專利名稱：肉桂醛衍生物的制造方法及其應用等的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為食品、醫藥等各種制造的中間體，特別是作為優異的高甜度甜味劑的天冬氨酰二肽酯衍生物的制造中間體使用的肉桂醛衍生物的新制造方法及該中間體的應用等。
背景技術：
近年來，伴隨著飲食水平的提高，特別是由糖分攝取過多造成的肥胖，以及伴隨著發生的各種疾病正逐漸成為問題，強烈需要開發出能夠代替砂糖的低熱量甜味劑。作為現在廣泛使用的甜味劑，在安全性和甜味的品質兩方面都優異的天冬甜素在穩定性方面稍成問題。在以上的背景中，由本發明人中的一部分發現了穩定性優異，而且甜度十分高，即單位甜度的價格十分優異的如下式(IV)表示的天冬氨酰二肽酯衍生物(參見WO 99/52937號說明書)。 在上述通式(IV)中，R表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基以及碳原子數1～4的低級烷氧基中的任何一種。
因此，力求開發出工業效率良好的此天冬氨酰二肽酯衍生物的制造方法。
本發明的目的由本發明人中的一部分對上述天冬氨酰二肽酯衍生物的高效制造方法。特別是對其制造路線和中間體的制造方法進行研究的結果，發現將下面通式(II)表示的肉桂醛衍生物的碳-碳雙鍵進行選擇性的還原，能夠轉變為如下通式(III)表示的新型丙醛衍生物(參照特愿平11-371284號、PCT/JP00/06626說明書)，另外，此醛類衍生物(III)和天冬甜素在還原性催化劑存在下與氫作用，進行還原性烷基化，就能夠在工業上簡便地制造作為上述甜味劑有用的天冬氨酰二肽酯衍生物(IV)(參照特愿平11-287398，PCT/JP00/06626說明書)，這些專利中的每一件都是由本發明的相同申請人進行專利申請的。 在上述(II)以及(III)中，R都表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基以及碳原子數1～4的低級烷氧基中的任何一種。
因此，本發明的目的是以工業上優良的效率制造上述通式(II)表示的肉桂醛衍生物，進一步使用其制造上述天冬氨酰二肽酯衍生物及其重要的中間體(丙醛衍生物)。
本發明人對上述肉桂醛衍生物的工業制造方法進行了種種調查和研究后，對于這樣的肉桂醛衍生物，知道了如下反應工序1(參照Holzforschung vol.46，No.1，p.21～24(1992))所示的由肉桂酸經過三段反應進行合成的方法。可是，此反應由于原料必須使用光氣而非常復雜，收率極低，不能說是制造上述合成中間體的工業上有利的制造方法。反應工序1
而下面的反應工序2是公知的(參照Cellulose Chem.Technol.，9，51～59，1975年)，此方法與本發明一樣以苯甲醛類為原料，但必須經過5步的反應，十分復雜，也不能說是工業上有利的方法。反應工序2
另外，作為一般的制造方法，羥醛(アルド一ル)反應是已知的，比如在Organic Reaction vol.16(John Wiley & Sons Inc.1968)中記載的羥醛反應的反應條件說明，在5～25℃的溫度下和在反應時間12～24小時可得到最好的結果。再有，考慮到苯環上取代基的種類和取代位置等的影響，還不足以預計，具有羥基或甲氧基等供電子基團的苯甲醛衍生物和乙醛的Alder反應會以高效率進行。
在這樣的情況下，本發明的具體課題就是提供在工業上簡便地而且以高純度和高收率來制造上述肉桂醛衍生物的方法。
發明概述本發明人等為了解決上述課題進行了銳意研究的結果，作為一個例子發現按照反應工序3，在堿性條件下，將如下通式(I)所示的在苯環的特定位置具有特定取代基的苯甲醛衍生物和乙醛反應，能夠在工業上簡便地制造，而且在一定條件下反應，成功地以高收率合成出以如下通式(II)表示的肉桂醛衍生物，此制造方法作為為制造上述高甜度甜味劑的中間制造方法是十分優異的。另外還發現，如改變苯環上的取代基或取代位置，幾乎不能生成相應的肉桂醛衍生物，再有，在本發明中得到的肉桂醛衍生物是高純度制品，比如(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛具有149～152℃的熔點，與前述公知的文獻上記載的同樣化合物的熔點(123～125℃)有很大的差異，據推測可能是純度或晶型不同。
在上述(I)和(II)式中，R表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基或碳原子數1～4的低級烷氧基中的任何一種。
再有，按照本發明的方法，在堿存在下、優選在0～-20℃的溫度下、在12～96hr、優選在24～72hr內向如通式(I)表示的苯甲醛衍生物中添加乙醛，能夠以極高的收率(50％以上)合成如下通式(II)表示的目的肉桂醛衍生物，可以把副反應控制在最小的范圍內。因此，與前面的文獻中敘述的復雜的制造路線相比，發現涉及制造中間體的制造方法在工業上是優異的，而作為制造天冬氨酰二肽酯衍生物的制造中間體，在工業上也是優異的，基于以上的各種發現，完成了本發明。反應工序3
附圖的簡單說明[
圖1]圖1表示對(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛結晶進行示差掃描量熱法測定的結果。
TG熱重量分析法測定；DSC示差掃描量熱法測定。
圖2是(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛結晶的粉末X射線衍射圖。
實施形態下面說明本發明的實施形態。
下面以一個優選的例子為中心，詳細地說明使用原料3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，按照上述反應工序3，制造如上述通式(II)和(III)所示的兩種醛類衍生物的方法，此優選實施例不偏離在權利要求書中所述的本發明的主旨的范圍，但本發明并不限于此實施例。
在制造上述化合物(II)的情況下，第一步羥醛反應在堿存在下進行。可以使用溶劑進行，作為此情況下使用的溶劑，只要對反應物、堿和反應產物都呈惰性即可，沒有特別的限制。優選使用水、甲醇等醇類、醇和水的混合溶劑等，最優選是水。
對使用的堿沒有特別的限制。無機堿或有機堿都可以使用。比如可以簡便地使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物、二乙胺等胺類。
對堿的用量也沒有特別的限制，如果其相對于苯甲醛衍生物比如3-羥基-4-甲氧基苯甲醛非常過量，反應可以在短時間完成。但從經濟的觀點出發，相對于苯甲醛衍生物比如對3-羥基-4-甲氧基苯甲醛在20當量以下使用，優選使用5～15當量。
相對于上述苯甲醛衍生物比如3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，乙醛的用量也沒有特別的限制，優選在1當量以上，更優選可使用1.5～3當量左右。
涉及到反應溫度，特別優選在低溫下進行，優選在-20～5℃左右，更優選在-20～3℃左右，更進一步優選20～0℃左右，特別優選在-15～-5℃左右下進行，此外從促進反應的方面考慮，優選在水中進行。如果超過此溫度范圍在高溫下進行會發生副反應，另外在低溫下進行反應速度極度緩慢，兩者都不是優選的。
在本發明的反應中優選除了在上述低溫下進行以外，還以持續的長時間滴加乙醛。對此時的滴加時間，優選在12小時以上，更優選為12～96小時，還優選為24～72小時。超過此范圍，時間短會發生副反應，即使時間長也不能提高收率，所以兩者都不是優選的。
在本發明中制造的肉桂醛衍生物中，包括游離態、鹽的任何形態，可以根據如下的反應等來選擇其形態。
按照以上方法制造的(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛，作為高純度的中間體是特別合適的。如從下面實施例的物理性能方面理解，其純度是極高的。作為其純度，優選在95重量％以上，更優選在97重量％以上。其熔點不低于140℃，優選在145℃以上，可看到和以前的文獻中所顯示的同一化合物的熔點有很大的差異。因此可認為在純度或晶型上不同。
在由上述反應得到的具有碳-碳雙鍵的肉桂醛衍生物(II)制造目的產物丙醛衍生物(III)的情況下，比如在由(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛制造3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的情況下，可以在催化劑存在下，只選擇性地在上述肉桂醛衍生物(II)的碳-碳雙鍵上進行加氫還原反應。 在上述通式(III)中，R表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基中的任何一種。
此還原反應可在溶劑存在下進行。此時，使用的溶劑只要對反應物、催化劑以及產物呈惰性就沒有特別的限制，可以舉出均一的有機溶劑(由一種構成的單獨溶劑或由多種構成的混合溶劑)或者這樣的有機溶劑與水的混合溶劑。作為有機溶劑，可以舉出比如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈以及二甲基甲酰胺等。優選可舉出甲醇等低級醇。特別優選甲醇。
作為催化劑，只要是加氫催化劑即可，優選可以舉出鈀系催化劑、鉑系催化劑以及銠系催化劑等作為通常的加氫催化劑的代表性的還原催化劑。氫壓力可選擇優選大約0.01～1.0MPa，更優選0.01～0.1MPa。
進行反應的溫度和反應時間可選擇對加氫反應適當的條件，但為了抑制副反應和促進目的反應進行，可適當地把反應溫度優選為25～50℃，更優選為30～40℃，反應時間優選為2～96小時，更優選為5～48小時。
作為此反應原料使用的肉桂醛衍生物和催化劑的比例因催化劑的種類而異，比如可以在0.1～30重量％左右，優選在0.1～2重量％左右，更優選在0.2～1重量％左右的范圍內選擇。
由如此經過加氫而得到的丙醛衍生物(III)，比如3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛制造如下通式(IV)所表示的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基等的取代苯基)-丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸1-甲酯時沒有特別的困難，這樣的丙醛衍生物很容易通過在加氫的條件下與α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸-1-甲酯(天冬甜素)進行還原烷基化制造。具體說，在比如乙腈、醋酸、醋酸酯、醇、含水醇等溶劑中，以還原烷基化催化劑比如鈀系催化劑、鉑系催化劑以及銠系催化劑等加氫催化劑存在下，通過氫，更優選在適當和有效的溫度(比如15～50℃的溫度左右)和壓力(比如0.1～1.0MPa左右)下，進行還原烷基化就可以制造上述目的化合物。 在上面的通式(IV)中，R表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基中的任何一種。
另外，對于天冬甜素的上述還原烷基化反應，即使使用上述肉桂醛衍生物(II)代替上述丙醛衍生物(III)作為原料，同樣可以制造上述天冬氨酰二肽酯衍生物。
在上述還原烷基化反應中，生成天冬氨酰二肽酯衍生物由所得反應混合物中分離精制目的化合物時沒有特別的困難。在除去催化劑以后，根據需要由色譜精制或結晶析出工序等精制手段，能夠分離出以高純度的目的物上述高甜度甜味劑的天冬氨酰二肽酯衍生物。
如此得到的天冬氨酰二肽酯衍生物根據需要可由鹽化工序等得到鹽的形態。
優選的實施形態下面由實施例對本發明進行詳細的說明。
實施例1(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛的合成在2000mL水中在30℃下溶解3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(121.72g，0.8mol)和氫氧化鈉(320g，8mol)以后，冷卻到-10℃。在45小時內向此堿溶液中連續滴加28重量％的乙醛水溶液(290g，1.84mol)。將滴加結束時的反應液以高速液相色譜(HPLC)分析，以74％的收率生成目的物。在滴加結束后攪拌1小時后，向其中添加36重量％的鹽酸(768.1g，7.78mol)終止反應。過濾反應液得到324g結晶。在25℃下將結晶分散在500mL水中，添加97.5g 25重量％的氫氧化鈉水溶液進行溶解。在溶解液中加入4g活性炭和16g硅藻土攪拌1小時，然后過濾出添加的活性炭和硅藻土。向所得水溶液中添加55.4g 36重量％的鹽酸中和。將得到的185.5g結晶進行減壓干燥。在60℃下將干燥的結晶分散在275mL甲醇中攪拌2小時，然后冷卻到室溫，過濾此漿液，干燥96g濕結晶，得到(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛(83.2g，收率57％，純度98％)。
實施例2(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛的物理性質在本發明中得到的標題化合物的物理性質如下。
淡黃色結晶(差熱分析)
測定的溫度范圍50～200℃；升溫速度5℃/min；熔點147℃(參見圖1)。
(NMR譜測定)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.84(s，3H)、6.61(dd，J＝7.8，J＝15.8，1H)、7.01(d，J＝8.25，1H)、7.15～7.20(m，2H)、7.60(d，J＝15.8)、9.30(s，1H)、9.60(d，J＝7.8，1H)13C-NMR(DMSO-d6)δC1150.912、C2114.817、C3122.056、C4127.150、C5112.207、C6146.959、C7153.898、C8126.339、C9194.189、C1055.847。
粉末X射線衍射顯示出以13.75°、16.53°、24.43°以及27.75°的衍射角度(2θ、CuKα線)為特征的X衍射峰(參見圖2)。
由上面可以看出，在本發明中含有其純度至少為95重量％、熔點最低為145℃的(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛結晶。特別是在用粉末X射線衍射法測定的情況下，顯示出至少13.75°、16.53°、24.43°和27.75°衍射角度(2θ，CuKα線)的X射線衍射峰的結晶是優選的。
實施例33-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的合成在80mL甲醇中加入(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛(5.00g，0.028mol)和300mg5％的載鈀氧化鋁，在35℃下、在常壓(0.1MPa)的氮氫混合氣體的環境下攪拌24小時進行反應。過濾反應液除去催化劑，再用10mL甲醇洗凈催化劑。將得到的甲醇溶液用高速液相色譜(HPLC)進行定量分析，生成4.38g3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛(0.024mol，收率87％)。
實施例4N-[N-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸-1-甲酯的合成在86mL甲醇和水的混合溶劑(混合比4∶1v/v)中加入3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛/甲醇溶液8.15g(1.50g，0.00832mol)和2.57g(0.00874mol)的天冬甜素，然后向其中加入10％載鈀碳(50％含水)0.77g，在35℃下、在常壓(0.1MPa)的氫氣氣氛下攪拌48小時地進行反應。在反應結束以后，過濾除去催化劑，再用20mL甲醇洗凈催化劑。合并濾液和洗凈液，用HPLC定量，生成2.69g N-[N-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸-1-甲酯(0.00587mol，收率71％)。
實施例5(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛的合成在實施例1的條件下，以除了乙醛水的滴加時間為2小時以外其它都相同的反應條件下進行反應。對反應液的目的物進行HPLC定量，收率為38％。
實施例6(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛的合成除了反應溫度為5℃以外，在其它與實施例1完全相同的條件下進行反應。對反應液的目的物進行HPLC定量，收率為64％。得到的結晶的純度是90％。
比較例1(2E)-(3-甲氧基-4-羥基)肉桂醛的合成在實施例1中，除了用同量(121.72g，0.8mol)的4-羥基-3-甲氧基苯甲醛代替3-羥基-4-甲氧基苯甲醛以外，對其它不做任何變更重復進行實施例1。幾乎沒有進行目的反應。在反應混合物中生成的標題化合物的收率不足1重量％。
實施例7(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛的合成-2在30℃下，在2000mL水中溶解3-羥基-4甲氧基苯甲醛(121.7g，0.8mol)和氫氧化鈉(320g，8mol)，然后冷卻到-10℃。在45小時內，在此堿溶液中連續滴加28重量％的乙醛水溶液(290g，1.84mol)。在結束滴加時，用HPLC分析反應液，以7 4％的收率生成目的物。在結束滴加后攪拌1小時后，在其中添加36重量％的鹽酸(768.1g，7.78mol)終止反應。過濾反應液，得到324g結晶。將結晶分散在340mL甲醇中，過濾此漿液。將得到的214g濕結晶在60℃分散在335mL甲醇中并攪拌2小時，然后冷卻到室溫，過濾此漿液。在60℃下將如此得到的99g結晶完全溶解于1200mL甲醇中，然后冷卻到15℃。干燥得到的結晶，得到目的物(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛(75g，收率53％，純度99.7％)。
實施例8N-[N-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸-1-甲酯的合成-2在常壓(0.1MPa)的氫氣氣氛下，在290mL甲醇中分散24.75g(0.00841mol)天冬甜素和1.98g的10％載鉑碳(含水53％)，在25℃下和6小時的時間內，邊攪拌邊向其中滴加112.5g(14.4g，0.08mol)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛/甲醇溶液，進行反應。反應結束后，過濾除去催化劑，再用20mL50％的甲醇水洗凈催化劑。合并過濾液和洗凈液，用HPLC進行定量分析，生成33.5g(0.073mol，收率91％)N-[N-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸-1-甲酯。
本發明的效果在本發明中，能夠由苯甲醛衍生物(I)，比如3-羥基-4-甲氧基苯甲醛簡便地制造肉桂醛衍生物(II)，比如(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛，而且是以高收率和高純度制造。使用如此制造的肉桂醛衍生物，在其碳-碳雙鍵上進行選擇性的還原反應，制造出3-(3-羥基-4-取代(甲氧基等)苯基)丙醛，再進行和天冬甜素的還原烷基化反應，就能夠以工業上的良好效率制造出作為高甜度甜味劑的有用的天冬氨酰二肽酯衍生物，比如N-[N-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯基丙氨酸-1-甲酯。
其結果，在本發明中得到的前述肉桂醛衍生物，作為上述高甜度甜味劑有用的天冬氨酰二肽酯衍生物的制造中間體，或者在上述天冬氨酰二肽酯衍生物的重要中間體，比如3-(3-羥基-4-取代(甲氧基等)苯基)丙醛的制造過程中是極為有用的。
再有，作為上述制造中間體，也提供了令人滿意的(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛的高純度結晶。
權利要求
1.制造如下通式(II)表示的肉桂醛衍生物的方法，其特征在于，在堿存在下使如下通式(I)所示的苯甲醛衍生物和乙醛進行反應，而且該肉桂醛衍生物也可以鹽的形式存在， 在上述通式(I)和(II)中，R表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基中的任何一種。
2.如權利要求1的制造方法，其中反應在水溶液中、在0～-20℃進行。
3.如權利要求1或2的制造方法，其中反應包括在12～96小時內向在水溶液中的該苯甲醛衍生物中添加乙醛的工序。
4.如權利要求1的制造方法，其中反應包括在水溶液中、在0～-20℃的溫度下、在12～96小時內，向在該苯甲醛衍生物中添加乙醛。
5.如權利要求1的制造方法，其中R是甲氧基。
6.如權利要求1的制造方法，其中肉桂醛衍生物是(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛，在該反應中包含在水溶液中0～-20℃的溫度下、在12～96小時內，向3-羥基-4-甲氧基苯甲醛中添加乙醛的工序，生成熔點最低為140℃的該肉桂醛衍生物結晶。
7.制造如下通式(III)表示的丙醛衍生物的方法，其特征在于，在按照權利要求1～6中任意一項中所述的方法得到肉桂醛衍生物(II)以后，在還原催化劑存在下，用氫對該肉桂醛衍生物(II)的碳-碳雙鍵進行選擇性還原反應， 在上述通式(III)中，R表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基中的任何一種。
8.如權利要求7的制造方法，其中對碳-碳雙鍵的選擇性還原反應是在加氫催化劑的存在下進行氫化。
9.制造如下通式(IV)的天冬氨酰二肽酯衍生物的方法，其特征在于，在按權利要求7中所述的方法得到丙醛衍生物(III)以后，使該丙醛衍生物和天冬甜素進行還原烷基化反應，而且該天冬氨酰二肽酯衍生物也可以鹽的形式存在， 在上述通式(IV)中，R表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基中的任何一種。
10.制造如下通式(IV)表示的天冬氨酰二肽酯衍生物的方法，其特征在于，在按權利要求1～6中任意一項中所述的方法得到肉桂醛衍生物(II)以后，使該肉桂醛衍生物和天冬甜素進行還原烷基化反應，而且該天冬氨酰二肽酯衍生物也可以鹽形式存在， 在上述通式(IV)中，R表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基中的任何一種。
11.(2E)-(3-羥基-4-甲氧基)肉桂醛結晶，其特征在于，其純度至少為95重量％，其熔點至少為145℃。
12.如權利要求11的結晶，其中在用粉末X射線衍射法分析的情況下，顯示出至少13.75°、16.53°、24.43°和27.75°的衍射角(2θ，CuKα線)的衍射X射線峰。
全文摘要
提供在堿存在下，由3－羥基－4－甲氧基苯甲醛等苯甲醛衍生物和乙醛的反應，特別優選在水溶液中低溫下、少量連續滴加乙醛使其反應，在工業上簡便且高效制造高純度肉桂醛衍生物，比如(2E)－(3－羥基－4－甲氧基)肉桂醛的方法。將得到的肉桂醛衍生物選擇性地還原制造3－(3－羥基－4－取代(甲氧基等)苯基)丙醛，進而和天冬甜素進行還原烷基化反應，在工業上可以以良好的效率制造作為高甜度甜味劑有用的N－[N－3－(3－羥基－4－取代(甲氧基等)苯基)丙基]－L－α－天冬氨酰]－L－苯基丙酸－1－甲酯，也提供了這些方法。
文檔編號C07C47/277GK1429193SQ01809534
公開日2003年7月9日 申請日期2001年4月24日 優先權日2000年5月16日
發明者森健一, 藤田伸二, 船越直, 竹本正 申請人:味之素株式會社