專利名稱：(s)一布洛芬的制備方法
技術領域：
本發明描述非甾體廣譜抗炎手性藥物(S)-布洛芬的制備新方法，屬于手性藥物制備化學領域。
布洛芬，是α-芳基丙酸類藥物中應用最廣的品種之一。早在二十世紀六十年代由Boots公司首先開發成功。長期以來，在國際市場上一直以外消旋形式(兩種對映體R和S的等量混合物)銷售。由于外消旋藥物中的兩種對映體常常表現出不同的生理活性，服用外消旋藥物具有極大潛在危險性。Adams等的研究表明，在活體外(S)-布洛芬對前列腺合成酶的抑制能力比其(R)-異構體強160倍(J.Pharm.Pharakol,28,257)。Jamali等也指出布洛芬的兩種對映體在藥理動力學和生物轉化作用方面也不同(Pharmac.Res.1988,5,44)。所以，國際上一些廠家已經或正在把(S)-布洛芬推向市場，以替代外消旋布洛芬。
先前，(S)-布洛芬的制備方法，概括起來可分為外消旋體拆分法和不對稱合成法兩大類。從理論上而言，不對稱合成是最理想的制備方法，它可以由非手性分子在手性作用物的影響下直接合成目標產物。遺憾的是，現有的利用不對稱合成技術制備(S)-布洛芬的方法要么需要昂貴的手性助劑或手性催化劑，要么制備路線長，涉及化學物種多，實現工業化生產并不經濟。通過外消旋體拆分制備(S)-布洛芬已有許多途徑。在這些方法中，人們用D-葡辛胺(Lodeuigk Eric et al,US.361767),D-氯霉素堿(Blaschke Gottfried et al,Ger,D.E.3814887.0),(S)-α-苯乙胺(Choudhary A.A.et al,PCT Int.Appl.WO9315039),(S)-2-丁醇(AslamM.et al,US434360),(S)-賴氨酸(Tung,H.H.et al,Aiche.Symp.Ser.1991,87(264),64；Bruzzese,T.et al,Ger.Offen.2508895；Bhattacharya A.et al,PCT Iht.Appl.WO9412481)，酶等作拆分劑。由于這些手性作用物價格不菲，使得(S)-布洛芬的制備成本較高。
本發明的目的就是提供一種以制藥的手性“廢料”為基本手性原料，經過適當分子修飾后用作拆分劑、廉價制備(S)-布洛芬的方法。
本發明的實施要點是將工業制備氯霉素的手性“廢料”L-(+)-2-氨基-1-對硝基苯基-1,3-丙二醇粗品純化后，與羰基化合物縮合，用所得的縮合物為拆分劑，與外消旋布洛芬發生對映選擇性成鹽反應，經純化、分離、非對映鹽析解即得所需(S)-布洛芬。
按照本發明，拆分劑L-(+)-2-氨基-1-對硝基苯基-1,3-丙二醇與羰基化合物的縮合物可依OO114346.8號專利申請(公開號CN1266847A)提供的方法制取。
按照本發明，制備拆分劑所用的羰基化合物由丙酮，丁酮，3-戊酮，4-庚酮，環戊酮，環己酮中選擇。
按照本發明，外消旋布洛芬與拆分劑在有機溶劑中反應生成由(S)-布洛芬和拆分劑組成的非對映鹽。
按照本發明，外消旋布洛芬與拆分劑的摩爾比為1～3∶1。
按照本發明，外消旋布洛芬與拆分劑的成鹽反應在20-100℃進行。
按照本發明，成鹽反應及非對映鹽的結晶所用的介質由甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、環己烷、甲基環己烷、乙醚、四氫呋喃、丙酮、乙腈中選擇。
按照本發明，生成的非對映鹽可從反應體系中以沉淀析出，也可以從反應生成的均相溶液中獲取。
按照本發明，當生成的非對映鹽不能從反應體系中以沉淀析出時，則采用蒸發溶劑并用萃取劑萃取殘余物或向反應液中加入沉淀劑的辦法，使鹽與未反應的(R)-對映體分離；萃取劑或沉淀劑由石油醚、環己烷、甲基環己烷、乙醚中選取。
按照本發明，由非對映鹽析解出(S)-布洛芬采用兩種方式進行1．將非對映鹽直接用稀鹽酸或稀硫酸酸化，使(S)-布洛芬呈固體析出；2．將非對映鹽先堿化、分出拆分劑，再酸化水溶液，析出(S)-布洛芬。
按照本發明，在利用先堿化、后酸化程序析解出(S)-布洛芬時，所用的堿由氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水中選擇。
按照本發明，(S)-布洛芬粗品純化所用的溶劑由石油醚、環己烷或甲基環己烷以及異丙醇-水，乙醇-水中選擇。
本發明以工業制備氯霉素的手性“廢料”為基本手性原料與羰基化合物縮合，所得縮合物為拆分劑從外消旋布洛芬中拆分出(S)-布洛芬，因而本發明工藝簡單，制取(S)-布洛芬的收率高，成本低，所得(S)-布洛芬的光學純度89～98％ee。
本發明由下面的實施例具體說明。
上述反應中外消旋布洛芬與拆分劑的摩爾比可在1～3∶1內選擇。
上述成鹽反應及非對映鹽的結晶所用介質可在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、環己烷、甲基環己烷、乙醚、四氫呋喃、丙酮或乙腈中選擇等。
權利要求
1．一種(S)-布洛芬的制備方法，將外消旋布洛芬與拆分劑氯霉素生產副產物L-(+)-2-氨基-1-對硝基苯基-1,3-丙二醇的酮縮合物發生對映選擇性成鹽反應，經純化、分離、非對映鹽析解即得所需(S)-布洛芬。
2．根據權利要求1所述的制備方法，其特征是上述對映選擇性成鹽反應在有機溶劑中進行。
3．根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征是外消旋布洛芬與拆分劑的摩爾比為1～3∶1。
4．根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征是外消旋布洛芬與拆分劑的成鹽反應在20～100℃進行。
5．根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征是非對映鹽的析解采用直接酸化或先堿化、后酸化，直接酸化是將非對映鹽直接用稀鹽酸或稀硫酸酸化，使(S)-布洛芬呈固體析出，先堿化、后酸化為將非對映鹽先堿化、分出拆分劑，再酸化水溶液，析出(S)-布洛芬。
全文摘要
本發明涉及一種(S)－布洛芬的制備方法,將外消旋布洛芬與拆分劑發生對映選擇性成鹽反應,經純化、非對映鹽析解即得所需(S)－布洛芬。本發明工藝簡單,制取(S)－布洛芬的收率高、成本低,所得(S)－布洛芬的光學純度為89～98%ee。
文檔編號C07C57/00GK1318537SQ0110659
公開日2001年10月24日 申請日期2001年4月2日 優先權日2001年4月2日
發明者單自興, 萬波勇 申請人:武漢大學