用于制備透皮傳輸設備的復合材料和用于合成其復合材料的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及復合材料和用于制備透皮傳輸設備的復合材料，且特別但不唯一地涉 及用于微針陣列中的聚乙烯吡咯烷酮-環糊精（PVP-CD)包絡物。
[0002] 背景
[0003] 與常規的針和注射器進行的肌內注射和皮下注射相比，由微針陣列進行的透皮傳 輸具有諸多優勢，諸如最低疼痛和感染、高藥效以及自行施用的可行性。
[0004] 聚合物通常用于制備透皮傳輸用的溶解微針陣列。在此方法中，藥物通常被引入 到可溶解的聚合物微針的內部。一旦微針刺穿皮膚，聚合物就將會在期望的皮膚層內溶解 并快速釋放藥物。與通常使用的硅和金屬微針相比，聚合物微針陣列制造便宜、使用安全且 應用后不留下鋒利的廢棄物。然而，聚合物微針在濕潤環境中可能具有弱的機械性能和強 的吸水特性，這些特性束縛聚合物微針的機械強度。
[0005] 本發明的復合材料被布置成改善上述問題，或更通常地說，提供一種用于制備透 皮傳輸設備的改進的復合材料。
[0006] 發明概述
[0007] 根據本發明的第一方面，提供了一種用于制備透皮傳輸設備的復合材料，包含至 少一種聚合物和至少一種大環分子，其中至少一種聚合物和至少一種大環分子被用以形成 絡合物。
[0008] 在第一方面的一個實施方案中，至少一種聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、PVP 共聚物、PVP衍生物及其混合物。
[0009] 在第一方面的一個實施方案中，PVP共聚物和PVP衍生物包括聚（乙烯吡咯烷酮/ 乙酸乙烯酯）、聚（乙烯吡咯烷酮/乙烯基己內酰胺）、聚（1-乙烯吡咯烷酮-共-2-二甲 基氨基乙基甲基丙烯酸酯）、聚（1-乙烯吡咯烷酮-共-苯乙烯）以及聚（1-乙烯吡咯烷 酮） _接枝_ (1_二十稀）。
[0010] 在第一方面的一個實施方案中，至少一種聚合物選自由聚（N-異丙基丙烯酰胺） (PNIPAM)、聚丙烯酰胺（PAM)、聚（乙烯醇）（PVA)、聚（乙二醇）（PEG)、聚（環氧乙烷） (PEO)、包含PNIPAM、PAM、PVA、PEG或PEO的聚合物及其混合物組成的組。
[0011] 在第一方面的一個實施方案中，包含PNIPAM、PAM、PVA、PEG或PEO的聚合物包括 聚（乙二醇）-嵌段-聚（丙二醇）-嵌段-聚（乙二醇）、聚（環氧乙烷）-聚（環氧丙 烷）_聚（環氧乙烷）或聚（乙烯醇-共-乙烯）乙烯。
[0012] 在第一方面的一個實施方案中，至少一種聚合物包括選自由聚苯乙烯磺酸酯、聚 (烯丙基胺鹽酸鹽）、聚（丙烯酸）（PAA)及其混合物組成的組的聚電解質。
[0013] 在第一方面的一個實施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有約2, 000到約1，500, OOOg/ mol范圍內的分子量。
[0014] 在第一方面的一個實施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有約10, 000g/m〇l的分子量。
[0015] 在第一方面的一個實施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有約58, 000g/m〇l的分子量。
[0016] 在第一方面的一個實施方案中，大環分子包括環糊精（⑶）或其衍生物。
[0017] 在第一方面的一個實施方案中，環糊精包括α-環糊精（α-⑶)、β-環糊精 (β -CD)、γ -環糊精（γ -CD)或其混合物。
[0018] 在第一方面的一個實施方案中，環糊精衍生物包括酰基-環糊精、甲苯磺酰基-環 糊精、烷基-環糊精、羥基烷基-環糊精、羧基-環糊精、二甲基-環糊精、三甲基-環糊精、 無規甲基化-環糊精、葡糖基-環糊精、麥芽糖-環糊精、磺基烷基-環糊精、氨基環糊精、 環糊精磷酸酯或其混合物。
[0019] 在第一方面的一個實施方案中，羥基烷基-環糊精包括羥基丙基-環糊精。 [0020] 在第一方面的一個實施方案中，烷基-環糊精包括二甲基-β -環糊精。
[0021] 在第一方面的一個實施方案中，大環分子包括萌蘆脲、杯芳烴、柱芳烴或其混合 物。
[0022] 在第一方面的一個實施方案中，絡合物包括包絡物。
[0023] 在第一方面的一個實施方案中，透皮傳輸絡合物被用以攜載低水溶性的治療劑。
[0024] 在第一方面的一個實施方案中，透皮傳輸絡合物被用來以受控的方式釋放治療 劑。
[0025] 在第一方面的一個實施方案中，透皮傳輸設備包括至少一個微針。
[0026] 在第一方面的一個實施方案中，透皮傳輸設備包括布置在基材上的至少一個微 針。
[0027] 在第一方面的一個實施方案中，透皮傳輸設備呈貼劑的形式。
[0028] 根據本發明的第二個方面，提供了一種合成用于制備透皮傳輸設備的復合材料的 方法，包括下述步驟：
[0029] 將至少一種聚合物和至少一種大環分子溶解在溶劑中以形成溶液；和 [0030] 蒸發溶劑以形成具有至少一種聚合物和至少一種大環分子的絡合物。
[0031] 在第二方面的一個實施方案中，該方法還包括在蒸發步驟之前，混合溶液的步驟。
[0032] 在第二方面的一個實施方案中，混合步驟包括超聲波處理和物理攪拌中的至少一 種。
[0033] 在第二方面的一個實施方案中，至少一種聚合物選自由聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、 PVP共聚物、PVP衍生物及其混合物組成的組。
[0034] 在第二方面的一個實施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有約2, 000到約1，500, OOOg/ mol范圍內的分子量。
[0035] 在第二方面的一個實施方案中，至少一種大環分子包括環糊精（⑶）或其衍生物。
[0036] 在第一方面的一個實施方案中，環糊精包括α-環糊精（α_⑶)、環糊精 (β -CD)、γ -環糊精（γ -CD)或其混合物。
[0037] 在第二方面的一個實施方案中，環糊精衍生物包括酰基-環糊精、甲苯磺酰基-環 糊精、烷基-環糊精、羥基烷基-環糊精、羧基-環糊精、二甲基-環糊精、三甲基-環糊精、 無規甲基化-環糊精、葡糖基-環糊精、麥芽糖-環糊精、磺基烷基-環糊精、氨基環糊精、 環糊精磷酸酯或其混合物。
[0038] 在第二方面的一個實施方案中，羥基烷基-環糊精包括羥基丙基-環糊精。
[0039] 在第二方面的一個實施方案中，烷基-環糊精包括二甲基-環糊精。
[0040] 在第二方面的一個實施方案中，大環分子包括萌蘆脲、杯芳烴、柱芳烴或其混合 物。
[0041] 在第二方面的一個實施方案中，至少一種聚合物和至少一種大環分子是約1:10 到約50:1的摩爾比。
[0042] 在第二方面的一個實施方案中，絡合物包括包絡物。
[0043] 根據本發明的第三方面，提供了一種用于透皮傳輸治療劑的設備，包括由根據本 發明的第一方面的復合材料制備的多個微針。
[0044] 在第三方面的一個實施方案中，治療劑包括在水中基本上不溶的藥物。
[0045] 在第三方面的一個實施方案中，藥物包括芐奈酸酯、地塞米松、碘、煙堿、奧美拉 P坐、吡羅昔康、西沙比利、氫化可的松、消炎痛、絲裂霉素、伊曲康挫、伏立康挫、氯霉素、5-FU 或其混合物。優選地，藥物還包括芳環。
[0046] 在第三方面的一個實施方案中，藥物被設置成與復合材料中的至少一種大環分子 形成藥物絡合物。
[0047] 根據本發明的第四方面，提供了一種用于透皮傳輸治療的設備，包括由根據本發 明的第二方面的方法合成的復合材料制備的多個微針。
[0048] 根據本發明的第五方面，提供了一種包含至少一種聚合物和至少一種大環分子的 復合材料，其中至少一種聚合物和至少一種大環分子被用以形成絡合物。
[0049] 在第五方面的一個實施方案中，至少一種聚合物選自由聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、 PVP共聚物、PVP衍生物及其混合物組成的組；且其中所述大環分子包括環糊精（⑶）或其衍 生物。
[0050] 在第五方面的一個實施方案中，至少一種聚合物和至少一種大環分子是約1:10 到約50:1的摩爾比。
[0051 ] 在第五方面的一個實施方案中，絡合物包括包絡物。
[0052] 附圖簡述
[0053] 現在將通過實施例并參考附圖描述本發明的實施方案，在附圖中：
[0054] 圖1是根據本發明的一個實施方案的PVP-CD絡合物的示意圖；
[0055] 圖2A是根據本發明的一個實施方案的PVPKKHP- β -CD和PVPlO-HP- β -CD-Il絡 合物（PVP10 表示具有 10, 000 分子量的 PVP ;ΡνΡ10-ΗΡ-β -CD-Il 表示 PVPlO 對 ΗΡ-β -CD 的重量比為1:1)的傅里葉變換紅外（FTIR)光譜；
[0056] 圖2B是根據本發明的一個實施方案的PVPKKHP- β -CD和PVPlO-HP- β -CD-Il絡 合物（PVP10 表示具有 10, 000 分子量的 PVP ;ΡνΡ10-ΗΡ-β -CD-Il 表示 PVPlO 對 ΗΡ-β -CD 的重量比為1:1)的傅里葉變換紅外（FTIR)光譜；
[0057] 圖3A顯示了根據本發明的一個實施方案的不同的PVP和PVP-CD絡合物在不同百 分比的相對濕度（RH)下的吸水特性；
[0058] 圖3B顯示了根據本發明的一個實施方案的不同的PVP和PVP-CD絡合物在不同百 分比的相對濕度（RH)下的吸水特性；
[0059] 圖3C顯示了根據本發明的一個實施方案的不同的PVP和PVP-CD絡合物在不同百 分比的相對濕度（RH)下的吸水特性；
[0060] 圖4顯示了根據本發明的一個實施方案的PVP和PVPlO-β -⑶-11絡合物的差式 掃描量熱（DSC)曲線的圖；
[0061] 圖5A顯示了根據本發明的一個實施方案的不同的PVP和PVP-⑶絡合物的硬度；
[0062] 圖5B顯示了根據本發明的一個實施