一種基于金屬燒結多孔微針陣列及其制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及生物醫學工程技術領域，更具體的，涉及一種基于金屬燒結多孔微針陣列及其制作方法。
【背景技術】
[0002]在現階段的治療手段中，藥劑治療是最常見的治療方式。它的治療原理是通過一定的輸運方式，將藥物從體外轉移到人體內后產生藥效。藥劑治療中較為常見的藥劑輸運方式主要有注射藥劑，口服片劑給藥以及經皮藥劑。而藥物的治療效果并不僅僅取決于藥物本身，在輸運方式對藥物的影響也是決定治療效果的關鍵因素。
[0003]注射藥劑是最為直接的給藥方式，但是針劑注射會給病人帶來一定的痛苦，并且肝臟的首過效應會降低注射藥劑的治療效果。同時，在治療某些疾病時，醫生需要頻繁給藥，這既增加了患者的痛苦同樣也影響治療的效率，不僅如此注射給藥很難再非醫護人員的幫助下自主進行，因此這又給患者的治療提供了極大的不變。口服給藥雖然可以解決操作的問題，但是其弊端依然非常明顯。目前，很多基于DNA或大分子蛋白質以及其他合成方式的藥物不斷的被人們研發出來，這些藥物具有生物半衰期短，穩定性差、易受胃腸道酶的降解以及肝臟首過效應的影響等特點，口服這類藥物容易使藥物在胃腸道中被酶解掉，使生物利用度非常的低。不僅如此，口服藥劑與注射藥劑都會讓藥物濃度在人體內短時間上升到一個很高的水平，無法達到持久緩慢釋藥的效果，同時會對人體造成一定的副作用。
[0004]透皮給藥系統很好的克服了上文提到的困難，因為透皮給藥系統是透過皮膚通過毛細血管吸收而進入人體循環的，所以它避免了藥物通過胃腸道時酶對他的酶解以及通過肝臟時候的“首過效應”，同時也避免了由于注射藥劑時注射針對皮膚造成的破壞引發的痛感和傷口。通過控制透皮給藥系統釋放藥物的速率，可以使藥物在較長時間內以恒定的濃度存在血液中，在一定程度上降低了藥物的副作用，增強了藥效。因此，透皮給藥系統現在受到很多國內外制劑學家的關注。
[0005]在透皮給藥系統當中，藥物的透皮速率是該研究的關鍵。它對藥物透皮給藥系統的好壞提供了依據。影響藥物滲透的因素有很多，其中皮膚角質層對藥物滲透的阻礙作用是最重要的影響因素之一。由于角質層的屏障作用，絕大部分藥物很難直接滲透過皮膚。因此，必須采取一定的手段克服角質層帶來的阻礙，促進藥物的滲透作用。目前常見的促透技術主要包括離子導入、超聲導入法、磁場和電泳以及致孔技術，如電穿孔、熱穿孔技術、微針致孔、激光導入技術等方法。微針致孔技術屬于物理制孔技術，它通過微針對皮膚的穿刺作用，穿透表皮層的角質層，但不會穿透到真皮層的組織以及神經。因此有著微痛、傷口好愈合，破壞程度小等優點。同時制作工藝相對簡單，有著低成本大批量生產的潛力，所以微針致孔技術的發展前景十分可觀。
[0006]雖然微針陣列經皮給藥技術有著很好的前景，但是微針陣列的制作工藝仍然是擺在科研工作者面前的一大難題。由于微針陣列的尺度處于微米級別，因此這對其加工制造提出了更高的要求。隨著微納技術以及微機電系統的日益成熟，為微針陣列的制造提供了良好的技術支持和保障。
[0007]在微針陣列提出初期微針陣列的制造方式主要是微機電系統，微機電系統是一種將微電子和機械結合在一起的工藝，它的操作范圍也是微米級別，因此微機電系統便同樣應用到了微針陣列中。早期微針陣列的原材料以硅、金屬和聚合物為主，由于硅脆性大，機械強度不高，而且與人體的相容性并不明確。因此即使在微機電系統成熟的情況下，硅材料也很難在現階段得到廣泛應用。對于聚合物而言，高分子聚合物有著優異的機械強度，化學性能相對穩定，但是由于加工成本較高，加工技術不成熟的原因，高分子聚合物在現階段也無法短時間得到推廣。金屬微針不僅有著優秀的力學性能，同時某些金屬如鈦、金、不銹鋼等都有著良好的生物相容性，進入人體不會對人體帶來過多的傷害。同時金屬加工技術已經非常成熟，科研人員可以相對容易的制造出高精度的微針陣列。因此金屬是一種理想的微針陣列制作材料，具體如中國專利CN201210316602.9，公開了一種用于透皮給藥的鈦實心微針的制備方法，其特點為通過墩擠的方法利用模具來制備實心鈦合金微針陣列，但是該方案無法有效的輸出大量的藥物。中國專利CN201010204631.7，公開了一種用于透皮給藥的離面空心微針陣列的制備方法，其為了提高孔洞的形成精度，采用掩膜標記的方法進行打孔，形成鈦基離面空心陣列，但是該方案得到的微針陣列的微針強度與實心微針的強度差距較大。
[0008]總而言之，經過現在常見的金屬加工技術如刻蝕，激光雕刻等加工出來的微針陣列即包括實心針與空心針，雖然實心針有著良好的力學性能，但是在經皮給藥治療中無法傳遞較大量藥物，而空心針可以作為微針注射的裝置，但是力學性能有略顯不足。
【發明內容】
[0009]本發明的主要目的是提供一種基于金屬微米顆粒燒結的多孔微針的制造方法。該方法采用金屬鈦顆粒作為燒結原材料制作微針陣列，燒結成型之后的微針陣列中具有大量孔洞，在給藥過程中既可以保持實心針的力學性能，同時又可以利用孔洞提供的通道進行給藥。當在微針陣列兩端連上電極，利用金屬的導電性，可以進行電滲給藥，同時通過調節電壓的大小，對給藥速率進行控制，達到控釋的效果。最后由于燒結工藝相對簡單，便于微針陣列的批量生產，帶來的經濟和社會效益明顯。
[0010]本發明提供的技術方案為:一種基于金屬燒結多孔微針陣列的制作方法，包括以下步驟:
[0011 ] SI:制備基底混合液并將基底混合液澆注于基底模具中；
[0012]所述的基底混合液包括:金屬鈦粉顆粒40-43wt% ;乙醇46-49wt% ;粘合劑6.4-7wt% ;塑化劑2.8-3wt% ;燒結增效劑0.8-lwt% ;分散劑1.0-1.5wt% ；
[0013]所述的基底模具底部設有多個用于制備微針的錐形的孔洞；
[0014]S2:將SI中的澆注有基底混合液的基底模具通風干燥并將干燥成型后得到的微針陣列從基底模具中取出；
[0015]S3:將S2中的微針陣列燒結，得到金屬多孔微針陣列。
[0016]在上述的基于金屬燒結多孔微針陣列的制作方法中，所述的基底模具包括聚二甲基硅氧烷材質的模具本體，所述的模具本體內設有凹部，所述的孔洞設置在凹部的底面。
[0017]在上述的基于金屬燒結多孔微針陣列的制作方法中，所述的孔洞的錐形底面直徑即錐形的大端端面直徑為0.35?0.7mm。
[0018]在上述的基于金屬燒結多孔微針陣列的制作方法中，在SI中，所述的基底混合液在澆注于基底模具中前，將基底混合液超聲振蕩，待其均勻混合后取出。
[0019]優選地，在SI中，所述的基底混合液在澆注于基底模具中前，將基底混合液超聲振蕩8?15min。
[0020]在上述的基于金屬燒結多孔微針陣列的制作方法中，在S3中，燒結過程主要包括將放置有澆注有基底混合液的基底模具的爐體抽真空后填充還原性氣氛，在升溫過程排凈有機物分解產物，并在降溫前進行保溫工作，隨后逐漸冷卻到室溫。
[0021]在上述的基于金屬燒結多孔微針陣列的制作方法中，所述的金屬鈦粉顆粒的粒徑為0.2?0.4um。
[0022]在上述的基于金屬燒結多孔微針陣列的制作方法中，所述的粘合劑為聚乙烯醇縮丁醛(分子量40，000-70，000)、聚乙烯醇(分子量12?15萬)、羧甲基纖維素中的至少一種或多種組合;優選為聚乙烯醇縮丁醛。
[0023]在上述的基于金屬燒結多孔微針陣列的制作方法中，所述的塑化劑為酞酸丁基芐酯或聚乙烯或鄰苯二甲酸丁芐酯或鄰苯二甲酸二己酯或鄰苯二甲酸二丁酯，優選為酞酸丁基芐酯。
[0024]在上述的基于金屬燒結多孔微針陣列的制作方法中，所述的分散劑為路潤博20000或聚乙二醇(分子量190-210)或甲基苯乙烯。燒結增效劑燒結助燃劑可使燒結后的金屬強度增強，節約燒結過程中的燃料比，優選為高嶺土。
[0025]在上述的基于金屬燒結多孔微針陣列的制作方法中，所述的S3之后還包括:
[0026]S4:在金屬多孔微針陣列兩端安裝電極。
[0027]優選地，為了使微針陣列有更好的生物相容性，所述電極使用的材料是金屬銀，銀是一種導電性和生物相容性都非常優異的材料，在微針給藥過程中，電極不會對皮膚造成刺激性反應。
[0028]本發明的有益效果如下:
[0029](I)本發明的方法，通過金屬燒結形成多孔微針陣列結構，顯著的簡化了制備工藝和降低操作難度，特別重要的是，其解決了傳統的實心針藥劑輸入量小和空心針強度差的問題，具有藥劑輸入劑量大、強度高優點。
[0030](2)本發明的方法，采用自然沉降、通風干燥的方式進行微針陣列的干燥成型操作，對于制備微孔和微針陣列整體完整是至關重要的，傳統技術中，粉末冶金或者通過其他方法進行粉末冶金操作中往往采用加壓成型，但是在本發明中，傳統工藝是無法適用的，通過自然沉降可以保證粉末之間的孔隙率，同時通風干燥的方式避免了微針陣列龜裂，防止在燒制和使用過程中結構穩定性降低。同時，自然沉降、通風干燥是密切聯系并配合操作才能達到本發明的技術效果，即孔隙率要求采用自然沉降的方式制備，但是自然沉降導致的整體穩定性的降低，因此需要配合自然風干的方式來改善和提高整體的穩定性。
[0031](3)本發明的方法，采用合適比例的金屬鈦粉顆粒、乙醇、粘合劑、塑化劑、燒結增效劑、分散劑來形成較為穩定的分散體系，并且通風干燥后整個微針陣列處于粘結牢固結構穩定的狀態，這對于微針的硬度的提高和改善是非常重要的。
[0032](4)本發明的方法，采用超聲振蕩處理基底混合液可以有效的提高混合液中各組分混合的均勻性。
[0033](5)本發明的方法，模具本體采用聚二甲基硅氧烷材質，其主要原因在于，其彈性模量小，且透明適于觀察，可以保證微針陣列結構標準可重復操作性強，并且由于材質本身的