注射用青蒿琥酯制劑及其應用

注射用青蒿琥酯制劑及其應用
【專利摘要】本申請涉及一種注射用青蒿琥酯制劑及其制備方法和應用。將青蒿琥酯粉末直接溶于含有一種有機堿的水溶液中，該方法沒有氣泡產生，溶解速度快，操作簡便。注射液的pH接近生理pH。同時，提高了青蒿琥酯在注射液中的穩定性。本發明所用的堿化合物包括咪唑，氨基丁三醇，三乙醇胺，及其衍生物。本發明所述的注射用青蒿琥酯制劑可用于治療瘧疾，其他相關的寄生蟲感染，癌癥，炎癥，免疫疾病，及抗病毒和抗菌等。
【專利說明】
注射用青蒿琥酯制劑及其應用
技術領域
[0001] 本發明涉及注射用青蒿琥酯新制劑的制備及其應用，屬于藥物制備技術領域。
【背景技術】
[0002] 瘧疾是由瘧原蟲引起的全球性寄生蟲傳染病。它經由雌性按蚊傳播，其中的惡性 瘧疾最為兇險，死亡率最高，嚴重威脅人類的生命健康。世界衛生組織《2015年全球瘧疾年 度報告》的數據顯示，2015年全球瘧疾新發病例約為2.4億，死亡人數約為43.8萬人。與2000 年相比較，新發病例下降了 18%，而死亡人數顯著下降了 48%。瘧疾死亡率下降的主要原 因，是在世界范圍內普遍推廣應用了青蒿素類藥物為基礎的聯合療法治療瘧疾。
[0003] 青蒿素類抗瘧疾藥物如青蒿素，雙氫青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯以及與之相配伍 的多種喹啉類合成新藥是由中國自主獨立研發成功的抗瘧藥物。青蒿素是從青蒿 (Artemisia annua)中提取出的有效抗皰成份，其化學結構特征為倍半砲內酯類過氧化物。 青蒿素及其衍生物，構成了一類最有效的抗瘧藥物，具有起效快，高效和低毒等特點。由此 形成的以青蒿素類為基礎的聯合療法是近半個世紀以來人類在治療瘧疾上取得的最大進 步和成就，具有里程碑意義。
[0004] 近年研究發現，除了抗瘧疾，青蒿素類藥物還具有廣泛的其他臨床用途，例如防治 血吸蟲，抗弓形蟲感染，抗癌，抗病毒，抗炎，治療免疫功能失調疾病，節育和抗菌等[Ho等， Pharmacol&Ther，2014,142(1) :126-139]，治療缺血再灌注造成的的中樞和器官損傷。
[0005] 在臨床應用的青蒿素類藥物中，青蒿琥酯的活性高，而且是唯一可靜脈注射的青 蒿素類藥物，起效最快。青蒿琥酯是青蒿素的半合成單酯衍生物，由雙氫青蒿素和丁二酸酸 酐在堿的存在下反應制得(CN85100781)。臨床上作為治療腦型瘧疾，抗藥性瘧，及各種危重 皰疾的搶救特效藥物(Noubiap,J Infect Public 他&11:11，2014,7:407-412)。同時，青蒿琥 酯也是近年抗腫瘤臨床中研究最多的青蒿素類藥物。世界衛生組織《抗瘧疾用藥指南2010 年》中，將青蒿琥酯注射液列為搶救重瘧和腦瘧病人的首選用藥。據青蒿琥酯開發和生產廠 家中國桂林南藥股份有限公司信息，其青蒿琥酯系列藥品(含口服制劑和注射液)累計幫助 了近2億瘧疾患者康愈，挽救了至少700萬重病患者的生命。對全球瘧疾的死亡率下降，尤其 是對5歲以下兒童死亡率下降起到了不可替代的重要作用。桂林南藥在全球注射用青蒿琥 酯累計銷量已超過5000萬支。在中國醫藥保健品商會發布的《2015年中國西藥制劑出葉 強榜》上，桂林南藥以4.3億人民幣列為第三，其出口銷售額的90%來自注射用青蒿琥酯，比 上年增長約66%。2015年法國醫學雜志《處方》將注射用青蒿琥酯選為本年度處方藥。這是 中國原創處方藥第一次享此殊榮，同時也進一步反映了青蒿琥酯注射液在治療瘧疾中以及 在青蒿素類藥物中的重要地位。
[0006] 在新近發布的《2016-2030年全球瘧疾防治方略》中，世界衛生組織(WHO)規劃了 未來15年全球預防和治療瘧疾的藍圖，其中把降低全球瘧疾死亡率放在了首位。世界衛生 組織以2015年為基數，要求在2020年，2025年和2030年，全球瘧疾死亡率分別下降至少 40 %，75 %和90 %。如果這一宏偉愿景能夠得以實現，人類將在征服瘧疾的征途上跨出決定 性的一步。因此，以青蒿素類為基礎的聯合療法，尤其是應用注射用青蒿琥酯治療瘧疾特別 是重瘧和腦瘧中將起到關鍵作用。
[0007] 青蒿琥酯水溶性較差，且在水溶液中不穩定，易分解成雙氫青蒿素和琥珀酸，注射 用青蒿琥酯需注射前臨時配制。根據中國藥典，配制分兩歩進行。先將〇.6ml的5%碳酸氫鈉 溶液加入到60mg青蒿琥酯固體粉末中，振搖溶解，其間有大量二氧化碳氣泡產生，用注射器 將生成的二氧化碳氣體從瓶中抽出，再用5.4ml的生理鹽水或5%葡萄糖生理鹽水稀釋成 lOmg/ml的濃度，肌注或靜注給藥。配制的青蒿琥酯注射液不穩定，在室溫放置后會產生混 濁或有固體析出（雙氫青蒿素）。一旦發生混濁或有固體析出，注射液則不能使用。用碳酸氫 鈉方法配制青蒿琥酯注射液迄今已經沿用了 29年(按照1987年國家批準琥酯注射液新藥上 市計算）。該方法費時（約5-7分鐘），碳酸氫鈉與青蒿琥酯的摩爾比為1:2.3(即碳酸氫鈉 1.3倍過量），配制成的注射液的pH約為7.8-8.0。特別是用碳酸氫鈉溶解時有大量二氧化 碳氣泡產生，使青蒿琥酯粉末粘在瓶壁上，不僅延遲溶解，而且造成難以確定溶解是否完 全。同時，產生的二氧化碳氣體需用注射器抽離。因此，藥典方法步驟多，操作不便，費時，制 得注射液不夠穩定，有必要改進藥典碳酸氫鈉方法，尋找溶解迅速，操作簡便，PH值接近人 體生理酸堿度，穩定性較好的青蒿琥酯注射液制劑配制方法。

【發明內容】

[0008] 本發明公開了一種新的青蒿琥酯注射液制劑，及其制備方法，將目前臨床使用的 碳酸氫鈉配制方法的兩歩操作，簡化為一步操作，溶解青蒿琥酯時沒有氣泡產生，溶解速度 快，注射液PH接近人體生理pH值。同時，提高了青蒿琥酯在注射液中的穩定性。由此，本發明 提供了一種優于碳酸氫鈉方法的青蒿琥酯新注射液制劑。
青蒿琥酯注射液新制劑中使用的有機堿結構通式1和2
[0009] 本發明公開了用有機堿的水溶液制得注射用青蒿琥酯制劑，所用有機堿的結構如 通式1和2所示。本發明提供的用來溶解青蒿琥酯的有機堿中的環類分子具有以下結構通式 (1)：
[0010] 其中，χα^χ2和X3可以是相同的或不同，可獨立或分別地選自碳、氮、氧、硫。 表示單鍵或雙鍵；
[0011] RJ1或R2可以獨立或分別選自氫、羥基、疏基、羧基、??素、酯基或氨基，有取代基或 沒有取代基的烷基、環烷基或芳基;或KR 1或R2可以是獨立或分別任選不存在。
[0012] KR1和R2可以是有取代基或沒有取代基的直鏈烷基，優選的是含有1到20個碳原子 的直鏈烷基(如1至8個碳原子），特別優選的是甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。RA 1和 R2可以任選有取代基或沒有取代基含3至20個碳原子的支鏈烷基，優選的是3到10個碳原 子，特別優選的是3至6個碳原子，包括異丙基、異丁基、異戊基、仲丁基和叔丁基。RA 1和R2也 可以是有取代基或沒有取代基的環烷基，優選是3到7個碳原子。
[0013] 其中，RJ1和R2可以是獨立或分別任選，有一個或多個相同的或不同的親水性或非 親水性取代基團。親水基團有羥基、羥烷基（例如C^ 3羥烷基）、羧基、氨甲酰基、酰胺基、巰 基、疏烷基(例如Cl-3燒疏基）、醋基或氣基。非未水性基團包括鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基 (例如Cp 3烷氧基）、烷巰基(例如Cp3烷巰基）、硝基或氰基的取代基。如果非親水性取代基是 芳基，芳基可以有一個或多個鹵素、羥基、巰基、烷基、羧基、鹵代烷基(例如Ch鹵代烷基）、 烷氧基(例如Cp 3烷氧基）、羥烷基(如Cp3羥烷基）、酯、酰胺、硝基或氰基的取代基團。
[0014] 本發明提供的用來溶解青蒿琥酯的有機堿中的胺類分子具有以下結構通式(2):
[0015] R3,其中每個可以相同或不同，可以分別任選地是氫，有取代基或沒有取代基的烷 基(優選的是C 1-S烷基，特別優選是烷基），環烷基或芳基。其中每個烷基，環烷基或芳基 可任選地被一個或多個相同的或不同的親水性或非親水性基團取代。親水基團包括羥基、 輕烷基(例如Cl-5輕烷基）、駿基、氣甲醜基、醜胺基、疏基、疏烷基(例如Cl-5燒疏基）、醋基或 氣基。非未水性基團包括鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基(例如Cl-3烷氧基）、燒疏基(例如Cl-3 烷巰基）、硝基、氰基或芳基。如果非親水性取代基是芳基，芳基可以有一個或多個鹵素、羥 基、硫醇、烷基、駿基、鹵代烷基（如〇1-3鹵代烷基）、烷氧基（例如Cl-3烷氧基）、輕烷基(例如 Cp 3羥烷基）、酯基、酰胺基、硝基或氰基的取代基。 如果R3是獨立分別任選有取代基的烷基或沒有取代基的烷基，其可能是直鏈或支鏈的 烷基、環烷基或有取代基的環烷基，其中可有一個或多個非親水性基團，或最好是有一個或 多個親水性基團。R3可以是獨立分別任選相同的或不同的直鏈烷基，含1至20個碳原子，特 別優選的是甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。R 3可以是獨立分別任選有取代基或沒有 取代基的支鏈烷基，含3至20個碳原子，優選的是3到10個碳原子，特別優選是3至6個碳原 子，包括異丙基、異戊基、異丁基、仲丁基和叔丁基。R 3也可以是有取代基或沒有取代基的環 烷基，有3到7個碳原子，優選的是3到6個碳原子。
[0016] 在一些實施方案中，通式1中，X，X1，X2和X3中有一個選自氮，其余選自碳;且R，R 1或 R2選自氫或(^-6烷基（例如甲基或乙基）；在通式2中，每個R3可相同或不同，其分別選自氫或 有取代基的Ch烷基，所述取代基選自羥基、巰基、羧基、氨甲酰、酰胺、酯基或氨基。
[0017] 在一些實施方案中，在通式2中，每個R3是相同的，其分別選自有取代基的C^6烷 基，所述取代基選自羥基、巰基或氨基。
[0018] 在一些實施方案中，在通式2中，其中兩個R3選自氫；另一個R3選自有取代基的(^-6 烷基(例如叔丁基），所述取代基選自羥基、疏基或氣基。
[0019] 所使用的術語"鹵素"，指的是氟、氯、溴或碘。術語"烷基"，除非另有說明，指的是 飽和烴或不飽和烴，其目的是覆蓋任何長或短鏈，直鏈或支鏈的烷基。術語"親水性取代基" 表示能夠形成氫鍵的取代基。術語"非親水性取代基"表示可能或不能夠形成氫鍵的取代 基。術語"芳基"指5到7元芳香族含0-4雜原子，選自氮、氧、或硫。
[0020] 本發明所述注射用青蒿琥酯制劑中特別優選的有機堿包括：
[0021] 咪唑
[0022] 1-甲基咪唑
[0023] 2-甲基咪唑
[0024] 4(5)-甲基咪唑 [0025] 氨基丁三醇 [0026] 氨基二叔丁三醇 [0027] 三乙醇胺
[0028] 二乙醇胺
[0029] 及以上有機堿化合物構成的藥學上可接受的緩沖溶液(如磷酸鹽，醋酸鹽緩沖溶 液等）。
[0030] 本發明公開了青蒿琥酯注射用制劑的制備方法，是將含有一種本發明通式1或2中 的有機堿水溶液與青蒿琥酯粉末混合，青蒿琥酯溶于水溶液中。在堿的存在下，青蒿琥酯在 溶液中成鹽而溶于水中。該溶液可在注射前臨時制備，以減少藥物在水溶液中的不穩定性。 即將含有一種本發明提供的有機堿的水溶液，例如，有機堿和水形成的水溶液，有機堿的生 理鹽水溶液、5 %的葡萄糖溶液、5 %的葡萄糖生理鹽水溶液，或藥學上可接受的緩沖溶液如 磷酸鹽或醋酸鹽緩沖溶液，加至青蒿琥酯粉末中，振搖1 一3分鐘即得可用于注射的青蒿琥 酯澄清溶液。
[0031] 和現在臨床使用的溶解稀釋兩步方法相比較，本發明所公布的青蒿琥酯注射制劑 有簡便省時的優點。本發明所用的堿是有機堿，在溶解青蒿琥酯時沒有氣泡產生。碳酸氫鈉 溶解稀釋法使用兩歩操作，而本發明所制得的青蒿琥酯注射液則只需一歩簡單操作，即將 堿溶液加入青蒿琥酯粉末中，振搖約2分鐘即得可用于注射用的澄清溶液。在平行對照實驗 中，用6毫升的咪唑生理食鹽水溶液振搖溶解60毫克青蒿琥酯，只需約2-3分鐘。而用藥典 碳酸氫鈉溶解法則要兩歩操作，需5-7分鐘和劇烈振搖溶解。
[0032] 此外，和中國藥典碳酸氫鈉兩歩法相比較，本發明所制得的青蒿琥酯制劑穩定性 高于碳酸氫鈉溶解法。在室溫條件下，碳酸氫鈉制劑方法在2-3小時發生渾濁和沉淀，而本 專利制得的青蒿琥酯注射制劑液放置5個小時都沒有混濁。即便有的出現混濁，也是在5-6 小時后出現混濁。此沉淀物為活性抗瘧成份雙氫青蒿素，是青蒿琥酯的分解產物。臨床上以 混濁及沉淀做為穩定性判斷的方法，如出現混濁和沉淀則會停止使用青蒿琥酯注射液。由 此可見，本發明的制劑方法具有更寬的使用時間區間，應可用于靜脈滴注，以克服靜脈注射 青蒿琥酯血藥濃度半衰期短的缺點（~30分鐘，Zaloumis等，Pharmacometries&Systerns Pharmacology，2014,3:el45)提高療效。本發明還發現，當將濃度為10毫克/毫升的青蒿琥 酯注射液稀釋至1毫克/毫升或〇. 1毫克/毫升時，室溫放置12小時后，沒有沉淀產生。顯示， 本發明所述的青蒿琥酯注射液可以應用于數小時的靜脈滴注給藥，以延長藥物在體內的有 效活性濃度。
[0033] 本發明所述的注射用青蒿琥酯制劑的其它優點包括該制劑的pH在7.2-7.6之間， 是靜脈注射液的理想酸堿度。而碳酸氫鈉方法所得注射液的pH是~7.9。例如，用咪唑生理 鹽水制得的青蒿琥酯制劑的pH是7.4-7.6(摩爾數比例青蒿琥酯:咪唑為1:1.5)。
[0034] 本發明優選的有機堿化合物是藥學上可接受的堿，市場上有供應，且價格低廉。如 咪唑和酸性藥物制成鹽，例如水揚酸咪唑（Selezen，陳新謙等主編，新編藥物學，第17版， 2014年，185頁），在臨床上用于口服或肌肉注射使用。氨基丁三醇和Zybrestat成鹽 (Fosbretabulin tromethamine)，臨床試驗用于靜脈注射給藥治療癌癥。
[0035] 本發明所述的青蒿琥酯制劑可用于肌肉，皮下，靜脈注射或靜脈滴注，口服或外 用。上述的青蒿琥酯制劑的濃度可在0.1-10% (重量/體積)范圍，如0.1-2% (1-20毫克/毫 升）。有效使用劑量可受多種因素影響，如年齡，體重，所治療的疾病等，本領域的臨床技術 人員即可確定(如1-15毫克/kg體重）。例如，用于治療成人瘧疾常用劑量是每天60毫克，用 藥5-7天，總給藥量為360-480毫克為一個療程;第一次注射給予雙倍劑量(青蒿琥酯說明 書，廣西桂林制藥公司）。
[0036] 本發明所述的青蒿琥酯制劑可用于治療瘧疾和其它多種疾病，包括預防和治療日 本血吸蟲，抗弓形蟲，抗癌，抗病毒，治療炎癥和免疫失調疾病(如類風濕關節炎，腎病綜合 癥、狼瘡性腎炎、胰腺炎），抗細菌和抗真菌等。
[0037] 本發明公開的青蒿琥酯制劑可以和其它藥物合并使用以提高治療，包括和治療以 上所述疾病的藥物聯合應用。例如，青蒿琥酯制劑可以和其它抗瘧藥聯合應用治療瘧疾(如 磷酸略萘啶，阿莫地喹，橫胺多辛-乙胺啼啶，Bukirwa等，Cochrane Database Syst Rev, 2014，Mar 4;Angus B,Expert Rev Clin Pharmacol,2014,7(3):299-316);和抗癌藥物合 用(如長春瑞濱，順鉑，Zhang等，中國綜合醫學，2008，6:134)，用以治療癌癥。
[0038] 本發明所公開的青蒿琥酯制劑中，青蒿琥酯和有機堿的摩爾數比例(青蒿琥酯:有 機堿)可在1 :〇. 2-15范圍內，如比例為1:1-6的范圍。使用本發明提供的注射制劑時，優選 的使用方法是在注射之前溶解制備青蒿琥酯注射液，以盡量減少青蒿琥酯的不穩定性。制 備方法如前所述，即將青蒿琥酯溶于含有本發明所述的一種有機堿的生理鹽水溶液，5%的 葡萄糖溶液，5%的葡萄糖生理鹽水溶液，或一種緩沖劑如磷酸緩沖劑中。所述的制劑可以 含有一種或多種可藥用的輔料，例如糊精，環糊精，卵磷脂，甘露醇或類似物。
[0039] 本發明提供以下試劑盒或藥盒，可用于注射制劑配制： 1. A瓶:裝有有效劑量的青蒿琥酯粉末(如60毫克）； 2. B瓶:裝有適當體積的（如6毫升)本發明所述堿的生理鹽水溶液，5 %的葡萄糖溶液， 5%的葡萄糖生理鹽水溶液，或可藥用緩沖溶液(如磷酸鹽或醋酸鹽緩沖溶液），其中可含有 一種或多種可藥用的輔料； 用醫療注射器將B瓶的溶液加入A瓶，振搖得到澄清溶液，使用相同的注射器吸取制好 的溶液，即可注射。
[0040] 另外，B瓶也可以只含堿化合物（固體或液體），配制時用上面提到的適當體積的溶 液(如6毫升)溶解，然后加至A瓶中。
[0041] 這里所述的青蒿琥酯粉和有機堿的水溶液是供藥用的，是藥用無菌的，按cGMP的 要求和標準生產，符合臨床應用標準，可供注射(靜注，肌注，滴注或皮下注射），或供口服或 皮膚外用。
[0042] 以下實施例是對本發明加以說明而非限制，任何修改和變換都不背離本發明的范 圍。
[0043] 配制了本發明所述多種青蒿琥酯制劑。以中國藥典碳酸氫鈉配制方法為參照，測 試了所配制的青蒿琥酯制劑溶液的PH值，觀察了發生混濁和沉淀所需的時間。并以重水代 替水或生理鹽水配制了本發明所述青蒿琥酯溶液，采用核磁共振方法觀測青蒿琥酯和所用 有機堿的組成及穩定性。
[0044]本發明所述青蒿琥酯制劑溶液的pH值在7.2-7.6之間，而藥典碳酸氫鈉制劑的pH 在7.8-8.0。室溫靜置，本發明所述制劑靜置5個小時都不會出現混濁。即便有出現混濁的現 象，也是在5或6個小時之后出現。與藥典碳酸氫鈉制劑平行對照，用核磁共振法觀察了青蒿 琥酯制劑溶液中，降解物雙氫青蒿素特征峰(S2.30ppm)出現的時間快慢和峰強度，來衡量 所配制青蒿琥酯制劑溶液的穩定性。發現所述咪唑和氨基丁三醇制劑的穩定性高于藥典 碳酸氫鈉制劑的穩定性。
[0045] 本申請的注射用青蒿琥酯制劑可以通過注射器，或一個袋或瓶滴注容器，進行肌 注，靜注或滴注。
[0046] 本申請的注射用青蒿琥酯制劑可用于治療寄生蟲感染和其它疾病或病癥，其中青 蒿琥酯制劑可以單獨使用，或與其他藥物組合使用。
[0047] 本發明所公開的青蒿琥酯制劑可用于多種重癥的急救和搶救用藥，包括治療敗血 癥引起的肺損害(Cao，TH等，Inf lammation，2015,39:651-661);治療因出血造成的器官衰 竭，包括治療出血所致的腦和頭部損害，脊髓損害，急性呼吸窘迫綜合征，胰腺損傷，肺損 傷，肝，腎，腸胃臟器損傷或衰竭。其中，可與其它常規搶救出血的輸液(補充葡萄糖，鈉，鉀， 鈣等離子），血漿及其它搶救藥物合用。引起出血原因是外傷或創傷出血，手術出血，中風或 燒傷等。本發明所公開的青蒿琥酯制劑也可用于治療心肌梗塞與冠心病(Sun LH.等，中國 中藥雜志，2007，32 :1547-51; Sordi，R·等，Annals of Surgery，2016 ; IDOI: 10 · 1097/ SLA. 0000000000001664)，并可做為心臟手術輔助用藥(如心臟搭橋，心臟瓣膜移植等）。
[0048] 本申請提及的寄生蟲感染包括但不限于無并發癥、重癥惡性并發癥瘧疾，日本血 吸蟲，弓形蟲感染，食源性吸蟲感染等。
[0049] 本申請提及的其它疾病或病癥包括但不限于癌癥，病毒感染，炎癥性腸疾病，過敏 性炎癥，化膿性炎癥，免疫功能失調相關的疾病（如類風濕關節炎，腎病綜合征，紅斑狼瘡， 狼瘡性腎炎），胰腺炎，細菌或真菌感染等。
[0050] 本申請的注射用青蒿琥酯制劑的給藥劑量為0.2-20毫克/公斤體重，每日一次或 兩次或三次，1到7天，或每周多次，1到4周。
【具體實施方式】 [0051 ] 實施例1 三乙醇胺生理鹽水溶液(0.13摩爾）：攪拌下將三乙醇胺（1.94克，13毫摩爾）加至生理 鹽水（100毫升，0.9%NaCl)中，無菌過濾，得到濃度為0.13摩爾的三乙醇胺生理鹽水澄清溶 液。該溶液在4 °C儲存，供溶解青蒿琥酯使用。
[0052] 實施例2 咪唑生理鹽水溶液(0.039摩爾）：攪拌下將咪唑（0.265克，3.9毫摩爾）加至生理鹽水 (100毫升，0.9%氯化鈉）中，無菌過濾，得到濃度為0.039摩爾的咪唑生理鹽水澄清溶液。該 溶液在4 °C儲存，供溶解青蒿琥酯使用。
[0053] 實施例3 2-甲基咪唑生理鹽水溶液(0.039摩爾）：攪拌下將2-甲基咪唑(0.32g，3.9毫摩爾）加至 生理鹽水（100毫升，0.9 %氯化鈉）中，無菌過濾，得到濃度為0.039摩爾的2-甲基咪唑生理 鹽水澄清溶液。該溶液在4 °C儲存，供溶解青蒿琥酯使用。
[0054] 實施例4 咪唑生理鹽水溶液(0.052摩爾）：攪拌下將咪唑（0.35克，5.2毫摩爾）加至生理鹽水 (100毫升，0.9%氯化鈉）中，無菌過濾，得到濃度為0.052摩爾的咪唑生理鹽水澄清溶液。該 溶液在4 °C儲存，供溶解青蒿琥酯使用。
[0055] 實施例5 氨基丁三醇生理鹽水溶液(0.039摩爾）：攪拌下將氨基丁三醇(0.47克，3.9毫摩爾）加 至生理鹽水（100毫升，0.9%氯化鈉）中，無菌過濾，得到濃度為0.039摩爾的氨基丁三醇生 理鹽水澄清溶液。該溶液在4°C儲存，供溶解青蒿琥酯使用。
[0056] 實施例6 青蒿琥酯三乙醇胺生理鹽水制劑(青蒿琥酯濃度為10毫克/毫升）：將實施例1中濃度為 0.13摩爾的三乙醇胺溶液(6毫升，0.78毫摩爾)加至青蒿琥酯粉(60毫克，0.156毫摩爾）中， 振搖2-3分鐘得到澄清的青蒿琥酯三乙醇胺生理鹽水溶液。pH 7.4±0.2。室溫靜置5小時配 制液沒有發生混濁和沉淀。4匪以〇2〇，360MHz)δ5 · 66-5 · 69(10-H)，5 · 59(12a-H)，3 · 65(t，三 乙醇胺，CH2CH2OH)，2.80(t,三乙醇胺，CH2CH2OH)，2·38-2·42(15-Η) ,2.17-2.24(14-H)， I · 31 (3-CH3)，0 · 84-0 · 86 (6-CH3)，0 · 77-0 · 79 (9-CH3)。
[0057] 實施例7 青蒿琥酯氨基丁三醇生理鹽水制劑(青蒿琥酯濃度為10毫克/毫升）：將實施例5中濃度 為0.039摩爾的氨基丁三醇生理鹽水(6毫升，0.234毫摩爾）加至青蒿琥酯粉(60毫克，0.156 毫摩爾）中，振搖2-3分鐘得到澄清的青蒿琥酯氨基丁三醇生理鹽水溶液。室溫靜置5小時配 制液沒有發生混濁和沉淀。pH 7·3±0·2。4匪1?(〇2〇，360MHz)δ5·66-5·69(10-H)，5·59(12a-H) ,3.57(s,氨基丁三醇，〇12)，2.41(3!1)，2.38-2.42(15-!1)，2.17-2.21(14-!1)，1.30(3-CH 3)，0·84-0·86(6-CH3)，0·77-0·79(9-CH3)。
[0058] 實施例8 青蒿琥酯咪唑生理鹽水制劑（青蒿琥酯濃度為10毫克/毫升）：將實施例2中濃度為 0.039摩爾的咪唑生理鹽水溶液(6毫升，0.234毫摩爾）加至青蒿琥酯粉末(60毫克，0.156毫 摩爾）中，振搖2-3分鐘得到澄清的青蒿琥酯咪唑生理鹽水溶液。室溫靜置5小時配制液沒有 發生混濁和沉淀。pH 7.4±0.2。1圓]\?(〇2〇,3601!^)37.27(8，咪唑，2!〇,5.65-5.68(10-!〇， 5.58(12a-H),2.40-2.42(15-H),2.17-2.24(14-H)，1.30(3-(?),0.83-0.85(6-CH 3) ,0.76-0.78(9-CH3)。制劑放置了72小時，并與中國藥典碳酸氫鈉制劑做了平行對照。在咪唑所得 制劑和碳酸氫鈉制劑中，青蒿琥酯顯示出降解產生雙氫青蒿素結晶的特性，咪唑制劑產生 的結晶粒子小且量很少，而碳酸氫鈉制劑產生的結晶粒子大且量大得多。
[0059] 實施例9 青蒿琥酯咪唑生理鹽水制劑（青蒿琥酯濃度為10毫克/毫升）：將實施例4中濃度為 0.052摩爾的咪唑生理鹽水溶液(6毫升，0.312毫摩爾）加至青蒿琥酯粉(60毫克，0.156毫摩 爾）中，振搖2-3分鐘得到澄清的青蒿琥酯咪唑生理鹽水溶液。室溫靜置5小時配制液沒有發 生混濁和沉淀。
[0060] 實施例10 青蒿琥酯2-甲基咪唑生理鹽水制劑(青蒿琥酯濃度為10毫克/毫升）：將實施例3中濃度 為0.039摩爾的2-甲基咪唑生理鹽水溶液(6毫升，0.234毫摩爾）加至青蒿琥酯粉(60毫克， 0.156毫摩爾）中，振搖2-3分鐘得到澄清的青蒿琥酯2-甲基咪唑生理鹽水溶液。 pH 7.4 ± 0.2。室溫靜置5小時配制液沒有發生混濁和沉淀。1HNMR(D2C)，360MHz) δ7.08 (s，2-甲基咪唑，Η) ,5.65-5.68(10-H)，5.58(12a-H)，2.41(s，2-甲基咪唑，CH3) ,2.38-2.42 (15-H)，2 · 16-2 · 23 (14-H)，1 · 30 (3-CH3)，0 · 83-0 · 85 (6-CH3)，0 · 76-0 · 78 (9-CH3)。
[0061 ] 實施例11 氨基丁三醇磷酸生理鹽水(0.3M):攪拌下將氨基丁三醇（1.82克，15毫摩爾），加至生理 鹽水中（50毫升），用5%磷酸溶液調至pH8。無菌過濾得到濃度為0.3摩爾的氨基丁三醇磷酸 生理鹽水溶液。該溶液在4 °C儲存，供溶解青蒿琥酯使用。
[0062] 實施例12 青蒿琥酯氨基丁三醇磷酸生理鹽水制劑(青蒿琥酯濃度為10毫克/毫升）：將實施例11 中濃度為0.3摩爾的氨基丁三醇磷酸生理鹽水溶液(6毫升，1.8毫麾爾，PH8)加至青蒿琥酯 粉末(60毫克，0.156毫麾爾）中，振搖得到澄清的青蒿琥酯氨基丁三醇磷酸生理鹽水溶液。 pH 7.4±0.2。室溫靜置5小時配制液沒有發生混濁和沉淀。
【主權項】
1. 注射用青葛班醋制劑，其特征在于，所述制劑含有青葛班醋和有機堿的水溶液，所述 有機堿的結構如通式1或2所示：通式1中： χ，χ?，χ2和X3可W相同或不同，可獨立或分別選自碳、氮、氧或硫;通式1中二二表示單鍵 或雙鍵； R，Ri或R2可W獨立或分別選自氨，徑基，琉基，簇基，面素，醋基或氨基，可分別任選有取 代基或沒有取代基的烷基、環烷基或芳基;或R，Ri或R2可W是分別任選不存在； 通式2中： R3,其中每個可W相同或不同，獨立分別選自氨，有取代或沒有取代的烷基、環烷基或芳 基。2. 根據權利要求1所述的制劑，其特征在于，通式1中，R，Ri或R2分別選自有取代基或沒 有取代基的直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基或芳基，優選的是烷基含有1到20個碳原子。特別優 選的是甲基、乙基、正丙基、正下基、正戊基、異丙基、異下基、異戊基、仲下基、叔下基、環丙 基、環下基、環戊基、環己基;R、Ri或R2可W有一個或多個相同的或不同的親水性或非親水性 取代基團，所述親水性取代基團選自徑基、徑烷基(例如扣-3徑烷基）、簇基、氨甲酯基、酷胺 基、琉基、琉烷基(例如Cl-3燒琉基）、醋基或氨基。所述非萊水性取代基團選自面素、烷基、面 代烷基、烷氧基(例如Cl-3烷氧基）、燒琉基(例如Cl-3燒琉基）、硝基、氛基和芳基，所述芳基可 任選被取代，所述取代基選自一個或多個面素、徑基、硫醇、烷基、簇基、面代烷基(如Cl-3面 代烷基）、烷氧基(例如Cl-3烷氧基）、徑烷基(例如&-3徑烷基）、醋基、酷胺基、硝基或氯基;通 式2中，每個R3可W相同或不同，可W是獨立分別任選自氨，有取代基或沒有取代基的直鏈、 支鏈烷基，環烷基或芳基;優選是直鏈烷基含有1到20個碳原子，特別優選的是甲基、乙基、 正丙基、正下基、正戊基、異丙基、異下基、異戊基、仲下基、叔下基、環丙基、環下基、環戊基、 環己基;所述取代基可W有一個或多個相同的或不同的親水性或非親水性取代基團；所述 親水性取代基團選自徑基、琉基、簇基、氨甲酯、酷胺、醋基或氨基;非親水性取代基團選自 面素、面代烷基、烷氧基(例如Cl-3烷氧基）、燒琉基(例如Cl-3燒琉基）、硝基、氛基和芳基，所 述芳基可W有 或多個面素、徑基、琉基、烷基、簇基、面代烷基（如Cl-3面代烷基）、燒氧 基、（例如Cl-3烷氧基）、徑烷基(如&-3徑烷基）、醋基、酷胺基、硝基或氯基的取代基。3. 根據權利要求1或2所述的制劑，所述有機堿選自W下至少一種：咪挫，1-甲基咪挫， 2-甲基咪挫，4(5)-甲基咪挫，氨基下Ξ醇，氨基二下Ξ醇，Ξ乙醇胺和二乙醇胺。4. 根據權利要求1至3中任一項所述的制劑，其特征在于，所述制劑中的青葛班醋和有 機堿的摩爾數比例在1:0.2-15的范圍內。5. 根據權利要求1至4中任一項所述的制劑，其特征在于，所述制劑中的水溶液選自水， 生理鹽水，5%葡萄糖，5%葡萄糖生理鹽水溶液，或藥學上可接受的緩沖溶液(如憐酸鹽，醋 酸鹽緩沖溶液等）。6. 試劑盒，其包含： A瓶裝有有效劑量的青葛班醋粉末； B瓶裝有如權利要求1-5中任一項所述的有機堿水溶液;或只含有機堿（固體或液體）， 配制時用權利要求5所述水溶液溶解;其中B瓶可含有一種或多種藥學上可接受的藥用輔 料。7. 根據權利要求6所述的試劑盒，其特征在于，所述青葛班醋粉末和有機堿水溶液，或 有機堿，都是藥用無菌的，符合臨床應用標準。8. 根據權利要求6或7所述的試劑盒，其特征在于，所述青葛班醋制劑可W通過注射器， 或一個袋或瓶滴注容器，進行肌注，靜注或滴注。9. 權利要求1至8中任一項所述的青葛班醋制劑或權利要求6至8中任一項所述的試劑 盒在制備治療寄生蟲感染和其它疾病或病癥的藥物中的應用，其中青葛班醋制劑可W單獨 使用，或與其他藥物組合使用。10. 根據權利要求9所述的應用，其特征在于，青葛班醋注射給藥的劑量為0.2-20毫克/ 公斤體重，每日一次或兩次或立次，巧Ij7天，每周多次，巧Ij4周。11. 根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述寄生蟲感染包括無并發癥、重癥惡性 并發癥追疾，日本血吸蟲，弓形蟲感染，食源性吸蟲感染等。12. 根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述疾病或病癥包括癌癥，病毒感染，炎 癥性腸疾病，過敏性炎癥，化脈性炎癥，免疫功能失調相關的疾病(如類風濕關節炎，腎病綜 合征，紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎），膜腺炎，細菌或真菌感染等。13. 根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述疾病或病癥選自屯、肌梗塞與冠屯、病。14. 權利要求1至5中任一項所述的青葛班醋制劑或權利要求6至8中任一項所述的試劑 盒在制備重癥的急救和搶救用藥或屯、臟手術輔助用藥中的應用。15. 根據權利要求14所述的應用，其特征在于，所述重癥選自敗血癥引起的肺損害，因 出血造成的器官(如腦，內臟器官)損傷或衰竭等。
【文檔編號】A61P33/12GK105963244SQ201610243279
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年4月19日
【發明人】趙鳴, 周麗明
【申請人】趙鳴, 周麗明