用于治療輻射誘發的胃腸道損傷的方法
【專利摘要】提供了預防、改善和/或治療由輻射誘發的胃腸道損傷的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的美司鈉。用于預防、治療和/或改善由針對疾病或狀況的單獨的或與其他療法聯合的放射療法誘發的胃腸道損傷的方法，所述疾病或狀況諸如胃腸惡性腫瘤、泌尿生殖器惡性腫瘤、婦科惡性腫瘤、以及其中涉及骨盆結構的成骨惡性腫瘤和其他肉瘤性惡性腫瘤。
【專利說明】用于治療輻射誘發的胃腸道損傷的方法發明領域
[0001]本發明涉及治療、改善和/或預防由輻照(irradiat1n)誘發的胃腸道損傷的方法。特別地，本發明涉及治療輻照誘發的胃腸道損傷的方法，所述方法包括在輻照之前、期間和/或之后向需要此類治療的受試者施用包含美司鈉(Mesna)的藥物組合物。
[0002]發明背景
[0003]現代癌癥治療強烈地依賴于單獨或與外科手術或化學療法聯合的作為用于治療多種類型的惡性腫瘤的主要策略的電離輻照的使用。電離輻射(radiat1n)在多種細胞類型中誘發多種不同的生化事件，所述生化事件決定細胞幸免于輻射攻擊的能力。
[0004]在癌癥治療中用電離輻射治療腫瘤和過度增生性疾病(在下文也被稱作“癌癥放射療法”)被廣泛地使用。此類治療的目標是推測通過DNA損害來引起腫瘤細胞的破壞并抑制腫瘤細胞生長，同時試圖對非腫瘤細胞和組織造成最小的損害。對鄰近組織的附帶損害往往限制應用的輻射劑量，從而限制某些腫瘤諸如腦瘤和腹腔和頸部中的腫瘤的放射療法的效果。
[0005]美司鈉(2_巰基乙燒磺酸鈉(sodium 2-sulfanylethanesulfonate))是高度水溶性的有機硫化合物，其已知在用于預防尿路上皮毒性的包括環磷酰胺和異環磷酰胺的癌癥化學療法中用作佐劑。
[000?] —些科技出版物描述了與結腸炎或直腸炎相關的美司鈉的使用。Shusterman等(Digestive Diseases and Sciences 2003;48(6): 1177-85)公開了用美司納治療暴露于三硝基苯磺酸(TNB)后作為炎性腸病模型的大鼠。
[0007]Kumar等(Gynecol Oncol.1994;54(3):307-315)報道了患有宮頸鱗狀細胞癌的患者的臨床研究，所述患者在放射療法后接受多種療法，包括異環磷酰胺-美司鈉。
[0008]Mace已經研究了在接受用于軟組織肉瘤的異環磷酰胺的患者中靜脈內與靜脈內/口服美司鈉的藥代動力學(PK)和臨床效果(Clin.Cancer.Res.，2003; 9:5829-5834)，其中發現靜脈內/ 口服美司鈉方案至少與已被批準的靜脈內方案一樣是尿路保護性的。
[0009]WO 2005/117851公開了通過向有相應需要的患者施用抗炎藥物巴柳氮來預防、改善和治療由用于治療胃腸道惡性腫瘤的放射療法誘發的腸炎的方法。
[0010]WO 2007/038428公開了用于通過向動物施用活性維生素D化合物來預防、治療或改善動物中由化學療法或放射療法誘發的或與化學療法或放射療法相關的胃腸(GI)紊亂和膀胱紊亂的方法。WO 2007/038428還公開了用于治療癌癥的包含美司鈉的化學治療劑。
[0011]美國專利申請公布號2004/0023925公開了用于通過將所述療法與結合半乳糖凝集素并與其相互作用的治療材料的使用聯合，來增強常規癌癥療法諸如外科手術、化學療法和輻射的效果的方法。該公布還公開了可被用于聯合化學療法的藥劑，其中美司鈉被列為化學治療劑。
[0012]對用于預防或減少由放射療法誘發的胃腸道損傷的改進且有效的、無不利的全身性作用的方法存在未被滿足的需求。
[0013]發明概述
[0014]本發明涉及治療、改善和/或預防由放射療法誘發的胃腸道損傷的方法，所述方法包括向有相應需要的受試者施用治療有效量的美司鈉。在一些實施方案中，向有相應需要的受試者施用美司鈉在輻照療法之前、放射療法期間或放射療法之后。
[0015]根據一方面，本發明提供了治療有相應需要的受試者中由電離輻射誘發的胃腸道損傷的方法，所述方法包括向受試者施用包含治療有效量的2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0016]根據一些實施方案，施用藥物組合物在受試者暴露于電離輻射之前、期間和/或之后進行。根據其他實施方法，電離輻射是放射療法。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0017]根據一些實施方案，藥物組合物在輻射暴露之前I小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、12小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、I周、2周、3周、4周、12周或更多被施用。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0018]在其他實施方案中，藥物組合物在停止輻射暴露之后I小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、12小時、I天、2天、3天、4天、5天、6天、I周、2周、3周、4周、12周或更多被施用。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0019]根據另外的實施方案，接受放射療法的受試者患有選自由以下組成的組的狀況:胃腸惡性腫瘤，包括結腸直腸癌、闌尾癌、肛門癌和小腸癌;泌尿生殖器惡性腫瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌和陰莖癌;婦科惡性腫瘤，包括宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌；以及涉及骨盆結構的成骨惡性腫瘤和其他肉瘤性惡性腫瘤。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[°02°]根據其他實施方案，藥物組合物被一天一次、至少一天兩次、一天三次、一天四次或更多次施用至受試者。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0021 ]根據又另外的實施方案，藥物組合物以從約Img美司鈉/kg體重到約600mg美司鈉/kg體重的范圍的劑量被每天施用。
[0022]根據其他實施方案，GI道損傷是急性胃腸道損傷。根據某個實施方案，急性GI道損傷是結腸炎。根據某個實施方案，急性GI道損傷是直腸炎。
[0023]根據其他實施方案，藥物組合物被配制為選自由以下組成的組的形式:灌腸劑、凝膠、直腸泡沫、栓劑、片劑、懸浮液、乳劑、溶液、膠囊、丸劑、粉末、錠劑、小袋、扁囊劑、分散體、氣霧劑和軟膏劑。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0024]根據本發明的其他實施方案，藥物組合物以選自由以下組成的組的途徑施用:直腸、胃腸外、腹膜內、陰道內、口服、膀胱內、經粘膜和經腸。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0025]根據一些實施方案，放射療法與化學療法和/或外科手術程序聯合施用。
[0026]根據另一方面，本發明提供了一種用于預防受試者中由電離輻射誘發的胃腸道損傷的方法，所述方法包括在暴露于電離輻射之前、和/或期間、和/或之后向受試者施用包含治療有效量的2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0027]根據另一方面，本發明提供了2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)用于制備用于治療或預防由電離輻射誘發的胃腸道損傷的藥物中的用途。
[0028]根據又另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)和藥學上可接受的載體，所述藥物組合物用于治療由電離輻射誘發的胃腸道損傷。
[0029]根據又另一方面，本發明提供了包含治療有效量的2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)和藥學上可接受的載體的藥物組合物用于治療由電離輻射誘發的胃腸道損傷的用途。
[0030]根據一些實施方案，藥物組合物用于在暴露于電離輻射之前、期間和/或之后使用。
[0031]根據一些實施方案，所述使用在暴露于放射療法之前進行，持續至少一天。
[0032]根據一些實施方案，所述使用在暴露于放射療法之前進行，持續至少五天。
[0033]根據一些實施方案，所述使用在放射療法期間進行。
[0034]根據一些實施方案，所述使用在停止放射療法之后進行，持續至少一天。
[0035]根據一些實施方案，所述使用在停止放射療法之后進行，持續至少十四天。
[0036]根據一些實施方案，所述使用從首次暴露于放射療法之前至少一天直至停止放射療法之后至少一天進行。
[0037]根據一些實施方案，藥物組合物用于一天一次使用。
[0038]根據一些實施方案，藥物組合物用于一天兩次、一天三次或一天四次使用。
[0039]根據一些實施方案，藥物組合物用于以從約Img美司鈉/kg體重到約600mg美司鈉/kg體重的范圍的日劑量使用。
[0040]根據一些實施方案，藥物組合物呈選自由以下組成的組的形式:灌腸劑、凝膠、直腸泡沫、栓劑、片劑、懸浮液、乳劑、溶液、膠囊、丸劑、粉末、錠劑、小袋、扁囊劑、分散體、氣霧劑和軟膏劑。
[0041]根據一些實施方案，藥物組合物用于選自以下的使用:直腸、胃腸外、腹膜內、陰道內、口服、膀胱內、經粘膜和經腸。
[0042]根據一些實施方案，藥物組合物用于局部使用。
[0043]根據又另一方面，本發明提供了一種試劑盒，所述試劑盒用于治療由電離輻射誘發的胃腸道損傷，所述試劑盒包括:包含藥物組合物的至少一個容器，所述藥物組合物包含治療有效量的2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)和藥學上可接受的載體;和書面說明，所述書面說明用于使用所述試劑盒治療由電離輻射誘發的胃腸道損傷。
[0044]本發明的另外的實施方案、特征、優勢以及適用的全部范圍從下文給出的詳述和附圖將變得明顯。然而，盡管闡述了本發明的優選的實施方案，應該理解的是詳述僅以示例性的方式給出，因為對于本領域技術人員來說，本發明的精神和范圍內的多種變化和修改從該詳述將變得明顯。
[0045]附圖簡述
[0046]圖1顯示了美司鈉對小鼠中輻照誘發的胃腸道損傷的預防效果。在盆骨區暴露于Cs-137輻射(12Gy)之后，用含有75mg/kg體重的美司鈉或作為對照的鹽水的灌腸劑處理14只雄性C57BL/6小鼠，持續9天。采用輻射損傷組織學評分(0 =無變化，3 =嚴重變化)評價治療效果。
[0047]發明詳述
[0048]本文公開了通過向有相應需要的受試者施用治療有效量的美司鈉預防、治療和改善輻射誘發的胃腸道損傷的方法。
[0049]對胃腸道的遠端或下端即肛門、肛門區、直腸、乙狀結腸和結腸的輻射損害最常見地伴隨用于骨盆區中的癌癥的放射療法而發生，所述癌癥諸如宮頸癌、子宮癌、前列腺癌、膀胱癌和睪丸癌。輻射直腸乙狀結腸炎是在骨盆輻照之后結腸損害的最常見的臨床上明顯的形式。在若干出版系列中，發生率從5%到20%變化。臨床上，輻射直腸炎主要見于暴露于全骨盆輻照劑量(5000cGy (拉德))的那些患者中，然而，其也可在較低劑量中觀察到。患者通常表現出里急后重、出血、小體積腹瀉以及疼痛的癥狀。罕見地，低級阻塞或進入到鄰近器官中的瘺道可形成。
[0050]放射療法的主要作用通過其與活躍分裂的細胞中的DNA相互作用發生。在針對腸/結腸的局部放射療法之后觀察到的病理改變可以分成急性改變和慢性改變。這些病理改變包括固有層中的淋巴細胞的損失和對粘膜上皮細胞和血管內皮細胞的微觀損害。這些改變顯示為絨毛鈍化和隱窩再生細胞的減少。隨著這些上皮變化，觀察到繼發于增加的血管通透性的顯著的粘膜下水腫。
[0051]這些不同的骨盆放射療法的副作用引起不適，并且由于在治療中需要提前且不按時間表的中斷，可能導致治療的治療益處的降低。因此，具有預防、改善、或否則治療骨盆療法的副作用的治療會是有益的。
[0052]美司鈉(Mesna) (2-巰基乙燒磺酸鈉)是2-巰基乙燒磺酸Na(2_mer cap toe thanesulfonate Na) (Na是鈉的符號)的首字母縮寫。美司鈉在治療上被用來降低接受用于癌癥化學療法的異環磷酰胺或環磷酰胺的患者中出血性膀胱炎和血尿癥的發生率。這兩種抗癌劑在體內可被轉化為尿毒素代謝物諸如丙烯醛。美司鈉通過經由其巰基與乙烯基的反應對這些代謝物解毒來發揮作用。其還增加半胱氨酸的尿排泄。
[0053]本公開內容首次展示使用直腸施用的美司鈉來治療輻射誘發的胃腸道損傷。Shusterman等(同上)公開了直腸施用美司鈉用于治療大鼠中由三硝基苯磺酸(TNB)誘發的結腸炎。然而，TNB誘發的結腸炎是用來模擬炎性腸病的實驗性模型，并且因此與輻射誘發的GI組織損傷不相關。
[0054]Kumar等(同上)報道了患有宮頸鱗狀細胞癌的184位患者的臨床研究，所述患者接受了兩個周期的博來霉素、異環磷酰胺-美司鈉和順鉑(BIP)化學療法(CT)，隨后為放射療法(RT);或單獨的RT。盡管一些患者在放射療法之前用美司鈉治療，Kumar總結得出未觀察到組之間直腸炎的患病率的改變。在更近期的出版物(Aust NZJ Med.1998;28(3):387-390)中Kumar獲得了類似的結果。
[0055]如以上提及的，已知美司鈉被用作包括環磷酰胺和異環磷酰胺的癌癥化學療法中的佐劑。臨床研究者已表明美司鈉的親水性特性阻止其穿入細胞(Mace等，同上)。這導致有效的腎清除并且避免對異環磷酰胺的細胞毒性效應的任何不良影響。施用后，美司鈉在血漿中被快速氧化形成地美司鈉(dimesna) (2，2-二硫二乙烷磺酸二鈉)，其是美司鈉的主要循環形式。在腎小球過濾后，在近端小管中地美司鈉經受再吸收。在遠端小管中的分泌之前，三分之一的地美司鈉被遠端小管上皮細胞的細胞質中的谷胱甘肽還原酶快速轉化回至有活性的硫醇、美司鈉。然后美司鈉容易地對尿4-羥基異環磷酰胺代謝物和丙烯醛解毒。
[0056]本發明提供了一種用于治療有相應需要的受試者中的輻射誘發的胃腸道損傷的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的美司鈉或包含治療有效量的美司鈉和藥學上可接受的載體的藥物組合物的步驟，從而治療由放射療法誘發的胃腸道損傷。
[0057]本發明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)和藥學上可接受的載體，所述組合物用于治療由電離輻射誘發的胃腸道損傷。
[0058]本發明還提供了一種試劑盒，所述試劑盒用于治療由電離輻射誘發的胃腸道損傷，所述試劑盒包括:包含藥物組合物的至少一個容器，所述藥物組合物包含治療有效量的2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)和藥學上可接受的載體;和書面說明，所述書面說明用于使用所述試劑盒來治療由電離輻射誘發的胃腸道損傷。
[0059]試劑盒還可包括用于協調所述藥物組合物的施用和放射療法的說明。試劑盒還可包括呈由政府機構描述的形式的規范藥物或生物制品的制造、使用或銷售的通告，該通告反映制造、使用或銷售機構對于人類施用的批準。
[0060]術語“藥學上可接受的”意指被聯邦或州政府的管理機構批準或在美國藥典或其他一般公認的藥典中列出的用于在人類和動物中使用。術語“載體(carrier)”指活性劑與其一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑、或媒介物(vehicIe)。此類藥學上的載體可以是無菌液體，諸如水和油，所述油包括石油、動物、植物或合成來源的那些油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶劑。當靜脈內施用藥物組合物時，水是優選的載體之一。鹽水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可以被用作液體載體，特別是用于可注射的溶液。合適的藥物賦形劑包括但不限于淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米飯、面粉、白堊、二氧化硅凝膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、丙二醇、水、乙醇等。如果期望，組合物還可包含少量的潤濕劑或乳化劑、或pH緩沖劑諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。還設想了抗菌劑，諸如芐醇或對羥基苯甲酸甲酯;抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑，諸如乙二胺四乙酸;和用于調節滲透壓的劑，諸如氯化鈉或右旋糖。
[0061]如本文所用的術語“電離輻射”或“輻射”指具有足夠的能量以電離鍵的光子，諸如來自放射性核的α、β和γ射線以及X射線。當輻照腫瘤組織時可損害正常組織的其他類型的輻射是激光輻照、微波輻照、紫外輻射、紅外輻射或超聲熱療;全部被納入本發明中。應用的輻射可被局部地用于特定的器官或組織或其可以是全身輻射。
[0062]輻射暴露的來源包括但不限于放射療法、核戰爭、核反應堆事故以及研究或醫用放射性物質的不當處理。
[0063]在本文中放射療法(radiat1n therapy)和放射療法(rad1therapy)可互換使用并且包括外部輻照和內部輻照，也被稱為短程療法(brachytherapy)、腔內短程療法或間質內短程療法。構思的輻射源和類型包括純Y輻照、純辟S照和混合輻照。
[0064]如本文所用的“損傷”或“損害”指以以下為特征的GI組織損害或紊亂:一種或多種公認的致病物質；一組可鑒定的跡象和癥狀，包括不良影響、不想要的影響、不期望的影響或異常跡象或癥狀;或持續的解剖學改變。
[0065]輻照通常導致急性輻射胃腸道損傷。癥狀可包括腹瀉、直腸炎、大便失禁、便溏、每天增加的排便、里急后重、粘液產生、腹腔骨盆疼痛以及直腸周圍不適。不希望受限于任何理論或機制，急性輻射胃腸道損傷很大程度上由乙狀結腸、直腸和消化道的其他部分的輻照造成。取決于個人的健康、持續時間和/或輻照劑量，癥狀可在輻射暴露期間或之后形成。
[0066]另外，輻照可損害個人的遺傳物質(DNA)，導致慢性(延遲的)紊亂，諸如癌癥和其他疾病。腸細胞快速繁殖，并因此比其中細胞繁殖較慢的器官更易受輻射傷害。
[0067]如本文所用的術語“胃腸道損傷”，指與GI道的任何部分包括口、食管、胃、小腸、大腸和直腸相關的任何損傷、損害或紊亂。GI紊亂包括但不限于惡心、嘔吐、腹瀉、GI出血、食管炎、口腔炎、口腔干燥、黏膜炎、胰腺炎、結腸炎、直腸炎、纖維變性、便秘、腹部絞痛、腹痛、脫水、吸收不良、厭食和體重減輕。
[0068]如本文所用的術語“結腸炎”指大腸-結腸、盲腸和直腸的炎癥。如本文所用的術語“結腸炎”意指包括急性和慢性結腸炎二者。
[0069]在本發明中，輻射誘發的胃腸道損傷可以由放射療法與化學療法和/或外科手術程序的聯合導致。通常，可得益于用美司鈉的治療的受試者，包括按時間表開始的那些受試者或在經受放射療法特別是在骨盆區的放射療法的過程中的那些受試者。
[0070]根據本發明的其他實施方案，輻射誘發的胃腸道損傷由針對輻射源的非治療性輻射暴露導致，所述輻射源諸如核戰爭、核反應堆事故以及研究和/或醫用放射性物質的不當處理。
[0071]如本文所用的，術語“化學療法”和“化學治療劑”可互換使用并且指用于治療惡性腫瘤的表現出抗癌效果的化學治療劑或藥物。
[0072]如本文所用的術語“治療”包括減少、緩和或改善與暴露于輻射相關或由暴露于輻射導致的至少一種癥狀。如本文所用的術語“治療”還包括預防性(preVentatiVe)(例如預防性(prophylactic))、緩和性和治愈性治療。因此，本發明還包含一種用于預防由輻射誘發的胃腸道損傷的形成的方法。本發明還提供了一種用于降低由所述由輻射誘發的胃腸道損傷造成的病理學風險的方法。預防可以是完全的，例如完全不存在由輻射誘發的GI道損傷。預防也可以是部分的，以使得由輻射誘發的GI道損傷少于不施用包含美司鈉的藥物組合物會發生的GI道損傷。
[0073]本文還提供了可用于改善具有由于輻照引起的組織毒性或存在具有由于輻照引起的組織毒性的風險的受試者中的組織功能的方法。因此，本發明還提供了用于預防由于輻照引起的組織毒性和/或損害的方法。
[0074]如本文所用的術語“治療有效量”指向受試者施用單個或多個劑量后對受試者有效提供治療益處和/或有效預防組織損傷或損害的劑的量。在一個實施方案中，治療益處是抑制或改善輻射誘發的胃腸道損傷的癥狀。
[0075]如本文所用的，術語“施用”指使哺乳動物細胞與本發明的化合物或組合物接觸。
[0076]可特別地受益于本文公開的治療的受試者包括易受胃腸道損傷的影響或可能易受胃腸道損傷的影響的那些受試者。例如受試者即將經受、正在經受或已經受放射療法。
[0077]還包括易受胃腸道損傷的影響或可能易受胃腸道損傷的影響的受試者。受試者可正罹患例如并且不限于:胃腸惡性腫瘤，包括結腸直腸癌、直腸癌、闌尾癌、肛門癌或小腸癌；泌尿生殖器惡性腫瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌或陰莖癌；婦科惡性腫瘤，包括宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、陰道癌、或外陰癌;或其中涉及骨盆結構的成骨惡性腫瘤和其他肉瘤性惡性腫瘤。
[0078]根據一個方面，本發明提供了一種用于用美司鈉治療有相應需要的受試者的方法，其中鑒定需要此類治療的受試者可以是健康護理專業的領域并且可以是主觀的(例如意見)或客觀的(例如通過測試或診斷方法可測量的)。可選地，受試者可以基于自我判斷自我施用美司鈉。
[0079]美司鈉可以用于多種治療方案。施用方案可以由護理者或健康護理專業人員根據狀況的嚴重度或根據治療類型(例如輻照療法、化學療法等)、年齡、體重、治療的類型、施用途徑等來確定。
[0080]施用時間表可以在單獨的或與其他療法結合的輻照治療之前、和/或期間、和/或之后起始。施用時間表可以是一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、一周一次或一月一次。另外，施用可以是連續的，即每天，或間歇地。如本文所用的術語“間歇的”或“間歇地”意指以定期的或不定期的間隔停止和開始。例如，間歇的施用可以是每周施用一至六天或其可以意指以周期(例如，每天施用持續二至八個連續周，然后為不具有施用的持續多達一周的停止期)施用或其可以意指隔天施用。本發明的一些特別優選的實施方案包括向受試者一天一次施用美司鈉，因為其可以例如使副作用最小化并且增加患者依從性。
[0081]根據某些實施方案，藥物組合物的劑量可以變化。每天施用的劑量可以在從約Img美司鈉/kg體重到約600mg美司鈉/kg體重的范圍。例如，可以一天兩次向受試者施用300mg/kg體重的劑量。用于根據本發明的方法的其他合適的劑量可以由健康護理專業人員或由受試者確定。待采用的精確的適合劑量還取決于許多因素，諸如體重、年齡、健康、性別、施用途徑、輻照暴露的量(劑量)和持續時間、受試者的疾病/紊亂/醫療狀況的進展，并且應由從業者基于患者的情況決定。
[0082]通常，可以使用6mg/kg體重的范圍內的劑量。例如，美司鈉的非限制性的量包括lmg/kg 體重、2mg/kg 體重、5mg/kg 體重、10mg/kg 體重、20mg/kg 體重、50mg/kg 體重、60mg/kg體重、7 5mg/kg體重、100mg/kg體重、200mg/kg體重、300mg/kg體重和600mg/kg體重。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0083]藥學上可接受的載體可以是活性成分與其一起被配制以便于施用的任何材料。載體可以是固體、半固體或液體，包括通常是氣體但已被壓縮形成液體的材料，以及通常被用于制備藥物組合物的任何載體。通常，根據本發明的組合物包含以重量計0.5%至95%的活性成分。
[0084]還可將輔助成分諸如片劑崩解劑、助溶劑(solubiliser)、防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑、粘度增強劑、著色劑、調味劑、pH調節劑、甜味劑或掩味劑摻入組合物。合適的著色劑包括但不限于紅色、黑色和黃色的鐵氧化物以及ro&c染料，所述ro&c染料諸如從Eiiis&Everard可得的FD&C藍2號和ro&C紅40號。合適的調味劑包括但不限于薄荷風味、覆盆子風味、甘草風味、柑橘風味、檸檬風味、葡萄柚風味、焦糖風味、香草風味、櫻桃風味和葡萄風味及其任何組合。合適的PH調節劑包括但不限于檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸和馬來酸。合適的甜味劑包括但不限于阿斯巴甜、安賽蜜K和索馬甜(thaumatin)。合適的掩味劑包括但不限于碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環糊精包合物、吸附物或微膠囊化活性物。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0085]在一些實施方案中，可以將美司鈉直接施用至胃腸道或其部分。在特定的實施方案中，活性劑被遞送到大腸。在特定的實施方案中，美司鈉以灌腸劑形式、直腸泡沫形式、直腸凝膠形式或以栓劑形式被施用。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0086]本發明的化合物和組合物的可選的適合的施用途徑包括但不限于直腸、胃腸外、腹膜內、陰道內、口服、膀胱內、經粘膜以及經腸施用途徑或其任何組合。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0087]美司鈉可以被配制成例如灌腸劑、凝膠、直腸泡沫、片劑、栓劑、懸浮液、乳劑、溶液、膠囊、丸劑、粉末、錠劑、小袋、扁囊劑、分散體、氣霧劑和軟膏劑。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0088]在特定的實施方案中，有相應需要的受試者包括將經受單獨的或與可誘發胃腸道損傷的其他骨盆相關療法聯合的放射療法的受試者。該需要可以在經受放射療法與化學療法、骨盆外科手術程序或療法的組合之前;經受放射療法、化學療法、骨盆外科手術程序或療法的組合的受試者中；以及經受放射療法、化學療法、骨盆外科手術程序或療法的組合后的受試者中是明顯的。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。例如，受試者可以即將經受、可以正在經受、或已經經受與化學療法或外科手術程序聯合的放射療法。
[0089]根據某些實施方案，美司鈉可以在放射療法之前施用。美司鈉可以例如在受試者的第一劑量的放射療法之前至少一天施用，在受試者的第一劑量的放射療法之前至少五天施用，在放射療法期間施用或在停止放射療法之后施用持續至少一天，或在停止放射療法之后施用持續三十天。在治療之前至少五天的施用包括每天施用、在骨盆治療之前每天施用、在治療之前的大多數日子施用、在治療當天施用或在治療當天不施用。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0090]對于經受多種療法的受試者，美司鈉可以例如在受試者的第一劑量的放射療法、化學療法之前、和/或經受外科手術程序之前至少一天施用;在受試者的第一劑量的放射療法、化學療法之前、和/或經受外科手術程序之前至少五天施用；在放射療法、化學療法、和/或外科手術程序期間施用;在停止放射療法、化學療法之后、或外科手術程序之后至少一天施用;或在停止放射療法、化學療法之后、或在外科手術程序之后施用持續十四天。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0091]通常優選在治療之前、治療期間和在停止治療之后向受試者施用美司鈉。例如，可以從第一劑量的放射療法、化學療法之前和/或經受外科手術程序之前至少一天直到停止放射療法、化學療法或外科手術程序之后至少一天每日施用美司鈉。
[0092]適應癥包括由于治療宮頸癌、前列腺癌、闌尾癌、結腸癌、腸癌、直腸癌或其他胃腸惡性腫瘤、或前列腺切除術而接受單獨的或與化學療法、和/或外科手術程序聯合的放射療法的受試者。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0093]根據某些實施方案，美司鈉可以與其他化合物聯合施用，所述其他化合物包括例如化學治療劑、抗炎劑、解熱劑、輻射增敏劑、輻射保護劑、泌尿系統用劑(urologicagent)、止吐劑和/或止瀉劑，例如順鉑、卡鉑、多西他賽、紫杉醇、氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、伊立替康、拓撲替康、依托泊苷、絲裂霉素、吉非替尼、長春新堿、長春堿、阿霉素、環磷酰胺、塞來昔布、羅非考昔、伐地考昔、布洛芬、萘普生、酮洛芬、地塞米松、強的松、潑尼松龍、氫化可的松、對乙酰氨基酚、米索硝唑、氨磷汀、坦索羅辛、非那吡啶、昂丹司瓊、格拉司瓊、阿洛司瓊、帕洛諾司瓊、異丙嗪、普魯氯嗪、曲美芐胺、阿瑞匹坦、苯乙哌啶與阿托品、和/或洛派丁胺。每個可能性代表本發明的單獨的實施方案。
[0094]本文公開的方法通過向有相應需要的受試者施用治療有效量的美司鈉還可用于保護受試者免受輻射誘發的胃腸道損傷。例如，可在患者經受輻射之前施用預防性劑量。
[0095]本文公開的方法通過向有相應需要的受試者施用治療有效量的美司鈉可用于保護受試者免受輻射誘發的對結腸的粘膜的損傷，以及免受輻射誘發的結腸直腸炎癥。
[0096]定義
[0097]術語“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)，，、“具有(having)”和它們的詞形變化形式意指“包括但不限于”。
[0098]術語“由……組成”意指“包括且限于”。
[0099]術語“基本上由……組成”意指組合物、方法或結構可包括另外的成分、步驟和/或部分，但是僅當另外的成分、步驟和/或部分不會實質性地改變要求保護的化合物、方法或結構的基本特征和新穎特征時包括另外的成分、步驟和/或部分。
[0100]如本文所用的，除非上下文清楚地另外指示，單數形式的“一(a)”、“一(an)”和“該(the)”包括復數指代。例如，術語“一種化合物”或“至少一種化合物”可以包括多種化合物，包括其混合物。
[0101]貫穿本申請，本發明的多個實施方案可以以一系列形式呈現。應該理解的是一系列形式中的描述僅為了方便和簡約并且不應被解釋為對本發明的范圍的僵化的限制。相應地，范圍的描述應該被認為已具體地公開了所有可能的子范圍以及該范圍內的個體數值。例如，范圍的描述諸如從I至6應被認為已具體地公開了子范圍諸如從I至3、從I至4、從I至
5、從2至4、從2至6、從3至6等，以及在該范圍內的個體數字，例如1、2、3、4、5和6。不考慮范圍的寬度這都適用。
[0102]每當本文指示數值范圍時，其意指包括所指示的范圍內的任何引用的數值(分數或整數)。短語第一個指示數字和第二個指示數字“之間的范圍”(“ranging/rangesbetween”)和“從”第一個指示數字“到”第二個指示數字的“范圍(“ranging/ranges from” )在本文可互換使用并且意指包括第一個指示數字和第二個指示數字和其間的所有分數和整數數值。
[0103]如本文使用的術語“約”指陳述的值的加/減10%。
[0104]如本文使用的術語“方法”指用于實施給定任務的方式、方法、技術和程序，包括但不限于化學、藥學、生物學、生物化學和藥物領域的從業者已知的或由化學、藥學、生物學、生物化學和藥物領域的從業者從已知的方式、方法、技術和程序容易地開發的那些方式、方法、技術和程序。
[0105]應領會的是，為了清楚而在單獨的實施方案的上下文中描述的本發明的某些特征，也可在單個實施方案中以組合的方式被提供。相反，為了簡明在單個實施方案的上下文中描述的本發明的多個特征也可以單獨地或以任何合適的子組合的方式提供或如合適的在本發明任何其他描述的實施方案中被提供。在多個實施方案的上下中描述的某些特征，不被認為是那些實施方案的基本特征，除非沒有那些元素實施方案無法實施。
[0106]如上文描繪的并如在下面的權利要求部分要求保護的本發明的多個實施方案和方面在下面的實施例中找到實驗支持。
實施例
[0107]實施例1:美司鈉對輻射誘發的胃腸道損傷的作用
[0108]本發明部分基于以下出乎意料的發現:向經歷輻射誘發的胃腸道損傷的小鼠直腸施用美司鈉減少了狀況的癥狀。在本研究中，將14只雄性C57BL/6小鼠隨機分成兩組-處理組和對照組。使每只小鼠的骨盆區(包括腸的肛門-直腸部分)暴露于Cs-137源并且以6Gy/min(12Gy劑量)的速率輻照超過2分鐘。從輻照日開始并持續9天的時間段，處理組中的小鼠以75mg/kg體重的劑量接受含有美司鈉的灌腸劑。對照組中的動物接受作為對照的鹽水灌腸劑。輻照后9天將動物處死，并且進行肛門、直腸和結腸的肉眼尸檢并通過高分辨率彩色照片記錄。根據病理科指南，收集從皮膚黏膜連接處開始直至結腸的7cm的腸道樣本，并且在福爾馬林中固定用于組織學評價。圖1展示了被用于評價不同處理的效果的黏膜改變評分(0 =無變化，3 =嚴重變化)的統計學平均值(黑色方框)與相應的標準誤差(虛線)和標準偏差(點線)，其中矩形標示了包括80%的組中的每個的評分的區域。出乎意料地，結果顯示在用美司鈉灌腸劑處理的動物中黏膜改變評分顯著降低。
[0109]直腸施用美司鈉成功治療輻射誘發的胃腸道損傷可以歸因于美司鈉的親水性特性，其確保該化合物將停留在下消化道的腔中并且將不會進入胃腸細胞。另外，美司鈉吸收的缺乏將不允許其轉化成地美司鈉，用于環磷酰胺和異環磷酰胺的傳統治療的藥物的活性形式。因此，如本發明公開的，美司鈉適合并且有益于治療和/或預防GI道中的放射并發癥。
[0110]盡管為了清楚理解的目的，通過示例說明和舉例的方式相當詳細地描述了本發明，對于本領域普通技術人員將很明顯的是，鑒于本發明的教導可對其進行某些改變和修改而不偏離所附的權利要求的精神或范圍。
【主權項】
1.一種治療受試者中由電離輻射誘發的胃腸道損傷的方法，所述方法包括向所述受試者施用包含治療有效量的2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)和藥學上可接受的載體的藥物組合物。2.根據權利要求1所述的方法，其中施用所述藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之前、期間和/或之后進行。3.根據權利要求2所述的方法，其中所述電離輻射是放射療法。4.根據權利要求2所述的方法，其中施用所述藥物組合物在所述受試者暴露于所述放射療法之前進行，持續至少一天。5.根據權利要求2所述的方法，其中施用所述藥物組合物在所述受試者暴露于放射療法之前進行，持續至少五天。6.根據權利要求2所述的方法，其中施用所述藥物組合物在所述放射療法期間進行。7.根據權利要求2所述的方法，其中施用所述藥物組合物在停止所述放射療法之后進行，持續至少一天。8.根據權利要求2所述的方法，其中施用所述藥物組合物在停止所述放射療法之后進行，持續至少十四天。9.根據權利要求2所述的方法，其中施用所述藥物組合物從所述受試者首次暴露于所述放射療法之前至少一天直到停止放射療法之后至少一天進行。10.根據權利要求2所述的方法，其中接受放射療法的受試者具有選自由以下組成的組的狀況:胃腸惡性腫瘤、泌尿生殖器惡性腫瘤、婦科惡性腫瘤、以及其他肉瘤性惡性腫瘤。11.根據權利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物被一天一次施用至所述受試者。12.根據權利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物被一天兩次、一天三次或一天四次施用至所述受試者至所述受試者。13.根據權利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物以從約Img美司鈉/kg體重到約600mg美司鈉/kg體重的范圍的劑量被每日施用。14.根據權利要求1所述的方法，其中所述胃腸道損傷是急性胃腸道損傷。15.根據權利要求14所述的方法，其中所述損傷是結腸炎或直腸炎。16.根據權利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物被配制為選自由以下組成的組的形式:灌腸劑、凝膠、直腸泡沫、栓劑、片劑、懸浮液、乳劑、溶液、膠囊、丸劑、粉末、錠劑、小袋、扁囊劑、分散體、氣霧劑和軟膏劑。17.根據權利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物以選自由以下組成的組的途徑被施用:直腸、胃腸外、腹膜內、陰道內、口服、膀胱內、經黏膜和經腸。18.根據權利要求3所述的方法，其中所述放射療法與化學療法和/或外科手術程序聯合進行。19.一種用于預防受試者中由電離輻射誘發的胃腸道損傷的方法，所述方法包括在所述受試者暴露于所述電離輻射之前、期間和/或之后，向所述受試者施用包含治療有效量的2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)和藥學上可接受的載體的藥物組合物。20.根據權利要求19所述的方法，其中所述電離輻射是放射療法。21.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)和藥學上可接受的載體，所述藥物組合物用于治療由電離輻射誘發的胃腸道損傷。22.根據權利要求21所述的藥物組合物，用于在暴露于電離輻射之前、期間和/或之后使用。23.根據權利要求21所述的藥物組合物，其中所述電離輻射是放射療法。24.根據權利要求22所述的藥物組合物，其中所述使用在暴露于所述放射療法之前進行，持續至少一天。25.根據權利要求22所述的藥物組合物，其中所述使用在暴露于所述放射療法之前進行，持續至少五天。26.根據權利要求22所述的藥物組合物，其中所述使用在所述放射療法期間進行。27.根據權利要求22所述的藥物組合物，其中所述使用在停止所述放射療法之后進行，持續至少一天。28.根據權利要求22所述的藥物組合物，其中所述使用在停止所述放射療法之后進行，持續至少十四天。29.根據權利要求22所述的藥物組合物，其中所述使用從首次暴露于所述放射療法之前至少一天直到停止放射療法之后至少一天進行。30.根據權利要求21所述的藥物組合物，用于一天一次使用。31.根據權利要求21所述的藥物組合物，用于一天兩次、一天三次或一天四次使用。32.根據權利要求21所述的藥物組合物，為從約Img美司鈉/kg體重到約600mg美司鈉/kg體重的范圍的日劑量。33.根據權利要求21所述的藥物組合物，所述藥物組合物被配制為選自由以下組成的組的形式:灌腸劑、凝膠、直腸泡沫、栓劑、片劑、懸浮液、乳劑、溶液、膠囊、丸劑、粉末、錠劑、小袋、扁囊劑、分散體、氣霧劑和軟膏劑。34.根據權利要求21所述的藥物組合物，用于選自以下的使用:直腸、胃腸外、腹膜內、陰道內、口服、膀胱內、經黏膜和經腸。35.根據權利要求21所述的藥物組合物，用于局部使用。
【文檔編號】A61K31/185GK105899200SQ201480062886
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年11月16日
【發明人】尼爾·巴拉克
【申請人】阿迪制藥有限公司