專利名稱：新型氮氧化物抗氧化劑的合成和在化妝用和皮膚病用組合物中的使用方法
技術領域：
本發明涉及新型光吸收性抗氧化化合物，光吸收性抗氧化化合物的合成方法和它們在皮膚病用和/或化妝用組合物中的用途。此外，本發明涉及甲氧基肉桂酸酯和氮氧化物化合物用于制備皮膚的皮膚病和/或化妝處理的組合物的用途。背景
眾所周知，在侵襲人類的最通常的癌癥形式當中，皮膚癌無疑是最廣泛的一種。具體來說，在最近二十年中，皮膚癌的發生率顯著地增加。這種增加的一部分歸因于以下事實，對于一般的人，暴露于日光輻射(天然和人造日光輻射)下的時間增加。此外，由于臭氧層的相應減少，日光輻射已經變成較少被過濾。皮膚在日光輻射下的過度曝光使得防曬劑越來越多地被使用。然而，防曬劑本身可能經受由光引起的光解反應，導致對健康皮膚有害的自由基物質的形成。眾所周知，日光輻射的紫外線成分(UV射線)在引起皮膚腫瘤方面發揮主要作用，因為這些UV射線直接地攻擊細胞，破壞它們的DNA。由于日光UV的光譜分布，日光的UVA(380 - 315nm)成分目前認為是光致老化和光致癌的主要原因并且在引起過氧化傷害方面比UVB(315 — 280nm)顯著得多。因此，大多數皮膚護理化妝用品目前在它們的制劑中包括UVA濾光劑以及UVB濾光劑，并且單獨地包括抗氧化劑例如維生素E來使在UVA曝光期間產生的自由基(例如，活性氧物質(ROS)例如超氧化物、羥基、氧化氮和過氧化氫)失活。現代的防曬劑應該在暴露于日光下的整個期間提供和維持它們的初始UV吸光度，并因此保護皮膚。然而，不是所有UVA和UVB濾光劑足夠光穩定。例如，簡單的體外試驗表明大多數常用的UV濾光劑的光譜吸收下降并且這主要與增加的UVA誘導的脂質過氧化有關。這種效果的量值受所使用的特定UV吸收劑影響，它是否是單獨或組合使用，和其它抗氧化劑是否存在。向防曬乳膏中添加抗氧化劑是已知的并且在很多情況下包括化合物例如維生素E和抗壞血酸的類別。已經用于這一目的的其它抗氧化劑化合物包括環狀單氮氧化物自由基的類別，例如2，2，6，6-四甲基哌啶-I-氧自由基(TEMPO)和2，2，6，6-四甲基哌啶_3_羥基-I-氧自由基(TEMPOL)。它們都是環狀脂族氮氧化物。另一類抗氧化劑包括氮氧化物雙(2，2，6，6-四甲基-I-氧自由基-哌啶-4-基)癸二酸酯，其似乎是比維生素E更有效的光抗氧化劑。含濾日光劑的許多化妝用乳膏或現用的化妝用乳膏包含多種抗氧化劑和復合成分(coformulant)。然而，在含濾日光劑的乳膏中或在皮膚病用和/或化妝用目的的乳膏中使用抗氧化劑具有各種復雜性和缺點。第一個缺點是一旦施加到皮膚上，一些化合物(包括抗氧化劑)本身可能由于日光而發生降解，結果形成活性氧物質。形成的自由基本身對皮膚、細胞和細胞組分例如脂質、蛋白質和核酸有害。另外，形成的自由基能與該防曬乳膏中存在的其它自由基或復合成分化學反應。現有產品的另一個缺點是由于以下事實當化妝用乳膏中使用的化合物或抗氧化劑的數目增加時，變得越來越難以制備其中所述化合物的有利特性隨著時間穩定的產品。現有產品的又一個缺點是由于以下事實當增加化妝用乳膏中使用的化合物或抗氧化劑的數目時，變得越來越地難以制備相對于其將施加到的各種皮膚類型具有高相容性特性的產品。事實上，含濾日光劑的乳膏，或化妝用乳膏的局部施用由于產品的特定化學組成而引起某些過敏性反應可能發生。另外，另一個缺點是增加含濾日光劑的乳膏，或化妝用乳膏的制劑中使用的活性 抗氧化劑的數目，增加最終產品的成本。因此，任意使用克服當前使用的產品和方法的這些缺點的一種新抗氧化劑或一類抗氧化劑化合物將是高度合乎需要的。具體來說，能夠任意使用具有高效UV阻斷活性和抗氧化劑活性但也隨著時間化學穩定的單一低過敏原性防曬化合物將是合乎需要的。發明概述本發明涉及新型化學組合物，其可用于制備處理皮膚的皮膚病用或化妝用組合物。本發明的組合物和方法適合于改進光-保護性化妝用制劑的效能。因此，本發明的目的是提供用于化妝用或皮膚病用應用的化合物，其在UV吸收和ROS清除方面表現改進的穩定性和改進的效能。因而，在一個方面中，本發明涉及令人驚奇且出人意料地有效阻止UV引起的光氧化性傷害的新型化學組合物。在一個優選的實施方案中，本發明是新型化合物，包括與環狀氮氧化物連接的甲氧基肉桂酸酯的結合物，其相對于UV阻斷和ROS清除表現出乎意料的協同活性(即，大于摻合形式的相應組分的活性)。本發明的另一個目的是提供表現出改進的穩定性，更大的UV吸收和更好的ROS清除效率的化合物的合成方法。本發明這一目的的一個方面涉及化合物的合成方法，該化合物表現改進的穩定性、UV吸收和ROS清除活性，該化合物可用于處理皮膚的化妝用或皮膚病用應用。在某些優選的實施方案中，該方法包括以共價鍵方式將UV吸收性結構部分例如OMC(圖I)連接到能夠清除自由基的酚類或環狀氮氧化物結構部分上。在某些方面，本發明的方法包括以下步驟，即其中從甲氧基肉桂酸酯上除去烷基并用ROS清除性酚類或環狀氮氧化物結構部分替代。本發明的又一個目的是提供在處理皮膚的皮膚病用或化妝用應用中使用組合物的方法，例如，以處理或防止UV引起的對有機體例如，人類的皮膚、細胞或細胞組分，例如，脂質、蛋白質和核酸的光氧化性傷害。這一目的的一個方面包括將有效量的本發明組合物以藥物可接受的形式施用于需要它們的有機體。在某些方面，本發明的組合物可以與任何藥物可接受的載體、賦形劑和/或生物活性或非活性成分一起施用。本發明組合物的施用可以經由任何適合的劑型，包括例如，乳膏、洗液、粉末、噴霧劑、凝膠、軟膏、懸浮液或乳液、摩絲(mousse)、氣溶膠和用于通過經由皮膚的吸收連續施用組織活性藥物的各種經皮制劑中的任一種。
藥物適合的賦形劑包括例如，改進或延長遞送、生物利用率、吸收或攝取、儲存期限、穩定性、溶解度、效能、粘度，降低毒性，改進味道或氣味和它們的組合的那些。在任何優選的實施方案中，本發明的組合物可以任選地包括例如，藥物配合劑，例如一種或多種增稠劑例如鏈烷烴油，酯例如肉豆蘧酸異丙酯，乙醇，硅酮油和植物油，纖維素增稠劑，乙基纖維素，羥基丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酸例如卡巴浦爾，Sepigel (聚丙烯酰胺/異鏈烷烴/iaureth-7)，聚甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物的Gantrez 系列例如pvm的丁基酯/MA共聚物Gantrez A-425,和本領域中已知與揮發性液體具有良好相容性的任何增稠劑；防腐劑，例如，羥基苯甲酸酯；二醇；水；表面活性齊U，例如，乙氧基化脂肪醇、甘油一硬脂酸酯、磷酸酯和其它常用的乳化劑和表面活性劑；經皮滲透促進劑，例如，辛基水楊酸酯或DMSO ;還原劑；乳化劑；有機溶劑，例如，醚、酯、醇或烷烴；三甘油酯；脂質或磷脂；油；脂肪；碳水化合物或糖；蛋白質；核苷酸；脂質體；鹽或礦物質；植物提取物等。此外，還認為，在任何優選的實施方案中，本發明的組合物可以任選地與至少一種其它的活性劑相結合，所述其它的活性劑包括另一種UV吸收性化合物，藥物，例如激素，抗微生物化合物，消炎劑，抗氧化劑等。 本發明的另一個目的是提供化妝用和/或皮膚病用組合物的合成方法，該組合物包括包括至少一種UV吸收性結構部分和至少一種能夠清除或減少活性自由基物質，例如ROS例如超氧化物、羥基、氧化氮、過氧化氫和其組合的結構部分。本領域普通技術人員從以下詳細描述和優選的實施方案的實施例將理解本發明的這些以及其它利益和目的。本發明附圖
的描述圖I.化合物的化學式。2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸酯(OMC) ;2，2，6，6_四甲基哌啶-3-羥基-I-氧自由基(TEMPOL) ;2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-對甲氧基肉桂基氧基-I-氧自由基(MC-NO)。方案I :生成本發明新型UV吸收性、ROS清除性化合物的優選實施方案的方法的實例。圖2. 50 μ M化合物在乙腈中的吸收光譜。可以觀察到，MC-NO具有與OMC相同的譜線輪廓和消光系數。圖3. 100 μ M化合物在暴露于275KJ/m2UVA中之前(粗線)和之后(細線)的吸收光譜。參見實驗細節的詳細描述。圖4.在暴露于275KJ/m2UVA中之后在PBS，O. ImM EDTA中的PC多層脂質體(3. 5mM)中測定的TBARS的吸光度。白條=沒有UVA曝光，黑條=UVA曝光，其余條形圖=在100 μ M化合物和上述濃度下的各種結合物存在下的UVA曝光。圖5.在暴露于275KJ/m2UVA中之后在PBS，O. ImM EDTA中的PC多層脂質體(3. 5mM)中測定的TBARS的吸光度。白條=沒有UVA曝光，黑條=UVA曝光，其余條形圖=在100 μ M化合物和上述濃度下的各種結合物存在下的UVA曝光。優選實施方案的描述本發明的組合物包含有效用于吸收UV能量和清除活性氧物質以阻止對皮膚、細胞、細胞組分，例如，蛋白質、脂質、核酸和其組合的UV引起的光氧化性傷害的化合物。該獨特的UV吸收性-抗氧化劑化合物與其摻合形式的各種組分相比令人驚奇地在降低UV輻射和氧自由基的不利影響方面更加有效。在第一個優選的實施方案中，本發明是包含以下通式(I)的甲氧基肉桂酸酯化合物的化妝用或皮膚病用組合物
權利要求
1.光-保護性抗氧化劑化學組合物，包含與活性氧物質(ROS)清除性哌啶氮氧化物結構部分共價連接的UV能量吸收性甲氧基肉桂酸酯結構部分的結合物。
2.權利要求I的組合物，其中該甲氧基肉桂酸酯包括2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸酯。
3.權利要求I的組合物，其中該氮氧化物化合物包括4-羥基TEMPO。
4.權利要求I的組合物，其中該UV吸收性甲氧基肉桂酸酯結構部分包括0MC，該ROS清除性哌啶氮氧化物結構部分包括TEMP0L，該光-保護性抗氧化劑化合物包括2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-對甲氧基肉桂基氧基-I-氧自由基(MC-NO)。
5.權利要求I的組合物，其中該化學組合物具有以下通式
6.光-保護性抗氧化劑化妝用或皮膚病用組合物，包含根據權利要求5的組合物和載體。
7.權利要求6的組合物，其中該光-保護性抗氧化劑包括2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-對甲氧基肉桂基氧基-I-氧自由基(MC-NO)。
8.保護皮膚、細胞、細胞組分、脂質、蛋白質、核酸和它們的組合不受UV、ROS或該兩者的有害影響的方法，包括將合適量的權利要求6的組合物施用于需要它們的哺乳動物。
全文摘要
本發明提供包括甲氧基肉桂酸酯和環狀氮氧化物的皮膚病用和/或化妝用組合物。本發明進一步提供光吸收性抗氧化化合物的合成方法和它們在皮膚病用和/或化妝用組合物中的用途。此外，本發明涉及甲氧基肉桂酸酯和氮氧化物化合物用于制備皮膚的皮膚病用和/或化妝用處理的組合物的用途。
文檔編號A61Q19/08GK102871857SQ20121034788
公開日2013年1月16日 申請日期2006年12月15日 優先權日2005年12月15日
發明者盧塞迪奧·格萊西, E·達米婭尼, P·阿斯托爾菲 申請人:盧塞迪奧·格萊西