一種治療類風濕關節炎的中藥制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬中藥領域，具體涉及治療類風濕關節炎的具有補腎解毒通絡功效的中藥 復方制劑及其制備方法。
【背景技術】：
[0002] 類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關節滑膜受累為主要特征表 現的系統性自身免疫性疾病，是最明顯、最常見的致殘性關節炎。我國大陸地區的RA患病率 約為0.2%-0.4%，且每年呈上升趨勢。RA患者長期遭受關節損害所致的疼痛、殘疾、治療不 適反應及心理壓力等，并且如不及時治療，病情將會逐漸發展、加重，導致關節強直、畸形、 功能喪失，最終產生不同程度的殘廢，據統計，未及時得到有效診治的RA患者兩年致殘率達 50%，三年致殘率達70%，與同齡人相比，RA患者的壽命平均縮短10-15年，這不僅造成了社 會醫療資源的巨大開支，也給患者生活質量、家庭生活帶來了沉重的負擔，因此，早期干預 RA、控制病情進展，防止關節破壞是目前治療上需要迫切解決的關鍵問題，且具有積極而深 遠的社會意義和必要性。
[0003] 目前臨床治療西醫主要采用改善病情抗風濕藥、非留體類抗炎藥、糖皮質激素及 生物制劑治療本病。改善病情抗風濕藥一定程度上控制了類風濕關節炎的病情進展，但效 果仍不盡如人意，且起效時間慢、并伴有的副作用及不良反應嚴重制約了用藥方案的制定， 非甾體類抗炎藥、糖皮質激素在一定程度上減輕疾病癥狀，但無法阻止關節破壞的進展，而 生物制劑因其高昂的價格使許多患者望而卻步，因此，醫藥界一直在致力于開發較理想的 治療類風濕關節炎的藥物，尋找安全有效、服量較少、價格適度的中藥新藥。
[0004] RA屬祖國醫學"痹證"、"虺痹"、"歷節風"等范疇，歷代醫家論治此類疾病各有特 色，《內經》"痹，閉也……風寒濕三氣雜至，合而為痹也"致疼痛、行動受限等癥狀。《中藏經》 也指出"骨痹者，乃嗜欲不節，傷于腎也，腎氣內消……則精氣日衰……邪氣妄入"。各家論 治均認為本病與肝腎虧虛，外邪侵入筋骨致脈絡不通，客邪留滯，痹證乃成。而經過長期驗 證，認為RA與"風寒濕三氣雜至合而為痹"的一般痹證不同，其發病機制較復雜，非一方一藥 可以控制。RA以"腎臟虛損"為致病之本，結合"腎主骨"的中醫特點，腎虛與否決定骨與關節 的強弱，骨與關節的堅實主要依靠腎主藏精、主一身之陽氣的功能，通過補腎扶正可以壯骨 以抵御外邪及內生之邪的侵襲，增強體質，并減少藥物副作用。中醫學認為病情重篤、病勢 急驟、損傷廣泛多有毒，病情纏綿頑固者常蘊毒，癥見腫脹穢濁者多有毒，火熱熾盛者多化 毒，由此可見，RA病情復雜，病勢纏綿，病因多端，尋根溯源，其發病總與"毒"有關。而本病日 久迀延不愈時，漸至血行不暢，正氣耗傷時，其病位深，病情重，病多在行于體內布于陰絡， 脈絡、筋骨、關節失于濡養，易出現乏力、關節腫脹、疼痛、屈伸不利，甚至關節畸形等癥狀， 同時RA易侵犯"肺絡"、"腎絡"、"心包絡"等臟腑深部絡脈，出現肺、腎間質病變、心臟病變等 關節外表現，因此，RA常伴有絡脈受損之表現，通絡法是本病治療的主要手段。由此認為"腎 虛毒蘊絡阻"是RA的關鍵病機，抓住"腎虛毒蘊絡阻"這一根本進行論治，能全面調整陰陽虛 實間的平衡關系，正確把握扶正與祛邪的尺度，在RA治療中才可做到整體性和預見性，同時 為治療本病提供新的思路，也是提尚臨床療效的關鍵。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是提供一種安全有效、服量較少、價格適度的治療類風濕關節炎的 中藥新藥，具體涉及一種治療類風濕關節炎的中藥制劑。
[0006] 本發明的技術方案為:一種治療類風濕關節炎的中藥制劑，以補腎解毒通絡方為 基礎方，所述的補腎解毒通絡方的有效組成以重量份計為：
[0007] 仙茅9-15份、淫羊藿9-15份、川斷15份、腫節風15-30份、青風藤15份、忍冬藤15-30 份、赤茍9_12份、莪術15-30份、丹皮9-12份、弟活9-18份、片姜黃9_15份、全蝎3份、烏梢蛇6-9份、生甘草6份。
[0008] 所述的補腎解毒通絡方以湯藥形式計，每次口服有效劑量為每人200-350ml。
[0009] 基于所述的治療類風濕關節炎的中藥制劑的復方制劑，以補腎解毒通絡方與甲氨 喋呤復配組成，所述甲氨蝶呤的用量為每周1次，每人每次7.5_15mg。
[0010] 所述的復方制劑中還含有來氟米特，用量為每日1次，每人每次l〇_20mg。.
[0011] 所述的補腎解毒通絡方劑型為湯藥、膠囊、口服液、片劑中的任一種。
[0012]有益效果
[0013] 本發明根據"腎虛毒蘊絡阻"在RA中的地位，遵循補腎解毒通絡法的基本原則，制 成"本發明的中藥制劑補腎解毒通絡方"，本發明所涉及的原料藥材為中國藥典2000年版一 部所收載中藥，并符合藥典質量要求。
[0014] 本發明的制劑是根據"腎虛毒蘊絡阻"在RA中的地位，遵循補腎解毒通絡法的基本 原則制作而成。本發明以補腎解毒通絡方配合現有的甲氨蝶呤等治療類風濕的常規藥，產 生協同作用，大大提高了對類風濕關節炎的療效。本發明制劑經臨床研究采用DAS28、HAQ、 CRP療效指標觀察，結果顯示，本發明制劑使用4周后能有效緩解類風濕關節炎患者的關節 疼痛癥狀及炎性指標。實驗表明：本發明中藥制劑有明確的抗炎、抗血管新生作用，能改善 類風濕關節炎的癥狀和體征，本發明制劑能較好治療類風濕關節炎，服用方便，服用量少， 長期服用無毒副作用，病人評價好。
[0015] 本發明所針對的類風濕關節炎是早和/或中期和/或晚期類風濕關節炎以及難治 性類風濕關節炎，均有很好的療效。
【具體實施方式】
[0016] 本發明采用傳統的中藥湯劑為基礎，也可以采用現代制藥工藝將有效成分配以適 當輔劑制作為膠囊、口服液、片劑等其他劑型。
[0017] 本發明藥物制劑，所述的補腎解毒通絡方的有效組成為：仙茅9_15g、淫羊藿9-15g、川斷15g、腫節風15-30g、青風藤15g、忍冬藤15-30g、赤芍9-12g、莪術15-30g、丹皮9-12g、弟活9-18g、片姜黃9-15g、全蝎3g、烏梢蛇6-9g、生甘草6g。本發明的中藥制劑最佳配比 組成:仙茅15g、淫羊藿15g、川斷15g、腫節風30g、青風藤15g、忍冬藤30g、赤茍12g、莪術30g、 丹皮12g、弟活18g、片姜黃15g、全蝎3g、烏梢蛇9g、生甘草6g。
[0018] 本發明以下實施例中所采用的本發明的補腎解毒通絡方中藥湯劑以上述最佳配 比的比例的湯藥形式使用，湯藥制備及服用方法為:將一付中藥在砂鍋內浸泡一小時(加冷 水三橫指），然后放在火上煎煮，第一次先用武火煎沸，后改用文火再煎10-15分鐘即可，剩 藥液一碗(250毫升），第二次用溫水分別煎20分鐘，各剩藥液250毫升;兩次藥液混在一起， 一日三次，飯后30分鐘，用砂鍋溫服。
[0019] 實施例1抗炎作用研究試驗
[0020] 1、方法:將60例活動期RA患者隨機分為治療組和對照組各30例。治療組予本發明 的補腎解毒通絡方中藥湯劑聯合甲氨蝶呤治療，對照組予甲氨蝶呤治療。記錄治療前后患 者血清中IL-1、IL-6、TNF-α的數值。
[0021] 2、結果治療后，治療組患者血清IL-l、IL-6、TNF-a水平較治療前降低(p〈0.05);對 照組患者血清IL-l、IL-6、TNF_a水平較治療前降低，在TNF-a方面有顯著差異(P>〇.〇5)，但 在IL-l、IL-6方面治療前后無顯著差異(P>0.05)。兩組相比，治療組患者血清IL-l、IL-6、 TNF-a水平較對照組明顯降低(P〈〇. 05)。
[0022] 3、結論本發明的中藥制劑能下調RA患者血清中IL-I、I L-6、TNF-a表達水平(表1)。
[0023]表1兩組治療前后血清中細胞因子水平的比較(i±_y，pg/ml)
[0025 ] 注:治療組治療后與治療前細胞因子水平比較廣P < 0.0 5;對照組治療后與治療前 TNF-a水平比較，$<〇. 05;對照組治療后與治療前IL-I、IL-6水平比較，#P>0.05;治療組與 對照組治療后細胞因子水平比較，ΛΡ<〇.05。
[0026]實施例2抗血管作用研究試驗
[0027] 1、方法將70例活動期RA患者隨機分為治療組和對照組各35例。治療組予本發明的 補腎解毒通絡方中藥湯劑聯合甲氨蝶呤治療，對照組予單藥甲氨蝶呤治療。記錄治療前后 患者血清中VEGF、bFGF、TGF-βΙ的數值。
[0028] 2、結果治療3個月后，治療組患者血清VEGF、bFGF水平較治療前降低（P〈0.05)， TGF -β 1水平較治療前升高（P〈 0.0 5);對照組患者血清VEGF、b FGF水平較治療前降低（P〈 0.05)，TGF-i31水平較治療前升高，但無顯著差異（P>0.05)。兩組相比，治療組患者血清 VEGF、bFGF水平較對照組明顯降低(P〈0.05)，而TGF-βΙ水平較對照組明顯升高(P〈0.05)。 [0029] 3、結論本發明的中藥制劑可通過下調VEGF、bFGF，并上調TGF-βΙ的表達水平從而 抑制新生血管增生，表明該方在對RA血管翳的形成可能具有一定的抑制作用。（表2)
[0030]表2兩組治療前后血清中促血管新生相關因子水平的比較（^打）
[0032] 注：治療組治療后與治療前VEGF、bFGF及TGF-βΙ水平比較，*P<0.05;對照組治療 后與治療前VEGF、bFGF水平比較，*P<0.05;對照組治療后與治療前TGF-βΙ水平比較， #P> 0.05;治療組與對照組治療后VEGF、bFGF及TGF-βΙ比較，ΛΡ<0.05。
[0033] 實施例3臨床試驗研究
[0034] 1、病例選擇
[0035] 診斷標準
[0036] (I)RA診斷標準
[0037] 參照2009年美國風濕病學會(American College Rheumatology，ACR)及歐洲抗風 濕協會(European League against Rheumatism，EULAR)提出的RA分類標準，評分在6分或 以上，可確診為RA。
[0038] (2)活動期RA診斷標準:根據EULAR的RA活動期診斷標準，疾病活動度積分DAS28〉 2.6〇
[0039] (3)中醫診斷標準:參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行）》(2002版)制訂的RA 證候辨證標準：腎虛毒戀，絡脈痹阻證:主癥:關節酸痛、麻木、