所使用的或可用的設備的設計具有固有缺陷，該固有缺陷影響其在診斷子宮 內膜增生或子宮內膜癌中成為可靠的且有用的工具的能力的固有缺陷。理想的EMB設備應 該是一個簡單的、廣泛大范圍接觸的且最重要的是提供最低限度地被污染的子宮腔的子宮 內膜襯壁的充足量的樣本的設備。本發明的設備包括，容易使用適用于各種解剖子宮腔的 變體中的一種變體的容易使用的設備，該設備降低了樣本獲取不足的頻率，該設備允許提 高早期高度病變的檢測率，從而減少不必要的額外治療的數目。
[0031] 本發明包括在受控條件下用于獲得身體管道的預期組織樣本的方法和裝置，例 如，其中該組織位于子宮腔內。例如，本發明包括利用單次或最小數量的入口插入到子宮腔 內用于捕獲大范圍的、充足的且最低限度污染的樣本的方法和設備。該設備可被設計成可 重復使用或一次性使用。如本文中所使用的，大范圍是指包括來自器官的代表性區域的細 胞和組織的樣本相比于目前可用的設備提供更準確的器官狀態的診斷，目前可用的設備具 有一個開口或在一個方向上定位的端口，然后該一個開口或在一個方向上定位的端口接觸 子宮內膜的小的有限的區域。例如，大范圍的樣本將包括在器官的一般性區域中的細胞和 組織的代表性樣本。通過從由于將取樣區域插入到子宮中而接觸的器官區域取樣并且在被 接觸區域中擴大組織取樣元件，或者組織取樣元件可在一個或多個方向上被移動，與子宮 內膜接觸以在被接觸的整個區域中的獲得細胞或組織樣本，樣本可以是大范圍的并且包括 代表性樣本。
[0032] 本發明的設備可以是無菌的、一次性的子宮內膜取樣設備，該設備對于單個患者 的適應癥用于從子宮腔獲得用于組織學分析的組織樣本。使用本文所公開的設備來執行本 發明的方法的臨床適應癥包括但不限于：由子宮頸抹片檢查決定的意義不明的異常腺細胞 (AGUS)的進一步評價；異常子宮出血（包括絕經后出血）的進一步評價；用作疑似子宮癌 患者的診斷設備；用于慢性無排卵；先于接受子宮內膜切除術的患者；對于其襯壁可確定 排卵（即子宮內膜時相）的不孕的患者；或有其它臨床