取代苯衍生物或其鹽的制作方法

專利名稱：取代苯衍生物或其鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為醫藥、特別是活性化血液凝固第X因子抑制劑有用的新型取代苯衍生物或其鹽以及它們的醫藥。
背景技術：
近年，隨著生活習慣的歐美化、人口的高齡化等，心肌梗塞、腦血栓癥、末梢動脈血栓癥等血栓栓塞性疾病在年年增加，其治療在社會上的重要性也越來越受到人們的重視。在纖維蛋白溶解療法及抗血小板療法的同時，抗凝固療法在血栓癥的治療及預防上成為內科的治療法的一個部分(綜合臨床412141-2145，1989)。特別是，在血栓癥的預防方面，必須發現一種長期服用的情況下也具備的安全性、確實且合適的抗凝固活性。新雙香豆素鈉(Warfarin potassium)作為唯一的口服抗凝固劑在全世界被廣泛使用，但從其作用機理的特性而言，控制抗凝固能力比較困難(J.Clinical Pharmacology 32，196-209，1992及N.Eng.J.Med.324(26)1865-1875，1991)，為在臨床上非常難以使用的藥劑，故希望開發出更有用的容易使用的抗凝固劑。
凝血酶不僅與凝固的最終階段，即，血纖維蛋白原的血纖維蛋白轉化有關，也與血小板的活性及凝聚相關很大(松尾理編，T-PA和Pro-UK，學際計劃，pp5-40血液凝固，1986)，其抑制劑作為藥物發展的目標長時間地成為了抗凝固劑研究的中心。但是，經口服的生物利用性低，安全方面也有問題(Biomed.Biochim.Acta 44，1201-1210，1985)，現在可口服的凝血酶抑制劑還沒有上市。
活性化血液凝固第X因子為位于外因系及內因系凝固級反應的合流點的關鍵酶，由于本因子位于凝血酶的上流，因此本因子的抑制比凝血酶的抑制更有效，且有可以明確地抑制凝固系的可能性(THROMBOSIS RESEARCH(19)，339-349，1980)。
有活性化血液凝固第X因子抑制作用的化合物已知有脒基萘烷基苯衍生物或其鹽(特開平5-208946號、Thrombosis Haemostasis 71(3)，314-319，1994及Thrombosis Haemostasis 72(3)，393-396，1994)。
在WO96/16940中，作為有活性化血液凝固第X因子抑制作用的化合物公開了以下述通式表示的脒基萘衍生物或其鹽。 (式中的記號參考公報)在WO99/00121、WO99/00126、WO99/00127、WO99/00128、WO00/39111、WO00/39117及WO00/39118中，作為Xa因子抑制劑公開了以下述通式表示的苯二酰胺。 (式中的記號參考各公報)在WO99/32477中，作為抗凝固劑公開了以下述通式表示的化合物。 (式中的記號參考公報)活性化血液凝固第X因子抑制劑在抗凝固療法中，可比凝血酶還要有效且可抑制特異的凝固系。因此，特別希望研制出與上述化合物的化學結構不同、可口服投藥、具有更優良的效果、有選擇的活性化血液凝固第X因子抑制劑。

發明內容
本發明者進行了種種研究，結果發現，具有下述化學結構上的特點，即，苯環通過酰胺鍵等(X1)與苯環或雜環(A環)結合，該苯環還通過酰胺鍵等(X2)與哌啶環或苯環(B環)結合，且中央的苯環一定有-OR4(-OH、-O-SO3H或-O-糖殘基)，R1一定有氫原子以外的取代基(鹵素原子、可被鹵素原子取代的低級烷基或可被鹵素原子取代的低級烷氧基)，由下述通式(I)表示的取代苯衍生物或其鹽，具有優良的活性化血液凝固第X因子抑制作用、特別優良的口服活性，從而完成了本發明。
即，本發明提供以下述通式(I)表示的取代苯衍生物或其鹽，以及以上述物質為有效成分的醫藥組成物，特別是活性化血液凝固第X因子抑制劑。 式中，X1表示-C(＝O)-NR5-、-NR5-C(＝O)-、-CH2-NR5-或-NR5-CH2-，X2表示-C(＝O)-NR6-、-NR6-C(＝O)-、-CH2-NR6-或-NR6-CH2-，R1表示鹵素原子、可被鹵素原子取代的低級烷基或可被鹵素原子取代的低級烷氧基。
R2和R3可相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、CN、-NH-SO2-低級烷基、-NH-CO-低級烷基、-CO-低級烷基、-CO-低級烷氧基、-CO-NH2、可被鹵素原子取代的低級烷基、可被鹵素原子取代的低級烷氧基或-S-低級烷基，R4表示氫原子、-SO3H或糖殘基，A環表示苯環或含有1-4個選自N、S及O的1種或多種雜原子的5或6員雜環，R4為氫原子或-SO3H時，B環表示氮原子被R7取代的哌啶環；R4為糖殘基時，B環表示氮原子被R7取代的哌啶環或被 取代的苯環，R5和R6可相同或不同，表示氫原子或低級烷基，R7和R8表示氫原子、低級烷基、-SO2-低級烷基或含有1-4個選自N、S及O的1種或多種雜原子的5或6員雜環，
X2為-NR6-C(＝O)-且R4為氫原子時，A環表示含有1-4個選自N、S及O的1種或多種雜原子的5或6員雜環。
本發明通式(I)中，A環為苯環或雜環、不含脒基萘基等，X2部分為-C(＝O)-NR6-、-NR6-C(＝O)-、-CH2-NR6-或-NR6-CH2-、不含醚鍵等，這幾方面均與特開平5-208946號及WO96/16940公開的結構不同。
本發明通式(I)中，在R4一定含有為氫原子、-SO3H或糖殘基方面，在B環含有氮原子被R7取代的哌啶環或被 取代的苯環方面，與WO99/00121、WO99/00126、WO99/00127、WO99/00128WO00/39111、WO00/39117及WO00/39118公開的結構不同。
此外，在本發明通式(I)中，在B環不含噻唑環方面，在R4一定含有為氫原子、-SO3H或糖殘基方面，與WO99/32477中具體公開的化合物的結構不同。
以下對本發明的通式(I)進行詳細說明。
本說明書中通式的定義中的『低級』用語，沒有特別指定的情況下，是指碳數為1-6的直鏈或支鏈的碳鏈。『低級烷基』可列舉，甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其中較好為碳數為1-3的烷基，甲基、乙基特別好。『低級烷氧基』是指『-o-低級烷基』，具體可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等，但不僅限于此，較好為甲氧基、乙氧基。
『鹵素原子』可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。特別以氯原子、溴原子為好。
『可以為被鹵素原子所取代的低級烷基』或『可以為被鹵素原子所取代的低級烷氧基』表示上述『低級烷基』或『低級烷氧基』及其1-6個的氫原子被『鹵素原子』所取代得到的物質，可列舉三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、氯代甲基、2-氯乙基、2-溴乙基及三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、氯代甲氧基等，但不僅限于此，特別以氟代甲基、氟代甲氧基為好。
『糖殘基』是指單糖的糖殘基。可列舉從葡萄糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、N-乙酰基氨基葡萄糖、葡萄糖酸、甘露糖酸等糖去掉1個、特別是1位上的羥基后所剩的糖殘基，但不僅限于此，也包含其羥基被低級烷氧基取代的糖殘基。較好可列舉葡糖醛酸的糖殘基。
『含有1-4個選自N、S及O的1種或多種雜原子的5或6員雜環』可列舉，例如吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、唑、異噻唑、吡唑、異唑、三唑、四唑等，但不僅限于此。該雜環不限于不飽和環，還包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉等飽和環。還包括和苯環縮合的雜環，例如，喹啉、異喹啉、喹啉、苯并咪唑等。特別以吡啶環為好。此外，當該環為呋喃或噻吩、且R1表示2-氯或2-甲基時，X1在呋喃、噻吩的5位以外的位置。
X1表示-C(＝O)-NR5-、-NR5-C(＝O)-、-CH2-NR5-或-NR5-CH2-，但較好為-C(＝O)-NR5-或-NR5-C(＝O)-。X2表示-C(＝O)-NR6-、-NR6-C(＝O)-、-CH2-NR6-或-NR6-CH2-，但較好為-NR6-C(＝O)-或-NR6-CH2-。
R5和R6相同或不同，表示氫原子或低級烷基，但較好為氫原子。R7和R8表示低級烷基時，特別以異丙基為好，表示雜環時，以吡啶環為好。
A環希望為苯環或吡啶環。
R4為氫原子或-SO3H時，B環表示氮原子被R7取代的哌啶環，即表示 R4為糖殘基時，B環表示氮原子被R7取代的哌啶環或被 取代的苯環(被氮原子被R8取代的1，4-二氮雜-1-基取代的苯環)，即表示 本發明的化合物中，可列舉的特別好的化合物有4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-β-D-吡喃半乳糖氧基(galactopyranosyloxy)-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺(carboxanilide)、2′-(2-乙酰氨基-2-脫-β-D-吡喃葡糖氧基(glucopyranosyloxy))-4′-溴-6′-[(5-氯-2-哌啶)氨基甲酰]-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺、4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-β-D-吡喃葡糖氧基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺、5-氯-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-異丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸(glueopyranoside uronic acid)、5-溴-3-[(5-氯-2-吡啶)氨基甲酰]-2-[(1-異丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸、4′-氯-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺、4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺、2′-[(5-溴-2-吡啶基)氨基甲酰]-4′-氯-6′-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺、5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基-2-{[(1-異丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-5-氯-3-羥基-2-{[(1-異丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰胺、3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮雜(diazepan)-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖苷、3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-｛[4-(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖醛酸。
本發明的化合物包含幾何異構體、互變異構體、旋光異構體等各種立體異構體的混合物及分離出的物質。
本發明的化合物可形成酸加成鹽。根據取代基種類的不同也可能形成與堿加成的鹽。該鹽可列舉，與制藥學上可允許的鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿，甲胺、乙胺、乙醇胺等有機堿，賴氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸加成的鹽以及銨鹽等。
本發明包含本發明化合物的水合物、制藥學上可允許的溶劑化物及同質多晶等。當然，本發明不僅限于下述實施例中所述的化合物，它還包含全部通式(I)所示的取代苯衍生物或其制藥學上所允許的鹽。
本發明的化合物包括能在體內代謝轉化成上述通式(I)表示的化合物或其鹽的化合物，即所謂的藥物前體也全部包括在內。形成本發明的藥物前體基可列舉，Prog.Med.52157-2161(1985)中公開的基及廣川書店1990年刊『醫藥品的開發』第7卷分子設計163-198頁公開的基。特別是本發明的化合物的藥物前體，可認為是含有羥基的藥物前體在體內通過代謝，成為通式(I)所示的配糖體的藥物前體，本發明也包括該種藥物前體。
此外，本發明當然還包括在體內通過代謝生成的通式(I)所示的配糖體。
(制造法)以下對本發明化合物的有代表性的制造方法進行說明。
本發明的通式(I)中，R4為氫原子時，可用下述方法得到。 (式中，A環、X1、X2、R1、R2及R3表示上述意思，Q及W中，當Q表示-NH2、或-NH-低級烷基時，W表示-COOH、-CHO或-CH2-脫離基，Q表示-COOH、-CHO、-CH2-脫離基時，W表示NH2或-NH-低級烷基。P1表示氫原子、低級烷基或胺的保護基，P2表示氫原子或酚的保護基。脫離基可列舉鹵素原子、-O-SO2-烷基、-O-SO2-芳基等。)工序A是使由化合物(II)和化合物(IV)組合得到的羧酸和胺、醛和胺、或含有-CH2-脫離基的化合物和胺縮合，進行合成化合物(Ia)的反應。
羧酸和胺組合時，本發明較好為在縮合劑的存在下，按照一般的方法進行酰化反應，形成酰胺鍵。
縮合劑可較好地使用例如，二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳二亞胺、羰二咪唑、二苯基磷酰疊氮化合物(DPPA)及二乙基磷酰氰化物等。
也可在加入相應的羧酸活性衍生物之后，使羧酸和胺縮合。
羧酸的活性衍生物可列舉，和p-硝基酚等酚系、1-羥基琥珀酰胺、1-羥基苯并三唑等N-羥基胺系的化合物反應得到的活性酯、碳酸單烷基酯、或和有機酸反應得到的混合酸酐及和二苯基磷酰氯、N-甲基嗎啉反應生成的磷酸系混合酸酐；將酯和肼、烷基亞硝酸反應得到的酰基疊氮；酰基氯、酰基溴等酰基鹵、對稱型酸酐等。一般上述反應在溶液中、于冷卻-室溫的條件下進行，根據酰化反應的種類，也有必須在無水條件下實施的情況。
溶劑可使用不參與反應的溶劑，例如二甲基甲酰胺、二烷、四氫呋喃、醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲基氰、二甲基亞砜、乙醇、甲醇、水等及上述物質的混合溶劑等，但以根據使用的方法進行適當選擇為好。
根據適用的方法，可通過在有N-甲基嗎啉、三乙基胺、三甲基胺、吡啶、氫化鈉、t-丁氧基鉀、丁基鋰、氨基鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫等堿存在的條件下，或將上述堿作為溶劑進行反應，使反應順利進行。
此外，除上述反應之外，只要可形成酰胺鍵，則可使用任何反應。
醛和胺組合時，本反應可在有還原劑存在的條件下，按照一般的還原方法進行氨基化反應。
還原劑可較好地使用例如氫化硼鈉、氫化氰基硼鈉、三乙酸基氫化硼鈉、甲硼烷-三甲基胺配位化合物等。也可在有鈀-碳、氧化鉑等催化劑存在的條件下，于常溫-加壓下，進行催化加氫。本反應在醇或不參與上述反應的溶劑中，在冷卻下-加熱下進行。根據適用的方法，可通過在有醋酸、甲苯磺酸、硫酸等酸存在的條件下，或將上述酸作為溶劑的情況下，使反應順利進行。
含有-CH2-脫離基的化合物和胺組合時，本反應可按照一般方法的N-烷基化反應進行。
本反應在不參與上述反應的溶劑中，在冷卻下-加熱下進行。根據適用的方法，可通過在有上述堿存在的條件下，或將上述堿作為溶劑的情況下進行，使反應順利進行。
工序B
為使化合物(III)和化合物(V)組合所得到的羧酸和胺、醛和胺、或含有-CH2-脫離基的化合物和胺縮合、合成化合物(Ia)的反應。本發明以與工序A相同的方法實施。
本反應的化合物(Ia)中的P1為胺的保護基時，在工序A、B中，當該保護基未被切斷的情況下，可例如用三氟乙酸等酸切斷、用催化加氫等還原方法切斷等，通過使用切斷該保護基P1所適用的方法進行切斷，以得到本發明化合物(I)中的R4為氫原子的化合物。此外，本反應的化合物(Ia)中的P2為酚的保護基時，在工序A、B中，當該保護基未被切斷的情況下，可例如用催化加氫等還原方法切斷、用五甲基苯和三氟乙酸等酸切斷、用氫氧化鈉等堿水解切斷等，通過使用切斷該保護基P2所適用的方法進行切斷，以得到本發明化合物(I)中的R4為氫原子的化合物。
這里P1所示的胺的保護基，只要是一般用于保護胺的基即可，沒有特別限定，例如，可列舉低級烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、低級烷基、芳烷基、磺酰基等。
P2所示的酚的保護基，只要是一般用于保護酚的基即可，沒有特別限定，例如，可列舉可取代的低級烷基、芳烷基、三低級烷基硅烷基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、磺酰基等。『芳烷基』表示所示烷基的氫原子被芳基取代的基，具體可列舉芐基、苯乙基等。『酰基』具體可列舉甲酰、乙酰、丙酰、丁酰等。
下述反應式中所示的方法也作為特別有效的方法進行列舉。 (式中，A環、P1、P2、R1、R2、R3、R5及R6表示上述意思)為使化合物(VI)和胺(IVa)或化合物(VII)和胺(Va)反應、形成酰胺鍵、得到化合物(Ib)或(Ic)的反應，在不參與上述反應的溶劑中，于室溫-加溫下進行反應。根據適用的方法，可通過在有N-甲基嗎啉、三乙基胺、三甲基胺、吡啶、氫化鈉、t-丁氧基鉀、丁基鋰、氨基鈉等堿的存在下，或將上述堿作為溶劑的情況下進行反應，使反應順利進行。
使用本發明化合物(I)中R4為氫原子的化合物，用三甲基胺-三氧化硫配合物等進行磺酸化，從而可得到本發明化合物(I)中R4為-SO3H的化合物。
要使本發明化合物(I)中R4為糖殘基的時，可使用R4為氫原子的化合物或以在背景技術中引用的專利公報中公開的方法可合成的化合物，用下述方法得到。 (式中，A環、B環、R1、R2、R3、X1及X2表示上述意思、Y表示脫離基、R9表示可有保護基的糖殘基。)工序C它是較好在有活化劑存在的條件下，使化合物(Id)和化合物(VIII)組合所得到的酚和糖供體反應，合成含有可有保護基的糖殘基的化合物(Ia)的反應。本反應可按照一般方法的配糖化反應進行。有代表性的方法可列舉，有機合成化學協會雜志第50卷第5號(1992年)378-390頁、丸善1992年刊『實驗科學講座』第26卷有機合成V111267-354項中公開的方法。
糖供體可列舉，例如在糖的1位上有脫離基的糖衍生物。該脫離基可列舉，鹵素、烷硫基、雜芳硫基、酰氧基、三氯乙酰亞氨酸根、磷酸二芳基酯根、二芳基膦亞氨酸根、四甲基二氨基磷酰基、亞磷酸二烷基酯根等。
縮合劑可使用碳酸銀、三氟甲磺酸銀、高氯酸銀、氧化銀、氫氧化鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、氫化鈉、二氮雜二環十一碳烯、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟化硼、三氟甲磺酸甲酯、四氟化硅、氯化錫、對甲苯磺酸及其鹽、三氟甲烷磺酸酐、溴化銅、溴化汞、N-溴琥珀酰亞胺等。
將三膦、偶氮二甲酸二乙酯等作為活化劑，例如也可使用在1位上有羥基的糖供體。
一般上述反應在溶劑中、冷卻下-加熱下進行。根據配糖化反應的種類，也有必須在無水條件下實施的情況。
溶劑可使用不參與反應的溶劑，例如二甲基甲酰胺、二烷、四氫呋喃、醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、甲基氰、二甲基亞砜、甲醇、乙醇等及上述物質的混合溶劑等，但以根據使用的方法進行適當選擇為好。
此外，除上述反應之外，只要可形成葡糖苷鍵，則可使用任何反應。
本發明的化合物(Ie)中，R9表示含有保護基的糖殘基時，當在工序C中該保護基未被切斷的情況下，可通過使用例如用碳酸鈉等堿水解、催化加氫等還原方法等合適于切斷該保護基的方法進行切斷，也可得到R9表示不含有保護基的糖殘基的本發明化合物。
這里的保護基，只要是一般用于保護羥基、羧基等的基即可，沒有特別限定，例如，可列舉可有取代基的低級烷基、芳烷基、三低級烷基酰基、酰基等。『芳烷基』表示上述低級烷基的氫原子被芳基取代的基，具體可列舉芐基等。『酰基』具體可列舉乙酰、丙酰、異丙酰、苯甲酰等。
本發明化合物的原料化合物可用下述有代表性的方法得到。 (式中，R3、X2、P1、P2、Q、及W表示上述意思，U表示-COOH-、-COOP3、-NH2-、-NH-低級烷基、-NH-P4、-N(P4)-低級烷基、NO2、-CHO、-CH2OH、-低級烷基或-CH2-脫離基。-P3、P4各表示羧基的保護基、胺的保護基。)它是使由化合物(IX)和化合物(V)組合得到的羧酸和胺、醛和胺、或含有-CH2-脫離基的化合物和胺縮合，得到化合物(IIa)的反應。本反應以與工序A相同的方法實施。化合物(IIa)中的U表示NO2時，通過進行還原反應可得到U為-NH2的化合物，U表示-COOH、COOP3時，通過進行還原反應可得到U為-CHO的化合物，U表示-CH2OH、-低級烷基時，通過進行氧化反應可得到U為-CHO或-COOH的化合物，U表示COOP3、-NH-P4、-N(P4)-低級烷基時，例如用氫氧化鈉等堿或鹽酸等酸水解進行切斷、催化加氫等還原方法進行切斷、三氟乙酸等酸進行切斷等，通過這些使用合適于切斷各保護基的方法進行切斷，可得到U表示COOH、-NH2或-NH-低級烷基的化合物。 (式中，A環、R1、R2、R3、X1、P2、Q、W及U表示上述意思。)它是使由化合物(IX)和化合物(IV)組合得到的羧酸和胺、醛和胺、或含有-CH2-脫離基的化合物和胺縮合，得到化合物(IIIa)的反應。本反應以與工序A相同的方法實施。化合物(IIIa)中的U表示NO2時，通過進行還原反應可得到U為-NH2的化合物，U表示-COOH、-COOP3時，通過進行還原反應可得到U為-CHO的化合物，U表示-CH2OH、-低級烷基時，通過進行氧化反應可得到U為-CHO或-COOH的化合物，U表示-COOP3、-NH-P4、-N(P4)-低級烷基時，例如用氫氧化鈉等堿或鹽酸等酸水解進行切斷、催化加氫等還原方法進行切斷、三氟乙酸等酸進行切斷等，通過使用這些合適于切斷各保護基的方法進行切斷，可得到U表示COOH、-NH2或-NH-低級烷基的化合物。
下述反應式所示的方法為合成通式(II)及(III)所示化合物的特別有效的方法。 (式中，A環、R1、R2、R3、R5、R6、P1及P2表示上述意思。)為使化合物(X)和胺(Va)或化合物(XI)和胺(IVa)反應、形成酰胺鍵、得到化合物(IIb)或化合物(IIIb)的反應，在上述不活性溶劑中，于室溫-加溫下進行反應。根據適用的方法，可通過在有N-甲基嗎啉、三乙基胺、三甲基胺、吡啶、氫化鈉、t-丁氧基鉀、丁基鋰、氨基鈉等堿的存在下，或將上述堿作為溶劑進行反應，使反應順利進行。
導入糖殘基的工序不限于上述階段。即，可較好在有活化劑的存在下，使化合物(II)、(III)、VI)、(VII)、(IX)、(X)或(XI)和化合物(VIII)組合所得到的酚和糖供體反應，合成含有可有保護基的糖殘基的化合物之后，按照上述方法和(IV)、(IVa)、(V)或(Va)進行縮合、制造等，制造者可將一般可采用的工序任意組合、進行制造。
通式(I)所示的化合物可通過用其它公知的烷基化、酰化、氧化、還原、水解等、制造者一般采用的工序經任意組合進行制造。
如上述方法得到的本發明的化合物可以公知的方法，例如，萃取、沉淀、層析、分級結晶、再結晶等進行分離、精制。
本發明的化合物有不對稱碳時，會有旋光異構體。這些旋光異構體可用與合適的鹽再結晶的分級結晶法或柱層析法等一般的方法進行分離。
產業上利用的可能性本發明的化合物可用特殊的方法抑制活性化血液凝固第X因子、具有強力的抗凝固作用。因此，可作為血液凝固抑制劑或血栓形成、栓塞所引起的疾病的預防·治療劑使用。
適用的上述疾病可列舉，腦梗塞、腦血栓形成、腦栓塞、TIA、蛛網膜下出血(血管擠壓)等腦血管障礙的疾病、急性或慢性心肌梗塞、不安定心狹窄癥、冠狀動脈血栓溶解等缺血性心疾病中的疾病、肺梗塞、肺栓塞等肺血管障礙的疾病、再有末梢動脈閉塞癥、深部靜脈血栓癥、多發性血管內凝固綜合癥、人工血管術后及人工瓣膜替換后的血栓形成癥、冠狀動脈旁通術后的再閉塞及再狹窄、PTCA或PTCR術后的再閉塞、再狹窄、體外循環時的血栓形成癥等各種血管障礙中的疾病。
由于本發明化合物的活性化血液凝固第X因子的抑制作用，正在顯示其用作以流感病毒的增值抑制活性為基礎的流感病毒的感染預防·治療劑的可能性(特開平6-227971號)。
本發明化合物的優良的活性化血液凝固第X因子抑制活性及口服用藥中的優良的凝固時間的延長作用，通過下述試驗方法得到了確認。
1)人活性化血液凝固第X因子(人類因子Xa)凝固時間的測定試驗(體外)在人血漿90μl中加入藥劑或生理鹽水10μl及人類因子Xa(EnzymeResearch Labs)50μl，于37℃培育3分鐘后，添加事先加溫至37℃的20mMCaCl2100μl，用凝固針(Amelung公司KC10)測定到凝固為止的時間。人血漿是使用以內有3.8％的檸檬酸鈉5ml的注射器從健康人(6人)的肘靜脈采血45ml，將4℃·3000rpm·15分鐘的離心分離出的血漿進行集中(pool)、凍結保存的血漿。人類因子選擇添加生理鹽水(對照物)后凝固時間約為30-40秒的濃度。CT2值(將對照物的凝固時間延長到2倍的濃度)系通過將凝固時間與對照物的相對值(倍)和藥物濃度繪圖、以直線回歸的方法求得。下述表1表示該結果。
表1

2)牛凝血酶凝固時間的測定試驗(體外)在人血漿50μl中加入藥劑或生理鹽水50μl，于37℃培育3分鐘后，添加事先加溫至37℃的凝血酶(凝血酶(來自牛)500單位持田制藥)50μl，用凝固針(Amelung公司KC10)測定到凝固為止的時間。人血漿是使用以內有3.8％的檸檬酸鈉5ml的注射器從健康人(6人)的肘靜脈采血45ml，將4℃·3000rpm·15分鐘的離心分離出的血漿進行集中(pool)、凍結保存的血漿。凝血酶選擇添加生理鹽水(對照物)后的凝固時間約為20秒的濃度。CT2值(將對照物的凝固時間延長到2倍的濃度)通過將凝固時間與對照物的相對值(倍)和藥物濃度繪圖、以直線回歸的方法求得。
該結果為實施例10及18的化合物的CT2值均在100μM以上。
3)用合成基質法進行的酶抑制測定試驗向96孔微板添加反應緩沖液(pH8.4)80μl、化合物溶液15μl、合成基質S-2222(Chromogenix)2mM30μl，加入人活性化血液凝固第X因子(Xa因子，酶研究實驗室)0.025U/ml25μl，于37℃反應10分鐘后，用Bio-Rad公司的模型3550測定405nm的吸光度變化，算出IC50。
以上1)、2)、3)的測定結果確認了本發明化合物可明確地抑制人活性化血液凝固第X因子且具有強的抗血液凝固作用。本發明的實施例1、3、8、10及18中所示的化合物可以低濃度延長凝固時間、具有優良的抗血液凝固作用也得到了確認。
4)使用食蟹猴(cynomolgus monkey)的體外進行的凝固時間測定法(口服)對12小時以上不喂食的雄性食蟹猴(體重4kg左右)，在服藥前的采血之后，將溶解(懸濁)于0.5％的甲基纖維素的藥劑(5mg/ml或0.5mg/ml)用口服導管2ml/kg強制口服(10mg/kg或1mg/kg)，1、2、4、6、8小時后，用有3.8％的檸檬酸鈉的針筒(按1/10容積)從大腿靜脈采血2ml，通過3000rpm 10分鐘的離心處理、分離血漿。使用該血漿，按照下述a)及b)的方法測定外因系凝固時間(PT)及內因系凝固時間(APTT)。實驗是在無麻醉的條件下進行。數值是用服用藥劑組的凝固時間與對照物(未投藥)組的凝固時間的相對比來表示，記錄表示凝固時間的延長作用最強的采血點的值。
a)外因系凝固時間(PT)將Ortho Brain促凝血酶原激酶(54mg/小瓶、凍結干燥制劑、Ortho-Clinical Diagnostics公司)溶解于Milli-Q水2.5ml中，于37℃進行預備加溫。將上述血漿50μl于37℃加溫1分鐘，添加上述促凝血酶原激酶溶液50μ1、測定凝固時間。凝固時間的測定使用Amelung公司的KC10A。下記表2表示該結果。
表 2



(對照)(WOOO/39118的實施例44)本試驗的結果確認了本發明化合物在口服給藥上也具有優良的凝固時間的延長作用。本發明的實施例1及3中所示的化合物，與WOOO/39118的實施例44(對照)相比，在相同給藥量的情況下凝固時間的延長作用長，具有優良的抗血液凝固作用方面得到了確認。此外，實施例18及19所示的化合物與對照相比，在1/10的給藥量的情況下有同等的凝固時間的延長作用，具有優良的抗血液凝固作用方面得到了確認。
b) 內因系凝固時間(APTT)上述血漿50μl中加入Hemoliance Thrombosil I(Dia-Iatron公司)50μl，于37℃加溫3分鐘，添加事先于37℃預備加溫的20mMCaCl2溶液50μl，測定凝固時間。凝固時間的測定使用Amelung公司的KC10A。
此外，關于抗凝固作用的用量依從性及隨時間的變化，也通過改變給藥用量或采血時間、用同樣的方法進行了探討。
含有作為有效成分的通式(I)所示的本發明化合物或其在制藥學上所允許的鹽的1種或多種的醫藥組合物，使用通常使用的制劑用的載體、賦形劑、其它的添加劑，調制成片劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、液劑、注射劑、坐劑、軟劑、貼付劑等，以口服或非口服(注射、經皮、經粘膜等)的形式給藥。
本發明化合物對人的臨床給藥量，可考慮所適用的患者的癥狀、體重、年齡及性別等做適當決定，但一般成人每天口服為0.1-500mg，非口服為0.01-100mg，這些為1次或數次分開服用。給藥量可因種種條件而變，因此，少于上述給藥量范圍的藥量也完全可以的情況也有。
本發明的用于口服給藥的固體組合物使用片劑、散劑、顆粒劑等。在該固體組合物中，1個或多個活性物質至少和一個不活性的稀釋劑，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸鋁酸鎂混合。按照常用的方法，組合物可含有不活性稀釋劑以外的添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑、纖維素乙醇酸鈣等崩解劑、乳糖等安定劑、谷氨酸或天冬氨酸等可溶劑或溶解輔助劑。根據需要，片劑或丸劑可用蔗糖、明膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質的膜進行包衣。
用于口服的液體組合物包含藥劑上允許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑、酏劑等，包含一般使用的不活性稀釋劑，例如精制水、乙醇。該組合物除包含不活性稀釋劑之外，也可包含可溶化劑、溶解輔助劑、濕潤劑、懸濁劑等輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
用于非口服的注射劑包含無菌的水性或非水性的溶液劑、懸濁劑、乳濁劑。水性的溶液劑、懸濁劑的稀釋劑包含例如注射劑用蒸餾水及生理鹽水。非水溶性的溶液劑、懸濁劑的稀釋劑例如有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、聚山梨醇酯80(商品名)等。
如上述組合物還可含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑(例如，乳糖)、可溶化劑或溶解輔助劑等添加劑。這些可用通過細菌過濾器過濾、摻和殺菌劑或照射的方式進行無菌化處理。這些還可制成無菌的固體組合物，溶解于無菌水或無菌的注射用溶劑后使用。
本發明化合物的溶解性低時，可進行可溶化處理。可溶化處理可列舉，可適用于醫藥制劑的公知的方法，例如添加表面活性劑(聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐高級脂肪酸酯類、聚環氧乙烷-聚環氧丙烷、蔗糖脂肪酸酯類等)的方法，藥物和可溶化劑例如高分子(羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等水溶性高分子、羧基甲基乙基纖維素(CMEC)、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、異丁烯酸甲酯-異丁烯酸共聚物(EudragitL，S、商品名；Rohm & Haas公司制)等腸溶性高分子)形成固體分散物的方法。根據需要，可采用制成可溶性鹽的方法，也可采用形成使用環糊精等的包接化合物的方法等。可溶化的手段可根據使用的藥物做適當改變(『最近的制劑技術及其應用』、內海勇等、醫藥雜志157-159(1983)及『藥學專著No.1，生物學的利用能』、永井恒司等軟科學(soft science)公司，78-82(1988))。其中較好是采用形成藥物和可溶化劑的固體分散物、改善溶解性的方法(特開昭56-49314號及FR2460667號)。
實施發明的最佳方式以下，列舉本發明化合物的制造例，對本發明的制造方法作具體說明。本發明化合物的原料化合物也包括新型化合物，該化合物的制造方法用參考例進行說明。
參考例1將氫化鋰鋁500mg懸濁于四氫呋喃40ml中，于-50℃在該懸濁液中加入含有1-異丙基哌啶-4-羧酸乙酯3.55g的四氫呋喃溶液，之后在從冰冷到室溫的狀態下攪拌2.5小時。在冰冷的狀態下加入水0.5ml、2N氫氧化鈉水溶液0.5ml、水1.5ml、無水硫酸鎂后，濾去生成的沉淀、減壓條件下餾去溶劑，得到(1-異丙基-4-哌啶基)甲醇2.96g。
參考例2將草酰氯3.15ml溶解于二氯甲烷30ml中，于-70℃在該溶液中加入含有二甲基亞砜3.20ml的二氯甲烷溶液6ml，攪拌15分鐘后，于-70℃加入含(1-異丙基-4-哌啶基)甲醇2.93g的二氯甲烷溶液15ml，攪拌1小時。于-70℃加入三乙基胺12.5ml后，升溫至室溫，加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂將有機層進行干燥后，在減壓條件下餾去溶劑，得到的殘留物中加入乙酸乙酯。濾去不溶物后，在減壓條件下餾去溶劑，得到1-異丙基哌啶-4-甲醛(carbal dehyde)1.15g。該化合物不需精制即可用于下一反應。
參考例3將3-羥基-2-硝基苯甲酸10.5g溶解于N，N-二甲基甲酰胺60ml中，于0℃在該溶液中加入溴化芐15ml、碳酸鉀19.0g、于室溫條件下攪拌1個晚上。用硅藻土將反應液過濾后立即在減壓狀態下進行濃縮，在得到的殘留物中加入水，用醚萃取后，用飽和食鹽水洗凈、用硫酸鎂干燥。于減壓條件下餾去溶劑，得到3-芐氧基-2-硝基苯甲酸芐酯20.7g。
參考例4在3-芐氧基-2-硝基苯甲酸芐酯20.7g中加入乙醇100ml及1N氫氧化鈉水溶液120ml，在室溫下一個晚上、60℃下3小時、80℃下5小時進行攪拌。于減壓條件下餾去乙醇后立即將得到的水溶液用醚洗后、加入鹽酸。將生成的沉淀過濾后，在減壓狀態下進行干燥，得到3-芐氧基-2-硝基苯甲酸15.8g。
參考例5在3-芐氧基-2-硝基苯甲酸5.47g中加入亞硫酰氯20ml及N，N-二甲基甲酰胺數滴，于80℃攪拌30分鐘。將反應液在減壓狀態下濃縮，于0℃在得到的殘留物中加入吡啶35ml及2-氨基-5-氯吡啶2.55g，室溫下攪拌一個晚上。將反應液在減壓狀態下濃縮，得到的殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行干燥后，在減壓狀態下餾去溶劑，用甲苯進行共沸得到3-芐氧基-N-(5-氯-2-吡啶基)-2-硝基苯甲酰胺7.44g。
參考例6在3-芐氧基-N-(5-氯-2-吡啶基)-2-硝基苯甲酰胺7.44g中加入三氟乙酸40ml及五甲基苯3.72g，于40℃攪拌一個晚上。將反應液在減壓狀態下濃縮，在得到的殘留物中以不達到堿性的程度加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用1N氫氧化鈉水溶液萃取有機層之后立即在水層中加入鹽酸至酸性，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行干燥后，在減壓狀態下餾去溶劑，在得到的殘留物中加入拉內鎳的乙醇懸濁液200ml。在氫的氛圍下攪拌6小時后加入N.N-二甲基甲酰胺，濾去不溶物。減壓狀態下餾去溶劑，在得到的殘留物中加入水。濾取生成的沉淀，在減壓狀態下進行干燥，得到2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺4.58g。
參考例7將2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺3.06g和N-氯琥珀酸亞胺1.80g溶解于N.N-二甲基甲酰胺60ml中，于50℃8小時、室溫4小時進行攪拌后，濾去不溶物。減壓狀態下餾去溶劑，在得到的殘留物中加入1N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂進行干燥后，在減壓狀態下餾去溶劑，用硅膠柱色譜法對得到的殘留物進行精制。在得到的粗精制物中加入乙醇，濾取生成的沉淀、在減壓狀態下進行干燥，得到2-氨基-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺767mg。將母液濃縮，加入乙酸乙酯-異丙醚，濾取生成的沉淀后、在減壓狀態下進行干燥，又得到上述化合物942mg。
參考例8將2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺5.27g溶解于N.N-二甲基甲酰胺60ml中，于-15℃進行攪拌。將N-溴琥珀酰亞胺3.56g以5分鐘的間隔、分4次加入，于-15℃攪拌1.5小時。再加入N-溴琥珀酰亞胺0.36g，于-15℃攪拌2小時后，加入水120ml和乙酸乙酯120ml，于室溫攪拌10分鐘。將生成的沉淀用硅藻土過濾后，分離濾液的有機層，再用乙酸乙酯對水層進行萃取。在得到的有機層中加入活性碳粉末2.6g，攪拌15分鐘后用硅藻土過濾。將濾液用水洗后，用無水硫酸鈉進行干燥，在減壓狀態下餾去溶劑、干燥，得到2-氨基-5-溴-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺5.70g。
參考例9將3-羥基-2-硝基苯甲酸2.00g溶解于N，N-二甲基甲酰胺110ml中，加入4-氯苯胺1.53g、1-乙基-3-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽3.15g及1-羥基苯并三唑2.21g，于室溫攪拌4日。在減壓狀態下濃縮反應液，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。將有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下進行濃縮。得到的殘留物用以氯仿∶甲醇(100∶1)為洗脫溶劑的硅膠柱色譜法進行精制，得到4’-氯-3-羥基-2-硝基苯甲酰苯胺2.97g。
參考例10在3-芐氧基-2-硝基苯甲酸7.09g中，加入亞硫酰氯30ml及N，N-二甲基甲酰胺數滴，于80℃攪拌30分鐘。在減壓狀態下濃縮反應液，于0℃在得到的殘留物中加入吡啶40ml及2-氨基-5-溴吡啶4.91g，室溫下攪拌一個晚上。在減壓狀態下濃縮反應液，在得到的殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及甲醇，用氯仿萃取。將有機層用硫酸鎂干燥，在減壓狀態下餾去溶劑。用甲苯進行共沸得到3-芐氧基-N-(5-溴-2-吡啶基)-2-硝基苯甲酰胺11.01g。
參考例11在3-芐氧基-N-(5-溴-2-吡啶基)-2-硝基苯甲酰胺10.7g中加入三氟乙酸50ml及五甲基苯4.88g，在室溫下攪拌4日。將反應液在減壓狀態下濃縮，在得到的殘留物中以不達到堿性的程度加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用1N氫氧化鈉水溶液萃取有機層之后，在水層中加入濃鹽酸，濾取生成的沉淀后，在減壓狀態下進行干燥，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-3-羥基-2-硝基苯甲酰胺7.86g。
參考例12將N-(5-溴-2-吡啶基)-3-羥基-2-硝基苯甲酰胺7.71g懸濁于乙醇50ml及蒸餾水22mL中，其中加入還原鐵12.7g及氯化銨2.45g，進行6小時加熱回流。冷卻到室溫之后，過濾不溶物、用氯仿洗凈。在減壓狀態下濃縮濾液之后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取、飽和食鹽水洗凈。將有機層用無水硫酸鎂干燥之后，在減壓狀態下餾去溶劑，得到2-氨基-N-(5-溴-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺0.42g。在過濾反應液時生成的不溶物中加入N，N-二甲基甲酰胺、進行過濾，在減壓狀態下濃縮濾液。得到的殘留物中加入水，濾取生成的沉淀之后，經在減壓狀態下進行干燥，又得到上述化合物3.28g。其中雖含有不純物，但不需精制即可直接用于下一反應。
參考例13將2-氨基-N-(5-溴-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺1.99g和N-氯琥珀酰亞胺990mg溶解于N.N-二甲基甲酰胺30ml中，于50℃攪拌2小時后，濾去不溶物。在減壓狀態下餾去溶劑后，在得到的殘留物中加入水，濾取沉淀。在減壓狀態下進行干燥后，用硅膠柱色譜法對得到的殘留物進行精制。在得到的粗精制物中加入水，濾取生成的沉淀、在減壓狀態下進行干燥，得到2-氨基-N-(5-溴-2-吡啶基)-5-氯-3-羥基苯甲酰胺1.12g。
實施例12-氨基-5-溴-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺5.14g和1-異丙基哌啶-4-羧酸2.83g溶解于N，N-二甲基甲酰胺75ml中，其中加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽4.33g及1-羥基苯并三唑3.04g，于室溫攪拌46小時。將反應液注入1％的小蘇打水750ml中，加入乙酸乙酯200ml。在減壓狀態下餾去乙酸乙酯，濾取生成的固體、用水洗凈。將得到的固體懸濁于甲醇100ml和水10ml中，攪拌一個晚上。濾取生成的沉淀，在減壓狀態下進行干燥，得到4’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺4.41g。
4’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺480mg懸濁于氯仿15ml、甲醇15ml及1，4-二烷10ml中，加入1，8-二氮雜二環[5，4，0]-7-十一碳烯434mg，在室溫下攪拌2小時。反應液中加入1-溴-1-脫氧-2，3，4，6-四-O-乙酰-α-D-吡喃半乳糖苷1.19g，在室溫下攪拌3小時。反應液中加入1，8-二氮雜二環[5，4，0]-7-十一碳烯868mg，在室溫下攪拌3小時后，加入1-溴-1-脫氧-2，3，4，6-四-O-乙酰-α-D-吡喃半乳糖苷1.19g。在室溫下攪拌12小時后，在減壓狀態下濃縮。在得到的殘留物中加入水50ml、用氯仿50ml洗，然后用n-戊醇進行萃取。在減壓狀態下餾去溶劑，得到的殘留物用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶甲基氰(71∶29)為洗脫溶劑的ODS柱色譜法進行精制，得到4-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-β-D-吡喃半乳糖氧基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺三氟乙酸鹽300mg。
以與實施例同樣的方法得到實施例2、4及8的化合物。
實施例34’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺500mg懸濁于氯仿10ml、甲醇10ml及1，4-二烷5ml中，加入1，8-二氮雜二環[5，4，0]-7-十一碳烯0.45ml，在室溫下攪拌1.5小時。反應液中加入2-乙酰氨基-2，3，6-三-O-乙酰-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基溴1.11g，在室溫下攪拌2小時。在反應液中加入1，8-二氮雜二環[5，4，0]-7-十一碳烯0.90ml，在室溫下攪拌30分鐘后，加入2-乙酰氨基-2，3，6-三-O-乙酰-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基溴1.11g。在60℃下攪拌2小時后，在減壓狀態下濃縮。得到的殘留物中加入水50ml、用氯仿50ml洗，然后用n-戊醇進行萃取。在減壓狀態下餾去溶劑，得到的殘留物用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶甲基氰(71∶29)為洗脫溶劑的ODS柱色譜法進行精制，得到2’-(2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-吡喃葡糖氧基)-4’-溴-6’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺三氟乙酸鹽364mg。
實施例5將3-羥基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺300mg和甲基1-溴-1-脫氧-2，3，4-三-O-乙酰-α-D-吡喃葡糖醛酸337mg、芐基三正丁基溴化銨225mg懸濁于氯仿6ml中，加入1N氫氧化鈉水溶液1.9ml，在60℃攪拌2小時。反應液中加入甲基1-溴-1-脫氧-2，3，4-三-O-乙酰-α-D-吡喃葡糖醛酸754mg，在60℃攪拌3小時。將反應液用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗凈。得到的有機層用無水硫酸鈉干燥后，在減壓狀態下濃縮。得到的殘留物用以氯仿∶甲醇∶飽和氨水(100∶10∶1)為洗脫溶劑的硅膠柱色譜法進行精制，得到甲基(3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷)酸的粗精制物210mg。將本方法得到的粗精制物220mg溶解于甲醇5.5ml、蒸餾水2.7ml中，加入碳酸鈉85mg、在室溫下攪拌2.5小時后，在60℃攪拌2小時。減壓狀態下進行濃縮，得到的殘留物用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶四氫呋喃(70∶30)為洗脫溶劑的ODS柱色譜法進行精制，得到3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖醛酸三氟乙酸鹽的粗精制物150mg。將本方法得到的粗精制物310mg用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶四氫呋喃(75∶25)為洗脫溶劑的HPLC(高效液體色譜)(DevelosilODS-UG-5)進行精制，得到3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖醛酸三氟乙酸鹽115mg。
實施例64’-氯-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺150mg懸濁于氯仿1.6ml、甲醇1.6ml中，加入1，8-二氮雜二環[5，4，0]-7-十二碳烯152mg，在室溫下攪拌35分鐘。反應液中加入甲基1-溴-1-脫氧-2，3，4-三-O-乙酰-α-D-吡喃葡糖醛酸397mg，在室溫下攪拌15分鐘。在減壓狀態下濃縮。得到的殘留物用以氯仿∶甲醇∶飽和氨水(100∶20∶2)為洗脫溶劑的硅膠柱色譜法進行精制，得到甲基{5-氯-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-異丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖苷}酸的粗精制物240mg。將該粗精制物230mg溶解于甲醇4.6ml、蒸餾水2.3ml中，加入碳酸鈉114mg，在室溫下攪拌1小時。用三氟乙酸中和后，在減壓狀態下進行濃縮。得到的殘留物用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶甲基氰(71∶29)為洗脫溶劑的ODS柱色譜法進行精制，得到5-氯-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-異丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸三氟乙酸鹽86mg。
實施例74’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺1.00g懸濁于氯仿20ml、甲醇20ml中，加入1，8-二氮雜二環[5，4，0]-7-十一碳烯0.91ml，在室溫下攪拌2小時。反應液中加入甲基1-溴-1-脫氧-2，3，4-三-O-乙酰-α-D-吡喃葡糖醛酸2.41g，在室溫下攪拌16小時。在反應液中加入碳酸鈉1.07g和水20ml，在室溫下攪拌23小時，減壓狀態下進行濃縮。在得到的殘留物中加入5％的小蘇打水50ml、用氯仿洗，然后用n-戊醇進行萃取。在減壓狀態下餾去溶劑，得到的殘留物用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶甲基氰(71∶29)為洗脫溶劑的ODS柱色譜法進行精制，得到5-溴-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-異丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸三氟乙酸鹽502mg。
實施例92-氨基-N-(5-氯-2-吡啶)-3-羥基苯甲酰胺100mg和1-異丙基哌啶-4-甲醛80mg懸濁于甲苯5ml中，加入p-甲苯磺酸水合物10mg，一邊通過共沸除去水，一邊加熱2小時進行回流。在減壓狀態下餾去溶劑后，在得到的殘留物中加入乙酸7ml及甲硼烷-三甲基胺配位化合物88mg，在70℃攪拌15小時。在減壓狀態下餾去溶劑之后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓狀態下餾去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱色譜法進行精制。得到的N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基-2-{[(1-異丙基-4-哌啶)甲基]氨基}苯甲酰胺中加入1N鹽酸及水，通過凍結干燥得到N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基-2-{[(1-異丙基-4-哌啶)甲基]氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽102mg。
以與實施例9相同的方法得到實施例10、11、12及13的化合物。
實施例14將4’-氯-3-羥基-2-硝基苯甲酰苯胺1.43g懸濁于甲醇50ml中，加入蒸餾水5ml、還原鐵2.80g及氯化銨530mg，在60℃下攪拌2小時。用硅藻土過濾反應液，在減壓狀態下濃縮。得到的殘留物中加入飽和食鹽水，用氯仿進行萃取。將有機層用硫酸鎂干燥，在減壓狀態下濃縮。將得到的殘留物和1-異丙基哌啶-4-甲醛320mg懸濁于甲苯14ml中，加入p-甲苯磺酸水合物37mg，一邊通過共沸除去水，一邊加熱24小時進行回流。在減壓狀態下進行濃縮后，在得到的殘留物中加入乙酸14ml及甲硼烷-三甲基胺配位化合物350mg，在70℃攪拌17小時。在減壓狀態下進行濃縮之后，在得到的殘留物中加入5％的小蘇打水，用氯仿進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓狀態下進行濃縮。得到的殘留物用以氯仿∶甲醇∶飽和氨水(100∶10∶1)為洗脫溶劑的硅膠柱色譜法進行精制，得到4’-氯-3-羥基-2-{[(1-異丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰苯胺的粗精制物380mg。將該粗精制物380mg用以0.001N鹽酸∶甲醇(10∶3)為洗脫溶劑的ODS柱色譜法進行精制后、凍結干燥，得到4’-氯-3-羥基-2-{[(1-異丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰苯胺鹽酸鹽162mg。
以與實施例14相同的方法得到實施例15及16的化合物。
實施例17在1-異丙基吡啶-4-羧酸612mg中，加入亞硫酰氯5ml及N，N-二甲基甲酰胺數滴，于60℃攪拌1小時。在減壓狀態下餾去溶劑后，于0℃在得到的殘留物中加入2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺465mg及吡啶20ml，以該狀態升溫至室溫，在室溫下攪拌一個晚上。減壓狀態下餾去溶劑后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用硫酸鎂干燥后，在減壓狀態下餾去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱色譜法進行精制。將得到的粗生成物懸濁于乙醇中，加入1N鹽酸、攪拌后，濾取生成的沉淀，之后，在減壓狀態下干燥，得到2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺鹽酸鹽226mg。由于本化合物含有乙醇，因此作成水溶液進行凍結干燥后，測定NMR。
以與實施例17相同的方法得到實施例20的化合物。
實施例18在1-異丙基吡啶-4-羧酸450mg中，加入亞硫酰氯2.6ml及N，N-二甲基甲酰胺3滴，于60℃攪拌30分鐘，在減壓狀態下進行濃縮。在得到的殘留物中加入甲苯，在減壓狀態下濃縮。該操作進行2次后，加入2-氨基-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺520mg及吡啶6ml，在室溫下攪拌15小時。在減壓狀態下進行濃縮后，加入5％的小蘇打水，用氯仿萃取。將有機層用硫酸鎂干燥后，在減壓狀態下將溶劑濃縮，得到的殘留物用以氯仿∶甲醇∶飽和氨水(100∶20∶2)為洗脫溶劑的硅膠柱色譜法進行精制，得到4’-氯-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺的粗精制物490mg。將該粗精制物310mg用以0.001N鹽酸∶甲醇(1∶1)為洗脫溶劑的ODS柱色譜法進行精制后、凍結干燥，得到4’-氯-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺鹽酸鹽301mg。
實施例19
將2-氨基-5-溴-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺2.39g和1-異丙基哌啶-4-羧酸1.32g溶解于N.N-二甲基甲酰胺35ml中，其中加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽2.02g、1-羥基苯并三唑1.42g及三乙基胺1.46ml，在室溫下攪拌22小時。反應液中加入水105ml和乙酸乙酯105ml，在室溫下攪拌3小時后，將生成的沉淀過濾，用乙酸乙酯和水洗后，在減壓狀態下進行干燥。將得到的固體懸濁于乙醇60ml中，加入1N鹽酸水溶液5ml，在室溫下攪拌30小時。將生成的沉淀過濾，用乙醇洗后，在減壓狀態下進行干燥。得到4’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺鹽酸鹽1.35g。
以與實施例19相同的方法得到實施例24的化合物。
實施例21在1-異丙基哌啶-4-羧酸374mg中，加入亞硫酰氯3ml及N，N-二甲基甲酰胺數滴，于80℃攪拌30分鐘，在減壓狀態下餾去溶劑后，于0℃在得到的殘留物中加入2-氨基-N-(5-溴-2-吡啶基)-5-氯-3-羥基苯甲酰胺509mg及吡啶20ml，直接升溫至室溫，在室溫下攪拌一個晚上。減壓狀態下餾去溶劑后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用硫酸鎂干燥后，在減壓狀態下餾去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱色譜法進行精制。在得到的N-(5-溴-2-吡啶基)-5-氯-3-羥基-2-[(1-異丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯甲酰胺中加入1N鹽酸及水后進行凍結干燥，得到2’-[(5-溴-2-吡啶基)氨基甲酰]-4’-氯-6’-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺鹽酸鹽602mg。
以與實施例21相同的方法得到實施例22的化合物。
實施例23將4’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺495mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺15ml中，其中加入三甲基胺-三氧化硫配位化合物1.39g，于50℃攪拌124小時。再加入三甲基胺-三氧化硫配位化合物0.70g，于50℃攪拌21小時后，加入水30ml，于室溫下攪拌20分鐘。過濾生成的沉淀并用水洗。將得到的固體懸濁于甲醇中，于室溫下攪拌12小時后過濾，用甲醇洗后，減壓條件下進行干燥。將得到的固體溶解于甲醇40ml和1N氫氧化鈉水溶液2ml中，過濾生成的沉淀并除去后，在減壓狀態下餾去溶劑。將得到的殘留物再次溶解于水和甲醇的混合溶劑中，用0.1N的鹽酸中和，過濾生成的沉淀后用水洗，在減壓狀態下進行干燥。將得到的粗精制物溶解于稀氫氧化鈉水溶液中，用以甲基氰∶水(5∶95-40∶60)為洗脫溶劑的ODS柱色譜法進行精制。將含有所需要物質的洗出分中所含的甲基氰在減壓狀態下餾去，過濾生成的沉淀并用水洗，在減壓狀態下進行干燥，得到5-溴-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2[(1-異丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基硫酸氫酯202mg。
實施例25將2-氨基-5-溴-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺0.37g和1-異丙基哌啶-4-羧酸0.50g溶解于N.N-二甲基甲酰胺10ml中，其中加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽0.31g、1-羥基苯并三唑0.22g及三乙基胺0.45ml，在室溫下攪拌18小時后，于60℃攪拌4小時。在減壓狀態下濃縮反應液，在得到的殘留物中加入氯仿50ml和5％小蘇打水50ml，用氯仿進行萃取。在減壓狀態下餾去溶劑，得到的殘留物用甲醇洗后，在減壓狀態下進行干燥，得到4’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羥基-1-甲磺酰基哌啶-4-甲酰苯胺0.37g。
附表3-4表示上述參考例化合物及實施例化合物的結構式和物理化學的特性。表中的記號表示下述意思。
Rf參考例號碼、Ex實施例號碼、structure結構式、salt鹽、free游離體、DATA物性數據、NMR核磁共振光譜(TMS內部標準)、FAB-MS質量分析值用與上述實施例和制造法記述的相同方法，或者根據上述方法，本領域專業人員通過使用公知的若干變化方法，可容易地制造表5-9中表示的化合物表3-4及表9的結構式中的『Y』表示異丙基、『O-』表示甲氧基、『-』表示甲基、『SO2-』表示SO2-甲基。表5-8的結構式中的『——』表示鍵合位置。表3及表4中記載的化合物也可能是構像異構體(conformational isomers)的混合物。
表3
表3(續)
表4
表4(續)
表4(續)
表4(續)
表4(續)
表5
表5(續)
表6
表6(續)
表7
表7(續)
表8
表8(續)
表9
表9(續)
表9(續)
權利要求
1.以下述通式(I)表示的化合物或其鹽， 式中，X1表示-C(＝O)-NR5-、-NR5-C(＝O)-、-CH2-NR5-或-NR5-CH2-，X2表示-C(＝O)-NR6-、-NR6-C(＝O)-、-CH2-NR6-或-NR6-CH2-，R1表示鹵素原子、可被鹵素原子取代的低級烷基或可被鹵素原子取代的低級烷氧基，R2和R3可相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、CN、-NH-SO2-低級烷基、-NH-CO-低級烷基、-CO-低級烷基、-CO-低級烷氧基、-CO-NH2、可被鹵素原子取代的低級烷基、可被鹵素原子取代的低級烷氧基或-S-低級烷基，R4表示氫原子、-SO3H或糖殘基，A環表示苯環或含有1-4個選自N、S及O的1種或多種雜原子的5或6員雜環，R4為氫原子或-SO3H時，B環表示氮原子被R7取代的哌啶環；R4為糖殘基時，B環表示氮原子被R7取代的哌啶環或被 取代的苯環，R5和R6可相同或不同，表示氫原子或低級烷基，R7和R8表示氫原子、低級烷基、-SO2-低級烷基或含有1-4個選自N、S及O的1種或多種雜原子的5或6員雜環，X2為-NR6-C(＝O)-且R4為氫原子時，A環表示含有1-4個選自N、S及O的1種或多種雜原子的5或6員雜環。
2.根據權利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于，R4為氫原子、-SO3H或葡糖醛酸殘基。
3.根據權利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于，R4為氫原子。
4.根據權利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于，X1為-C(＝O)-NR5-或-NR5-C(＝O)-；X2為-NR6-C(＝O)-或-NR6-CH2-。
5.根據權利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于，A環為苯環或吡啶環。
6.根據權利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于，選自4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-β-D-吡喃半乳糖氧基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺、2′-(2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-吡喃葡糖氧基)-4′-溴-6′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺、4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-β-D-吡喃葡糖氧基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺、5-氯-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-異丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸、5-溴-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-異丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸、4′-氯-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺、4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺、2′-[(5-溴-2-吡啶基)氨基甲酰]-4′-氯-6′-羥基-1-異丙基哌啶-4-甲酰苯胺、5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基-2-｛[(1-異丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-5-氯-3-羥基-2-｛[(1-異丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰胺、3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖苷、3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖醛酸。
7.醫藥組合物，以上述權利要求1所述的化合物或其鹽為有效成分。
8.根據權利要求7所述的醫藥組合物，其特征在于，它是活性化血液凝固第X因子抑制劑。
全文摘要
本發明提供各種具有以抑制活性化血液凝固第X因子為基礎的抗凝固作用、作為血液凝固抑制劑或者由于血栓形成或栓塞而引起的疾病的預防·治療劑有用的化合物。其有效成分為4′－溴－2′－[(5－氯－2－吡啶基)氨基甲酰]－6′－β－D－吡喃半乳糖氧基－1－異丙基哌啶－4－甲酰苯胺、2′－(2－乙酰氨基－2－脫氧－β－D－吡喃葡糖氧基)－4′－溴－6′－[(5－氯－2－吡啶基)氨基甲酰]－1－異丙基哌啶－4－甲酰苯胺等及其鹽。
文檔編號C07D211/26GK1476433SQ01819256
公開日2004年2月18日 申請日期2001年11月21日 優先權日2000年11月22日
發明者石原司, 平山復志, 菅澤形造, 古賀祐司, 門倉健, 重永健詞, 司, 志, 詞, 造 申請人:山之內制藥株式會社