一種制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物及空心膠囊的制作方法

一種制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物及空心膠囊的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物，所述的組合物包括80?97wt％的羥丙基淀粉、0?3wt％的羥丙基?β?環糊精、0.02?3wt％的羥乙基?β?環糊精、0.5?7wt％的凝膠劑和1?15wt％的增塑補強劑，本發明的制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物中加入羥丙基?β?環糊精和羥乙基?β?環糊精，促進膠囊的崩解，提高了填充通過率，并且本發明的組合物中還加入了增塑補強劑，增加了膠囊的柔韌性及耐填充的性能，降低了凝膠劑用量改善了膠囊崩解過程產生的碎片問題。
【專利說明】
一種制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物及空心膠囊
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥領域，具體地說，涉及一種制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物 及空心膠囊。
【背景技術】
[0002] 利用動物來源的明膠制作空心膠囊至少已有近200年的歷史。由于明膠可掩蓋許 多藥物的不良口感、氣味或對胃的刺激性，因此，明膠膠囊很快被推廣應用于各種固體制劑 的生產中。過去100年來，以明膠為原料的各種膠囊曾長期暢銷于國際醫藥市場。而上個世 紀末，瘋牛病的爆發最終將明膠膠囊拖入了一場前所未有的信任危機中。而2012年4月，我 國爆發的"毒膠囊"事件無疑加劇了我國人民對明膠膠囊的不信任感。此外，明膠膠囊本身 還存在很多缺點，如：易于滋生微生物，易吸潮，環境濕度低則柔韌性較差，易碎，環境濕度 大則易于發生粘連，從而不能裝填易吸濕或對水敏感的藥物；明膠分子鏈含大量活潑基團， 易于同灌裝藥物反應;此外，由于宗教原因，明膠膠囊受到穆斯林和猶太民族以及素食主義 者的抵觸。
[0003] 同明膠空心膠囊相比，采用植物基原料來制備空心膠囊可明顯改善上述缺點。目 前已有多種植物質膠囊的應用報道。美國輝瑞公司膠囊部(Capsugel)率先開發上市全球第 一種也是目前影響最大的非明膠膠囊一一Vcaps。其主要原料為來自植物的羥丙甲基纖維 素(HPMC)，不僅適合歐美人服用，更適合穆斯林、印度教、猶太教和佛教徒等廣大人群服用， Vcaps上市后產銷量迅速攀升，現年銷量在數百億粒左右。目前Vcaps在我國也有生產銷售， 并在我國申請了相關專利(CN200780040028.6)。之后，法國Capsugel膠囊公司又推出第二 種植物膠囊新產品NPcaps，并迅速在國際膠囊市場占有了一席之地。據介紹，該產品系采用 一種來自植物的多糖物質--普魯蘭糖為原料制作而成，這種植物多糖不僅具有良好水溶 性且無色無味，可在人體消化道內完全生物降解，用其制作的膠囊具有與明膠膠囊相似的 各種優點，如低氧氣透入性、適合機器填充性、不會與膠囊殼內的藥物發生化學反應、適合 任何人群服用等。NPcaps自上市后很快受到世界各地制劑廠的歡迎，年銷量迅速升高，年產 量約達到上百億粒。盡管NPcaps存在諸多優點，但其原材料普魯蘭多糖價格昂貴，難以在國 內推廣。
[0004] 近年來，有眾多關于植物質空心膠囊的專利申請（例如：CNO2827414.8、 CN200610093987 · I、CN200910186831 · I、CN200810016500 · 9等），但除以羥丙基甲基纖維素 為主要原料的空心膠囊近幾年有企業投產上市外，并未見其它材質的空心膠囊生產。盡管 羥丙基甲基纖維素的價格并不十分昂貴，但以其為主要原料制備空心膠囊的生產過程中膠 液水料比較大，除水較為困難，且膠液糊絲較長，成型難度大，以其為主要原料制備的空心 膠囊的崩解時限較長，因此，目前在國內的市場占有率并不高。淀粉價格十分低廉，以其制 備空心膠囊具有很大的吸引力，國內諸多廠家也紛紛申請了淀粉空心膠囊的專利，但由于 淀粉分子間易于形成很強的氫鍵，淀粉膜易脆易碎，難以制得強度高，耐填裝的空心膠囊。 近年來，部分美國和日本的專利通過在淀粉基質中添加高強凝膠制備出具有較高強度的空 心膠囊殼，但同時也造成了空心膠囊殼難以崩解，很難獲得在體內迅速崩解的產品。因此盡 管專利眾多，但至今未有能夠推向市場的產品。
[0005] 中國專利CN104311887A公開了一種制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物，所述的 原料組合物是由80-94.5wt%的輕丙基淀粉、l-10wt%的輕丙基-β-環糊精和0.5-19wt%的 凝膠劑組成，本發明中只加入了羥丙基-β-環糊精，有效解決了淀粉基空心膠囊的崩解問題 且不影響制備的空心膠囊的強度，但是其制備的空心膠囊雖然能夠達到藥典標準，但是在 藥廠實際應用過程中卻存在填充通過率偏低，膠囊崩解后存在較大碎片，影響釋藥速率等 問題。
[0006] 鑒于以上原因，特提出本發明

【發明內容】

[0007] 本發明要解決的技術問題在于克服現有技術的不足，提供了一種制備淀粉基質空 心膠囊的原料組合物，該組合物加入羥乙基-β_環糊精，改善了組合物的親水性，促進膠囊 的崩解，提高了填充通過率，并且本發明的組合物中還加入了增塑補強劑，增加了膠囊的柔 韌性及耐填充的性能，降低了凝膠劑用量改善了膠囊崩解過程產生的碎片問題。
[0008] 本發明的第一目的提供了一種制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物，所述的組合 物包括80_97wt%的輕丙基淀粉、0_3wt%的輕丙基-β-環糊精、0.02_3wt%的輕乙基-β-環 糊精、0 · 5-7wt %的凝膠劑和l-15wt %的增塑補強劑。
[0009] 本發明的組合物中同時加入羥丙基-β-環糊精和羥乙基-β-環糊精，改善了組合物 的親水性，促進膠囊崩解，羥丙基-β-環糊精和羥乙基-β-環糊精同羥丙基淀粉具有很好的 相容性且分子較小，能夠均勻分散在體系中，不會導致制備的空心膠囊的強度下降，同時還 能克服了淀粉分子間氫鍵力，一定程度上起到了增韌增強的作用，抑制了淀粉的回生，還增 加了材料的親水性能，降低了粘度，使得空心膠囊的制備過程易于成型且制備的淀粉基質 空心膠囊具有極好的崩解性能，本發明中還加入了增塑補強劑改善空心膠囊柔韌性及耐填 充性能，降低凝膠劑用量已改善膠囊崩解過程中產生的碎片問題，羥乙基-β-環糊精引入不 僅可改善空心膠囊的崩解性能，同時改善淀粉基質同增塑增強劑的相容性，使得制備的空 心膠囊光潔度好，膠囊不易脆碎，從而制備一種能夠迅速崩解的且耐填充的淀粉基質空心 膠囊。
[0010] 專利CN104311887A在羥丙基淀粉基質中引入Ι-lOwt%的羥丙基-β-環糊精有效解 決了淀粉基空心膠囊的崩解問題且不影響制備的空心膠囊的強度，但是其制備的空心膠囊 雖然能夠達到藥典標準，但是在藥廠實際應用過程中卻存在填充通過率偏低，這主要是羥 丙基-β-環糊精具有吸濕性，且羥丙基-β-環糊精同羥丙基淀粉的相容性極好，引入一定量 羥丙基-β-環糊精后，在吸濕及增塑復合作用下，材料的剛性強度降低，填充過程中容易發 生頂部凹陷，導致填充通過率降低;本發明人在大量試驗過程中驚奇的發現羥乙基-β-環糊 精則不具有很強的吸濕性，其對羥丙基淀粉增塑作用也較羥丙基-β-環糊精弱，同時其能明 顯增強羥丙基淀粉基質的阻氧性，并且明顯提高了填充通過率。在本發明中引入羥乙基-β_ 環糊精不僅可改善空心膠囊的崩解性能以及淀粉基質同增塑增強劑的相容性，使得制備的 空心膠囊光潔度好，膠囊不易脆碎，而且與羥丙基-β-環糊精一起協同改善了組合物的親水 性，促進膠囊崩解，羥丙基-β-環糊精和羥乙基-β-環糊精同羥丙基淀粉具有很好的相容性 且分子較小，能夠均勻分散在體系中，不會導致制備的空心膠囊的強度下降，同時還能克服 了淀粉分子間氫鍵力，一定程度上起到了增韌增強的作用，抑制了淀粉的回生，還增加了材 料的親水性能，降低了粘度，使得空心膠囊的制備過程易于成型且制備的淀粉基質空心膠 囊具有極好的崩解性能。
[0011] 進一步的，所述的羥丙基淀粉的羥丙基氧基含量按無水物計算為0.6%-6.5%。
[0012] 發明人經過大量的試驗發現，羥丙基淀粉的羥丙基氧基含量按無水物計算為 0.6%-6.5%時，當大于0.6%時才能充分克服分子間氫鍵作用，抑制淀粉回生，賦予材料一 定的柔韌性。并且含量不能過高，因為過高含量的羥丙氧基會導致其羥丙基淀粉的糊化溫 度降低給生產帶來困難，同時過高的羥丙氧基含量可能對人體產生負面影響。
[0013] 進一步的，所述的羥丙基-β-環糊精的羥丙氧基含量按無水物計算為19.6%-26% 〇
[0014] 發明人經過大量的試驗發現羥丙氧基含量過低則無法同羥丙基淀粉充分作用抑 制其回生，同時其水溶性差，難以有效促進崩解，過高則產生較強吸濕性影響膠囊品質，使 膠囊產生粘連等問題，同時過高的羥丙氧基含量可能對人體產生負面影響，只有在19.6%-26%范圍內的崩解時間較短，水溶性較好。
[0015] 進一步的，所述的羥乙基-β-環糊精的羥乙氧基含量按無水物計算為18%-22%。
[0016] 羥乙氧基含量過低則無法同羥丙基淀粉充分作用抑制其回生，同時其水溶性差， 難以有效促進崩解，過高的羥乙氧基含量可能對人體產生負面影響。
[0017] 進一步的，所述的羥丙基淀粉為普通淀粉同環氧丙烷制備得到，所述的普通淀粉 包括木薯淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、紅薯淀粉、玉米淀粉、豆類淀粉或大米淀粉中的一種 或幾種。
[0018] 進一步的，所述的凝膠劑包括果膠、黃原膠、卡拉膠、結冷膠、瓊脂膠、阿拉伯膠、甘 露聚糖或魔芋膠中的一種或幾種。
[0019] 進一步的，所述的增塑補強劑包括丙三醇、山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇、聚 乙烯醇、羥丙甲纖維素或殼聚糖中的一種或幾種。
[0020] 本發明的第二目的提供了一種含有所述的制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物 的空心膠囊。
[0021] 進一步的，所述的空心膠囊為原料組合物與水混合并加熱糊化膠化而成，所述的 原料組合物與水的質量比為1:3-6.5，加熱溫度為7〇-95°(：，加熱時間為3〇-15〇1^11。
[0022] 進一步的，所述的空心膠囊還包括助凝劑，所述助凝劑包括氯化鉀、碳酸鉀、檸檬 酸鉀、乙酸鉀、氯化鈣或乙酸鈣中的一種或幾種。
[0023] 采用本發明的技術方案，有益效果如下：本發明的制備淀粉基質空心膠囊的原料 組合物中加入羥乙基-β_環糊精，促進膠囊的崩解，提高了填充通過率，并且本發明的組合 物中還加入了增塑補強劑，增加了膠囊的柔韌性及耐填充的性能，降低了凝膠劑用量改善 了膠囊崩解過程產生的碎片問題。
【具體實施方式】
[0024] 下述實施例中的實施方案可以進一步組合或者替換，且實施例僅僅是對本發明的 優選實施例進行描述，并非對本發明的構思和范圍進行限定，在不脫離本發明設計思想的 前提下，本領域中專業技術人員對本發明的技術方案作出的各種變化和改進，均屬于本發 明的保護范圍。
[0025]本發明的實施例均在以下的測試條件下進行測試：
[0026] 1、崩解時限的檢測
[0027] 將本發明制備的空心膠囊裝滿滑石粉，鎖合后，分別置于吊籃的玻璃管中（無需加 擋板），照崩解時限檢查法（中國藥典2010年版二部規定的方法)檢查，介質為自來水，水溫 為 37±0·5Γ。
[0028] 2、脆碎度測定
[0029]將空心膠囊50粒，置表面皿中，移入盛有硝酸鎂飽和溶液的干燥器內，置25±1°C 恒溫24小時，取出，立即分別逐粒放入直立在木板(厚度2cm)上的玻璃管（內徑為24mm，長為 200mm)內，將圓柱形砝碼(材質為聚四氟乙烯，直徑為22mm，重20 ±0.1 g)從玻璃管口處自由 落下，檢測空心膠囊的脆碎度。
[0030] 實施例1
[0031] 將97wt %的羥丙基玉米淀粉(羥丙氧基含量按無水物計算為0.6 % )，羥丙基玉米 淀粉是由玉米淀粉同環氧丙烷經淀粉工業常規的反應方式制備得到，lwt%的羥乙基-β-環 糊精(輕乙氧基含量按無水物計算為18% )，Iwt %的結冷膠，Iwt %山梨醇混合，制備得到用 于制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物。
[0032] 將上述制備得到的用于制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物與是所述的原料組 合物6.5倍重量的水混合并加熱糊化膠化后，其中加熱溫度為70°C，加熱時間為IOOmin，采 用常規制備工藝得到空心膠囊，分別對制備的空心膠囊測定崩解時限、脆碎度和填充通過 率。
[0033] 實施例2
[0034]將80wt%的羥丙基木薯淀粉(羥丙氧基含量按無水物計算為6.5%)，羥丙基木薯 淀粉是由木薯淀粉同環氧丙烷經淀粉工業常規的反應方式制備得到）、3wt%的羥丙基-β-環糊精(羥丙氧基含量按無水物計算為26%)，0.02wt%的羥乙基-β-環糊精(羥乙氧基含量 按無水物計算為22% )，7wt%的卡拉膠，9.98wt%聚乙二醇以混合，制備得到用于制備淀粉 基質空心膠囊的原料組合物。
[0035] 將上述制備得到的用于制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物與是所述的原料組 合物3倍重量的水混合并加熱糊化膠化后，其中加熱溫度為95°C，加熱時間為150min，采用 常規制備工藝得到空心膠囊，分別對制備的空心膠囊測定崩解時限、脆碎度和填充通過率。
[0036] 實施例3
[0037]將81wt%的羥丙基木薯淀粉(羥丙氧基含量按無水物計算為5%)，羥丙基木薯淀 粉是由木薯淀粉同環氧丙烷經淀粉工業常規的反應方式制備得到）、〇.5wt%的羥丙基-β-環糊精(羥丙氧基含量按無水物計算為21 % )，3wt %的羥乙基-β-環糊精(羥乙氧基含量按 無水物計算為20%)，1.5wt%的卡拉膠，14wt%羥丙甲纖維素混合，制備得到用于制備淀粉 基質空心膠囊的原料組合物。
[0038]將上述制備得到的用于制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物與是所述的原料組 合物5倍重量的水混合并加熱糊化膠化后，其中加熱溫度為80°C，加熱時間30min，采用常規 制備工藝得到空心膠囊，分別對制備的空心膠囊測定崩解時限、脆碎度和填充通過率。
[0039] 實施例4
[0040] 將84wt%的羥丙基馬鈴薯淀粉(羥丙氧基含量按無水物計算為3%)，羥丙基馬鈴 薯淀粉是由馬鈴薯淀粉同環氧丙烷經淀粉工業常規的反應方式制備得到）、〇.lwt%的羥丙 基-β-環糊精(羥丙氧基含量按無水物計算為22%)，lwt%的羥乙基-β-環糊精(羥乙氧基含 量按無水物計算為20%)，1.9wt%的卡拉膠和魔芋膠混合物，6wt%的卡拉膠和7wt%木糖 醇以及少量的檸檬酸鉀混合，制備得到用于制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物。
[0041] 將上述制備得到的用于制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物與是所述的原料組 合物5倍重量的水混合并加熱糊化膠化后，加熱溫度90 °C，加熱時間70min，采用常規制備工 藝得到空心膠囊，分別對制備的空心膠囊測定崩解時限、脆碎度和填充通過率。
[0042] 表1空心膠囊的性能參數
[0044] 試驗例1
[0045] 試驗樣品1:實施例1制備的空心膠囊；
[0046] 試驗樣品2:實施例2制備的空心膠囊；
[0047] 對照樣品1:專利CN104311887A實施例1制備的空心膠囊；
[0048] 對照樣品2:本對照例制備的空心膠囊與試驗例1相同，不同之處在于沒有加入增 塑補強劑制備的空心膠囊，其他組成和制備方法不變；
[0049] 分別對試驗例和對照例的空心膠囊進行測定崩解時限、脆碎度、填充通過率見表 2〇
[0050] 表2性能測試結果
L0052J 從表2可以看出，本發明的空心膠曩可以明顯的提高崩解時限、光潔度、脆碎度和 填充通過率，說明了單獨添加羥乙基-β_環糊精比羥丙基-β_環糊精具有更低的脆碎度和較 高的填充通過率，當同時添加羥丙基-β-環糊精和羥乙基-β-環糊精產生了協同作用，增加 了空心膠囊的特定性能，另外從對照例2的數據可以看出，如果不加入增塑補強劑，也會影 響空心膠囊的性能，可以看出空心膠囊的這些性能與羥丙基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精 和增塑補強劑均有關。
[0053]本發明人對其他實施例也進行了上述的試驗，試驗結果與本試驗例基本相同，由 于篇幅有限不在一一列出。
[0054] 試驗例2
[0055] 羥丙基-β_環糊精的羥丙氧基含量按無水物計算對空心膠囊的性能影響
[0056] 本試驗例制備的空心膠囊與實施例2相同，不同之處只改變了羥丙基-β_環糊精的 羥丙氧基含量，對本試驗例制備的空心膠囊性能測定結果見表3。
[0057] 表 3
[0059] 從表3可以看出羥丙基-β_環糊精的羥丙氧基含量影響了空心膠囊的崩解時限、脆 碎度和填充通過率，是因為當含量過低時，由于分子間的氫鍵作用，使得淀粉回生，柔韌性 差，容易脆碎，崩解時間也會增加，當含量過高后，膠囊產生粘連，填充通過率降低，由此可 以看出羥丙基-β_環糊精的羥丙氧基含量選取在19.6-26%具有較短的崩解時限，脆碎度 低，填充通過率高。
[0060] 本發明人對其他實施例也進行了上述的試驗，試驗結果與本試驗例基本相同，由 于篇幅有限不在一一列出。
[0061 ] 試驗例3
[0062 ]輕乙基-β_環糊精的輕乙氧基含量按無水物計算對空心膠囊的性能影響
[0063] 本試驗例制備的空心膠囊與實施例2相同，不同之處只改變了羥乙基-β_環糊精的 羥乙氧基含量，對本試驗例制備的空心膠囊性能測定結果見表4。
[0064] 表 4
[0066] 從表4可以看出，羥乙基-β-環糊精的羥乙氧基含量影響了空心膠囊的崩解時限、 脆碎度和填充通過率，是因為當含量過低時，由于分子間的氫鍵作用，使得淀粉回生，柔韌 性差，容易脆碎，崩解時間也會增加，當含量過高后，膠囊產生粘連，填充通過率降低，由此 可以看出羥乙基-β-環糊精的羥丙氧基含量選取在18-22%具有較短的崩解時限，脆碎度 低，填充通過率高。
[0067] 本發明人對其他實施例也進行了上述的試驗，試驗結果與本試驗例基本相同，由 于篇幅有限不在一一列出。
【主權項】
1. 一種制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物，其特征在于，所述的組合物包括80-97wt%的輕丙基淀粉、0_3wt%的輕丙基-β-環糊精、0 · 02_3wt%的輕乙基-β-環糊精、0 · 5-7wt%的凝膠劑和l-15wt%的增塑補強劑。2. 根據權利要求1所述的制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物，其特征在于，所述的羥 乙基-β-環糊精的羥乙氧基含量按無水物計算為18 % -22 %。3. 根據權利要求1或2所述的制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物，其特征在于，所述 的羥丙基-β_環糊精的羥丙氧基含量按無水物計算為19.6%-26%。4. 根據權利要求1-3任意一項所述的制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物，其特征在 于，所述的羥丙基淀粉的羥丙基氧基含量按無水物計算為〇. 6%-6.5%。5. 根據權利要求1-4任意一項所述的制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物，其特征在 于，所述的羥丙基淀粉為普通淀粉同環氧丙烷制備得到，所述的普通淀粉包括木薯淀粉、小 麥淀粉、馬鈴薯淀粉、紅薯淀粉、玉米淀粉、豆類淀粉或大米淀粉中的一種或幾種。6. 根據權利要求1-4任意一項所述的制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物，其特征在 于，所述的凝膠劑包括果膠、黃原膠、卡拉膠、結冷膠、瓊脂膠、阿拉伯膠、甘露聚糖或魔芋膠 中的一種或幾種。7. 根據權利要求1-4任意一項所述的制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物，其特征在 于，所述的增塑補強劑包括丙三醇、山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙甲纖 維素或殼聚糖中的一種或幾種。8. -種含有權利要求1-7任意一項所述的制備淀粉基質空心膠囊的原料組合物的空心 膠囊。9. 根據權利要求8所述的空心膠囊，其特征在于，所述的空心膠囊為原料組合物與水混 合并加熱糊化膠化而成，所述的原料組合物與水的質量比為1:3-6.5，加熱溫度為70-95Γ， 加熱時間為30-150min。10. 根據權利要求9所述的空心膠囊，其特征在于，所述的空心膠囊還包括助凝劑，所述 助凝劑包括氯化鉀、碳酸鉀、檸檬酸鉀、乙酸鉀、氯化鈣或乙酸鈣中的一種或幾種。
【文檔編號】A61K47/36GK106074434SQ201610529905
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月6日
【發明人】閆豐文, 袁國卿
【申請人】中國科學院化學研究所