對血小板生成素受體具有激動作用的鹵素化合物的制作方法

專利名稱：對血小板生成素受體具有激動作用的鹵素化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及顯示出對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物。
背景技術：
血小板生成素是由332個氨基酸組成的多肽細胞因子，其通過受體刺激巨核細胞的分化和增殖來活化血小板的生產，并且期望可將其作為治療具有不正常血小板數目的血液病，例如血小板減少癥的藥物。在Proc.Natl.Acad.Sci.，89，5640-5644(1992)中描述了編碼血小板生成素受體的DNA序列。還已知對血小板生成素受體具有親和性的低分子量肽(JP98/72492A和WO96/40750)，但是這些肽衍生物通常不能經口服給藥。
在JP99/1477A和JP99/152276A中描述了對血小板生成素受體具有親和性的低分子量化合物1，4-苯并二氮雜衍生物。
在EP389699A1、WO97/32863、J.Med.Chem.(1992年25期，1853-1864頁)、JP92/99770等中描述了與本發明化合物具有相似結構的化合物，但是其中沒有描述對血小板生成素受體的親和性。
發明公開本發明的目的是制備對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，并且提供可經口服給藥的血小板生產調節劑。
在上述情況下，本發明的發明人發現下列化合物對血小板生成素受體具有強烈的激動作用，由此以完成本發明。
本發明涉及1)對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性組分的通式(I)的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中X1為下式代表的基團 或 其中E為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-O-CH2-或-S-CH2-；R6和R7中的一個為下式代表的基團 其中R10、R11和R12各自獨立為氫原子、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷基、環烷基、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷氧基、烷硫基、鹵素原子、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的雜芳基或者任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的非芳族雜環基團，取代基A由環烷基、羥基、任選取代的烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、非芳族雜環基團和雜芳基組成，取代基B由羥基、烷基、鹵素原子、鹵代(低級)烷基、羧基、低級烷氧基羰基、烷氧基、任選取代的氨基、非芳族雜環基團和雜芳基組成；R6和R7中的另一個是氫原子、任選取代的低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基、鹵素原子、任選取代的氨基羰基、任選取代的雜芳基或者任選取代的芳基；R8為氫原子或低級烷基；Y1為-NRACO-(CRCRD)0-2-、-NRACO-(CH2)0-2-V-、-NRACO-CRC＝CRD-、-V-(CH2)1-5-NRACO-(CH2)0-2-、-V-(CH2)1-5-CONRA-(CH2)0-2-、-CONRA-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-NRA-SO2-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-SO2-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-CO-NRA-、-NRA-CS-NRA-、-N＝C(-SRA)-NRA-、-NRACSNRACO-、-N＝C(-SRA)-NRACO-、-NRA-(CH2)1-2-NRA-CO-、-NRACONRANRBCO-或-N＝C(-NRARA)-NRA-CO-，其中RA各自獨立為氫原子或低級烷基；RB為氫原子或苯基；RC和RD各自獨立為氫原子、鹵素原子、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烷硫基、任選取代的低級鏈烯基、任選取代的低級炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的非芳族雜環基或任選取代的氨基；V為氧原子或硫原子；Z1為任選取代的亞芳基、任選取代的亞雜芳基、任選取代的非芳族雜環二基或任選取代的亞環烷基；A1環為由下式代表的環 或 其中R1和R2為氫原子或者兩者結合在一起成為氧原子或硫原子；R3和R4為氫原子或者兩者結合在一起成為氧原子或硫原子；R5為氫原子或低級烷基；Q和W各自獨立為-O-、-S-、-N(RF)-，其中RF為氫原子或低級烷基或-CH2-；m為1、2或3；虛線(---)代表存在或不存在的鍵；虛線(---)代表存在或不存在的鍵；條件是R10、R11和R12不同時為氫原子；當R10和R11為氫時，R12不是氟；當R10為氫時，R11和R12不是氟。
更具體地說，本發明涉及下面2)至21)。
2)1)的對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，其中Y1為-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-NHCO-CH＝CH-或-NHSO2-。
3)1)或2)的對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，其中Z1為鹵素原子或者任選被低級烷基取代的1，4-亞苯基。
4)一種包括1)至3)中任一種化合物的對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，其中A1環為由下式代表的基團 或 其中R13為氫原子或低級烷基；M為-S-、-O-、-N(RE)-，其中RE為氫原子或低級烷基；或者為-CH2-；T為氧原子或硫原子；虛線(---)代表存在或不存在的鍵。
5)1)至4)中任一種的對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，其中虛線(---)代表存在的鍵。
6)1)至5)中任一種的對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，所述組合物為血小板生產調節劑。
7)1)至5)中任一種化合物在制備調節血小板生產的藥物中的用途。
8)一種調節包括人類的哺乳動物的血小板生產的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的1)至5)中任一種的化合物。
9)一種由通式(II)代表的化合物，其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物
其中R9為氫原子、任選取代的低級烷基；羧基、低級烷氧基羰基、鹵素原子或任選取代的氨基羰基；R10、R11和R12各自獨立為氫原子、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷基、環烷基、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷氧基、烷硫基、鹵素原子、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的雜芳基或者任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的非芳族雜環基團，取代基A由環烷基、羥基、任選取代的烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、非芳族雜環基團和雜芳基組成，取代基B由羥基、烷基、鹵素原子、鹵代(低級)烷基、羧基、低級烷氧基羰基、烷氧基、任選取代的氨基、非芳族雜環基團和雜芳基組成；Y2為-NRACO-(CRCRD)0-2-、-NRACO-(CH2)0-2-V-、-NRACO-CRC＝CRD-、-V-(CH2)1-5-NRACO-(CH2)0-2-、-V-(CH2)1-5-CONRA-(CH2)0-2-、-CONRA-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-NRA-SO2-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-SO2-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-CO-NRA-、-NRA-CS-NRA-、-N＝C(-SRA)-NRA-、-NRACSNRACO-、-N＝C(-SRA)-NRACO-、-NRA-(CH2)1-2-NRA-CO-、-NRACONRANRBCO-或-N＝C(-NRARA)-NRA-CO-，其中RA各自獨立為氫原子或低級烷基；RB為氫原子或苯基；RC和RD各自獨立為氫原子、鹵素原子、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烷硫基、任選取代的低級鏈烯基、任選取代的低級炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的非芳族雜環基或任選取代的氨基；V為氧原子或硫原子；Z2為任選取代的亞苯基、任選取代的2，5-吡啶二基、任選取代的2，5-噻吩二基或任選取代的2，5-呋喃二基；A2環為由下式代表的環 或 其中R1和R2為氫原子或者兩者結合在一起成為氧原子或硫原子；R3和R4為氫原子或者兩者結合在一起成為氧原子或硫原子；R5為氫原子或低級烷基；Q和W各自獨立為-O-、-S-、-N(RF)-，其中RF為氫原子或低級烷基；或-CH2-；m為1、2或3；虛線(---)代表存在或不存在的鍵；虛線(---)代表存在或不存在的鍵；條件是R10、R11和R12不同時為氫原子；當R10和R11為氫時，R12不是氟；當R10為氫時，R11和R12不是氟。
10)9)的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中Y2為-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-NHCO-CH＝CH-或-NHSO2-。
11)9)的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中Y2為-NHCO-。
12)9)至11)中任一種的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中Z2為鹵素原子或任選用低級烷基取代的1，4-亞苯基。
13)9)至12)中任一種的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中A2環為由下式代表的基團
或 其中R13為氫原子或低級烷基；M為-S-、-O-、-N(RE)-，其中RE為氫原子或低級烷基；或-CH2-；T為氧原子或硫原子；虛線(---)代表存在或不存在的鍵。
14)9)至13)中任一種的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中虛線(---)代表存在的鍵。
15)一種通式(III)的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R9為氫原子、任選取代的低級烷基；羧基、低級烷氧基羰基、鹵素原子或任選取代的氨基羰基；R10為任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷基、環烷基、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷氧基、烷硫基、鹵素原子、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的雜芳基或者任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的非芳族雜環基團，R11和R12各自獨立為氫原子、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷基、環烷基、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷氧基、烷硫基、鹵素原子、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的雜芳基或者任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的非芳族雜環基團，
取代基A由環烷基、羥基、任選取代的烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、非芳族雜環基團和雜芳基組成，取代基B由羥基、烷基、鹵素原子、鹵代(低級)烷基、羧基、低級烷氧基羰基、烷氧基、任選取代的氨基、非芳族雜環基團和雜芳基組成；R14各自獨立為低級烷基、鹵素原子、鹵代(低級)烷基、低級烷氧基、鹵代(低級)烷氧基或羥基；n為0至2的整數；A3環是由下式代表的基團 其中R13為氫原子或低級烷基；T為氧原子或硫原子。
16)15)的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中R10為任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷基、烷氧基、鹵代(低級)烷氧基或任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基；R11為氫原子、鹵代(低級)烷基或鹵代(低級)烷氧基；R12為氫原子或氟基；取代基A由環烷基、羥基、任選取代的烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、非芳族雜環基團和雜芳基組成，取代基B由羥基、烷基、鹵素原子、鹵代(低級)烷基、羧基、低級烷氧基羰基、烷氧基、任選取代的氨基、非芳族雜環基團和雜芳基組成。
17)一種藥物組合物，所述組合物包括9)至16)中任一種化合物作為活性組分。
18)一種對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，所述組合物包括9)至16)中的任一種化合物作為活性組分。
19)一種血小板生產調節劑，所述調節劑包括9)至16)中任一種化合物作為活性組分。
20)9)至16)中任一種化合物在制備調節血小板生產的藥物中的用途。
21)一種用于調節包括人類的哺乳動物的血小板生產的方法，該方法包括給予所述哺乳動物藥學有效量的9)至16)中任一種的化合物。
在本說明書中，術語“鹵素”表示氟基、氯、溴和碘。優選為氟、氯和溴。
在本說明書中，單獨或者與其它術語聯合使用的術語“烷基”表示具有1至15個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基等。優選C1至C10的烷基。更優選C1至C6的烷基。
在本說明書中，單獨或者與其它術語聯合使用的術語“低級烷基”表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基。低級烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等。優選C1至C6的烷基。更優選C1至C3的烷基。
在本說明書中，單獨或者與其它術語聯合使用的術語“環烷基”表示具有3至8個碳原子的環烷基。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。優選C3至C6的環烷基。
在本說明書中，術語“低級鏈烯基”表示具有2至8個碳原子和一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈一價烴基。低級鏈烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、各種丁烯基異構體等。優選C2至C6的鏈烯基。更優選C2至C4的鏈烯基。
在本說明書中使用的術語“低級炔基”表示具有2至8個碳原子和一個或多個三鍵的直鏈或支鏈一價烴基。低級炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、各種戊炔基異構體等。優選C2至C6的炔基。更優選C2至C4的炔基。
在本說明書中，單獨或者與其它術語聯合使用的術語“芳基”表示單環或稠環芳烴。芳基的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。
本文使用的術語“芳烷基”表示在任何可能的位置被一個或多個上述“芳基”取代的上述“低級烷基”。芳烷基的例子有芐基、苯乙基(例如2-苯乙基等)、苯丙基(例如3-苯丙基等)、萘基甲基(例如1-萘基甲基、2-萘基甲基等)、蒽基甲基(例如9-蒽基甲基)等。優選芐基和苯乙基。
在本說明書中，單獨或者與其它術語聯合使用的術語“非芳族雜環基團”表示五元或七元非芳族環，在環上含有一個或多個選自氧、硫和氮原子的雜原子，并且五元或七元非芳族環可由兩個或多個環稠合而成。非芳族雜環基團的例子有吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、咪唑烷基(例如2-咪唑烷基)、咪唑啉基(例如咪唑啉基)、吡唑烷基(例如1-吡唑烷基、2-吡唑烷基)、吡唑啉基(例如吡唑啉基)、哌啶基(例如哌啶子基、2-哌啶基)、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、indolynyl(例如1-indolynyl)、異二氫氮茚基(例如異二氫氮茚基)、嗎啉基(例如嗎啉代、3-嗎啉基)、四氫呋喃基、四氫吡喃基等。
優選用嗎啉代、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等作為R10、R11和R12的“非芳族雜環基”。
優選用嗎啉代、哌嗪基、哌啶子基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等作為取代基A的“非芳族雜環基”。
優選用嗎啉代、哌嗪基、哌啶子基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等作為取代基B的“非芳族雜環基”。
在本說明書中，單獨或者與其它術語聯合使用的術語“雜芳基”表示五元至六元芳族雜環基團，在環上含有一個或多個選自氧、硫和氮原子的雜原子，并且可與上述“環烷基”、上述“芳基”、上述“非芳族雜環基團”和其它雜芳基在任何可能的位置稠合。所述雜芳基、單環或稠環可在任何可能的位置進行鍵合。雜芳基的例子有吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基)、異噻唑基(例如3-異噻唑基)、異噁唑基(例如3-異噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、四唑基(例如1H-四唑基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、中氮茚基(例如2-中氮茚基、6-中氮茚基)、異氮茚基(2-異氮茚基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、puriyl(例如8-puriyl)、喹嗪基(例如2-喹嗪基)、異喹啉基(例如3-異喹啉基)、喹啉基(例如3-喹啉基、5-喹啉基)、2，3-二氮雜萘基(例如2，3-二氮雜萘-1-基)、1，5-二氮雜萘基(例如1，5-二氮雜萘-2-基)、quinolanyl(2-quinolanyl)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、肉啉基(例如3-肉啉基)、蝶啶基(例如2-蝶啶基)、咔唑基(例如2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(例如2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基)、氧芴基(例如1-氧芴基、2-氧芴基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、苯并異噁唑基(例如3-苯并異噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如4-苯并噁二唑基)、苯并異噻唑基(例如3-苯并異噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基)等。
優選用吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基等作為R10、R11和R12的“雜芳基”。
優選用吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等作為取代基A的“雜芳基”。
優選用吡啶基、吡唑基、咪唑基等做用作取代基B的“雜芳基”。
本文使用的術語“雜芳烷基”表示在任何可能的位置被一個或多個上述“雜芳基”取代的上述“低級烷基”。雜芳烷基的例子有噻吩基甲基(例如2-噻吩基甲基)、噻吩基乙基(例如2-(噻吩-2-基)乙基)、呋喃基甲基(例如2-呋喃基甲基)、呋喃基乙基(例如2-(呋喃-2-基)乙基)、吡咯基甲基(例如2-吡咯基甲基)、吡咯基乙基(例如2-(吡咯-2-基)乙基)、咪唑基甲基(例如2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基)、咪唑基乙基(例如2-(咪唑-2-基)乙基)、吡唑基甲基(例如3-吡唑基甲基)、吡唑基乙基(例如2-(吡唑-3-基)乙基)、噻唑基甲基(例如2-噻唑基甲基)、噻唑基乙基(例如2-(噻唑-2-基)乙基)、異噻唑基甲基(例如3-異噻唑基甲基)、異噁唑基甲基(例如，3-異噁唑基甲基)、噁唑基甲基(例如2-噁唑基甲基)、噁唑基乙基(例如2-(噁唑-2-基)乙基)、吡啶基甲基(例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基)、吡啶基乙基(例如，2-吡啶基乙基)等。
本文使用的術語“亞芳基”表示上述“芳基”的二價基團。亞芳基的例子包括亞苯基、亞萘基等，更詳細地說，指1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基等。優選1，4-亞苯基。
本文使用的術語“亞雜芳基”表示上述“雜芳基”的二價基團。亞雜芳基的例子包括噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基等。更詳細地說，包括2，5-噻吩二基、2，5-呋喃二基、2，5-吡啶二基等。
本文使用的術語“非芳族雜環二基”表示上述“非芳族雜環基”的二價基團。非芳族雜環二基的例子包括吡咯烷二基、哌啶二基、吡嗪二基等。
本文使用的術語“亞環烷基”表示上述“環烷基”的二價基團。亞環烷基的例子包括亞環戊基、亞環己基等。
本文使用的術語“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等。優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基。
本文使用的術語“低級烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。
本文使用的術語“低級烷硫基”包括甲硫基、乙硫基等。
本文使用的術語“低級烷氧基羰基”包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。
本文使用的術語“芳氧基羰基”包括苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基等。
在本說明書中，單獨使用或與其它術語聯合使用的術語“酰基”表示烷基羰基(其中烷基為上述“低級烷基”)和芳基羰基(其中芳基為上述“芳基”)。酰基的例子有乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等。“低級烷基”和“芳基”可分別用下述取代基取代。
在本說明書中，單獨使用或與其它術語聯合使用的術語“鹵代(低級)烷基”表示在1至8位，優選在1至5位被上述“鹵素”取代的上述“低級烷基”。鹵代(低級)烷基的例子包括三氟甲基、三氯甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氯乙基、三氯乙基等。優選三氟甲基。
在本文中使用的術語“鹵代(低級)烷氧基”包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、二氯乙氧基、三氯乙氧基等。優選三氟甲氧基。
在本文中使用的術語“酰氧基”的例子有乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基等。
在本文中使用的術語“低級烷基甲硅烷基”包括三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
在本說明書中，單獨使用或與其它術語聯合使用的術語“任選取代的氨基”包括被一個或兩個上述“低級烷基”、“芳基”、“芳烷基”、“雜芳基”、“雜芳基烷基”或“酰基”取代的氨基。任選取代的氨基的例子包括氨基、甲基氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、芐基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等。優選氨基、甲基氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基和乙酰基氨基。
在本文中使用的術語“任選取代的氨基羰基”的例子有氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基等。優選氨基羰基、甲基氨基羰基和二甲氨基羰基。
在本說明書中，術語“任選取代的酰脲”包括被一個或多個上述“低級烷基”、“芳基”、“芳烷基”、“雜芳基”、“雜芳烷基”或“酰基”取代的酰脲。
“任選取代的低級烷基”的取代基包括環烷基、低級鏈烯基、低級亞烷基(例如亞乙基、亞丙基)、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、鹵代(低級)烷基、鹵代(低級)烷氧基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、任選取代的非芳族雜環基團、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷氧基(例如芐氧基)、低級烷基磺酰基、胍基、偶氮基團、任選取代的酰脲、＝N-O-(酰基)等。這些取代基可位于一個或多個任何可能的位置上。
優選用鹵素原子、鹵代(低級)烷基等作為RC和RD的“任選取代的低級烷基”的取代基。
優選用低級烷氧基羰基和鹵素原子作為R6、R7和R9的“任選取代的低級烷基”的取代基。
優選用環烷基、低級鏈烯基、低級亞烷基(例如亞乙基、亞丙基等)等作為R8的“任選取代的低級烷基”的取代基。
“任選取代的低級烷氧基”和“任選取代的低級烷硫基”的取代基包括環烷基、低級鏈烯基、低級亞烷基(例如亞乙基、亞丙基等)、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、鹵代(低級)烷基、鹵代(低級)烷氧基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、任選取代的非芳族雜環基團、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷氧基(例如芐氧基)、低級烷基磺酰基、胍基、偶氮基團、任選取代的酰脲、＝N-O-(酰基)等。這些取代基可位于一個或多個任何可能的位置上。
“任選取代的低級鏈烯基”和“任選取代的低級炔基”的取代基包括環烷基、低級鏈烯基、低級亞烷基(例如亞乙基、亞丙基)、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、鹵代(低級)烷基、鹵代(低級)烷氧基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、任選取代的非芳族雜環基團、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷氧基(例如芐氧基)、低級烷基磺酰基、胍基、偶氮基團、任選取代的酰脲等。這些取代基可位于一個或多個任何可能的位置上。
本文使用的“任選取代的亞芳基”、“任選取代的亞雜芳基”、“任選取代的2，5-吡啶二基”、“任選取代的2，5-噻吩二基”、“任選取代的2，5-呋喃二基”、“任選取代的非芳族雜環二基”、“任選取代的亞環烷基”、“任選取代的芳基”、“任選取代的苯基”、“任選取代的雜芳基”、“任選取代的非芳族雜環基”、“任選取代的環烷基”、“任選取代的芳烷基”和“任選取代的雜芳烷基”的取代基為任選取代的烷基、環烷基、低級鏈烯基、低級炔基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、巰基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、鹵代(低級)烷基、鹵代(低級)烷氧基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、任選取代的芳基(被鹵素原子、羧基、烷基或烷氧基等取代)、任選取代的雜芳基(被鹵素原子、羧基、烷基或烷氧基等取代)、任選取代的非芳族雜環基團、任選取代的芳烷基、低級烷基磺酰基、胍基、偶氮基團、-N＝N-(任選取代的苯基)或任選取代的酰脲等。這些取代基可位于一個或多個任何可能的位置上。
在本說明書中，術語“(α)β-γ”表示存在的α數目為β-γ個。例如，(CRCRD)0-2、(CH2)0-2和(CH2)1-5分別表示存在0至2個CRCRD，存在0至2個CH2，存在1至5個CH2。
在本說明書中，術語“血小板生產調節劑”包括用于治療血小板數目不正常的血液病的藥物。例如所述血液病為血小板減少癥(骨髓移植后，化療后、整形術貧血(anaplastic anemia)、骨髓發育異常綜合癥、難處理的突發血小板減少性紫瘢等后天性血小板減少癥、血小板生成素缺乏等先天性血小板減少癥)等。例如這種藥可用作由服用抗腫瘤藥引起的血小板數目減少的治療藥物，或者用作由服用抗腫瘤藥引起的血小板數目減少的預防藥物。
在本說明書中，術語“調節血小板生產”包括1)增加由服用抗腫瘤藥等而減少的血小板數目，2)保持由服用抗腫瘤藥物等而減少的血小板數目以及3)降低由服用抗腫瘤藥等而導致減少的血小板數目的比例。
對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物包括血小板生成素受體激動劑。
實施本發明的最佳方式可通過以下方法A至C以及類似的方法來合成本發明化合物(I)。此外，還可通過與WO97/05135和WO98/39737中描述的類似的方法來制備它們。
(方法A)
中A1和X1的定義如上；Z3為任選取代的亞芳基，任選取代的亞雜芳基、任選取代的非芳族雜環二基或任選取代的亞環烷基；R15為低級烷基。
(步驟1)用商業上可得的被低級烷氧基羰基和醛取代的化合物(IV)作為原料。
此外，可通過以下方法1)至3)來得到所述化合物(IV)，1)用氯甲酸乙酯等將被低級烷氧基羰基和羧基取代的化合物的羧基轉變成混合酸酐，2)通過常規的還原反應(例如，用硼氫化鈉的還原反應)將所得的化合物轉變成被烷氧基羰基和羥基取代的化合物，3)通過常規的氧化反應(例如，Swern氧化反應、Dess-Martin氧化反應等)將所得的化合物轉變成被烷氧基羰基和醛取代的化合物(IV)。
這個步驟是通過醛衍生物(IV)和2，4-噻唑烷二酮等的反應制備亞芐基衍生物的方法。所需的化合物可通過在溶劑如苯、甲苯中使化合物(IV)與2，4-噻唑烷二酮等在催化劑乙酸和哌啶存在下及在加熱回流下反應(Knoevenagel反應)得到。
產生的雙鍵可在適當階段，經常規的還原反應(例如催化還原)還原獲得。當存在阻礙反應的取代基時，可通過Theodora W Green(JohanWiley & Sons)在Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成的保護基團)中描述的方法等來進行保護，并且在適當的階段去保護。
(步驟2)這個步驟是通過水解將烷氧基衍生物轉變成羧酸衍生物的過程。可通過常規水解反應進行。例如，可通過在乙酸中使化合物(V)與鹽酸等反應來獲得羧基衍生物(化合物(VI))。
(步驟3)這個步驟是通過例如活性酯化、酰氯和混合酸酐的方法，由羧酸衍生物(VI)和胺衍生物(VII)制備酰胺衍生物(I-A)的過程。這個步驟在溶劑如四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、甲苯和苯中反應。活性酯化反應可通過使用1-羥基苯并三唑、羥基琥珀酰亞胺、二甲氨基吡啶等和縮合劑例如二環己基碳二亞胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽來進行。酰鹵方法可通過用亞硫酰氯或草酰氯將游離羧酸轉變成酰氯來進行。混合酸酐的方法可通過用氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等將羧酸轉變成混合酸酐來進行。如果有必要，可使用三乙胺、吡啶等作為這些反應的堿。
化合物(VII)可以經商業渠道獲得或可通過以下方法獲得。1)當X1為任選取代的芳基、任選取代的雜芳基等，并且所述取代基為芳基和雜芳基時，可通過Suzuki反應等來獲得具有連續連接的兩個環的化合物(VII)。2)當X1為任選取代的噻唑時，化合物(VII’)可通過以下的方法獲得 其中RE和RF為氫原子、任選取代的低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的苯基等；Hal為鹵素原子。
(步驟1)這個步驟為鹵化過程。可通過常規的鹵化反應來制備。例如，可通過與溴在甲醇-氯仿的混合溶劑中反應來溴化。
(步驟2)這個步驟是構建噻唑環的過程。例如，可通過在溶劑如甲醇中與硫脲反應來獲得所需的噻唑衍生物(VII’)(方法B) 其中A1、X1和Z3的定義如上；Boc為叔丁氧基羰基。
(步驟1)這個步驟是將羧基轉化成用Boc保護的氨基的過程。例如，可通過在溶劑如二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、二噁烷中，在堿如三乙胺存在下使具有羧基的化合物(VI)與叔丁醇以及二苯基磷酰基疊氮化物進行反應獲得所需的化合物。
(步驟2)這個步驟是去除Boc的過程。可通過在Theodora W Green(JohanWiley & Sons)的Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成的保護基團)中描述的方法等來進行。例如，可通過用四氟乙酸處理化合物(X)來獲得所需的去保護衍生物(XI)。
(步驟3)可用與方法A的步驟3相似的方法來進行。
(方法C) 其中A1、X1、Z3和Hal的定義如上。
這個步驟是通過用異硫氰酸銨處理，接著與上述化合物(VII)反應來將方法A中描述的化合物(VI)的羧酰鹵(XIII)轉變成所需的化合物(I-C)的過程。
其中Y1不是-CONH-、-NHCO-和-NHC(＝S)NHC(＝O)-的通式(I)的化合物可通過與上述方法A至C類似的方法來合成。
N-烷基衍生物可通過常規的烷基化來制備。
在其中Y1為-N(-烷基)-CO-；X1為任選取代的由下式代表的噻唑； 其中A1、Z1的定義如上；Alk為低級烷基的化合物(I)的合成中，取決于烷基化的條件，可獲得如下化合物。
其中A1、Z1和Alk的定義如上。
在其中虛線代表鍵的通式(I)、(II)或(III)的化合物的情況下，所述化合物包括順式異構體和反式異構體。例如，當A1環為噻唑烷二酮時，可能存在以下順式異構體和反式異構體。
和 其中X1、Y1和Z1的定義如上。
術語“溶劑合物”包括例如含有機溶劑的溶劑合物、水合物等。
本文中使用的術語“本發明的化合物”包括其藥學上可接受的鹽或水合物。所述鹽的例子有與堿金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鎂、鈣等)、銨、有機堿、氨基酸、無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)或有機酸(例如乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)所成的鹽。這些鹽可用常規的方法形成。這些水合物可與任何水分子絡合。
前體藥物為具有可化學分解或代謝分解的基團的化合物的衍生物，并且這種前體藥物為本發明的化合物，可通過溶劑分解的方法或通過在生理學條件下取代體內的化合物的方法來使其藥物活化。例如在Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam，1985中對選擇方法和適當前體藥物的制造方法均作出描述。例如當本發明化合物具有羧基時，其前體藥物的例子有通過基礎酸化合物與適合醇反應制備的酯衍生物或者通過基礎酸化合物與適合的胺反應制備的酰胺衍生物。特別優選的用作前體藥物的酯為甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、叔丁酯、嗎啉代乙酯和與N，N-二乙基2-羥基乙酰胺所成的酯等。例如，當本發明化合物具有羥基時，其前體藥物的例子有通過基礎羥基化合物與適合的酰鹵或適合的酸酐反應制備的酰氧基衍生物或者通過基礎酸化合物與適合的胺反應制備的酰胺衍生物。特別優選用作前體藥物的酰氧基衍生物為-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-COONa-Ph)、-COCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2等。例如，當本發明化合物具有氨基時，其前體藥物的例子有通過基礎氨基化合物與適合的酰鹵或適合的酸酐反應制備的酰胺衍生物。特別優選用作前體藥物的酰胺為-NHCO(CH2)20CH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
本發明化合物不限定為任何具體的異構體，但是包括所有可能的異構體和外消旋體。
如在后面的實施例中所述的那樣，本發明化合物顯示出優異的對血小板生成素受體的激動作用，并且可用作血小板數目不正常的血液病的藥物組合物(血小板生產調節劑)。本發明化合物可被用作外周血干細胞-釋放促進劑、抗巨核細胞狀白血病細胞(megakaryocytoidleukemia cell)的分化-誘導藥、用于血小板供體的血小板增多劑等。
當將本發明化合物給藥至人類用于治療上述疾病時，可以散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑或液體藥物劑型經口服給藥，或者以如注射劑、栓劑、經皮制劑、吹入劑等經腸胃外給藥。如果有必要，有效劑量的化合物可通過與適當的藥物混合物如賦形劑、粘合劑、滲透劑、粉碎劑(disintegrators)、潤滑劑等混合。腸胃外注射劑可通過將所述化合物與適當的載體一起滅菌來制備。
劑量可根據病人的情況、給藥的途徑、年齡和體重而異。當經口服給藥時，成年人的劑量通常在0.1至100mg/kg/天，并且優選1至20mg/kg/天。
下面提供的實施例進一步舉例說明本發明，但不應認為是對本發明的范圍作出限定。
以下實施例使用了下述略語。
Me甲基Et乙基n-Pr 正丙基i-Pr 異丙基c-Pr 環丙基n-Bu 正丁基i-Bu 異丁基sec-Bu仲丁基
t-Bu 叔丁基i-Bu 異丁基n-Pen正戊基c-Pen環戊基n-Hex正己基c-Hex環己基i-Hex異己基Ph 苯基Bn 芐基Bz 苯甲酰基Py 吡啶基Th 噻吩基Ac 乙酰基Z芐氧基羰基DMF N，N-二甲基甲酰胺THF 四氫呋喃實施例實施例1.化合物(A-1)的制備
(步驟1)往2’-氟-3’-三氟苯乙酮(1)(20.9g)的10％的甲醇-氯仿溶液中加入溴(5.26mL)，并且在室溫下攪拌所得反應混合物直至溴的顏色消失。將所述溶劑減壓蒸發，將剩余物再次溶于乙醇中。往所述反應混合物中加入硫脲(7.71g)，并且將所得混合物加熱回流2小時。往反應混合物中加入乙酸乙酯-飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物，用無水硫酸鎂干燥有機層并蒸發。將剩余物用柱層析純化得到化合物(2)(19.8g)。
1H NMR(CDCl3，δppm)8.22-8.28(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.10(d，1H，J＝2.4Hz)，5.14(bs，2H)。
(步驟2)往對苯甲醛甲酸甲酯(methyl terephthalaldehydate)(25g)和繞丹寧(23.3g)的甲苯溶液中加入1mol/L的piperizine-甲苯溶液(6.2mL)和1mol/L乙酸-甲苯溶液(6.2mL)，然后將所得反應混合物加熱回流過夜。當冷卻后，過濾出所得晶體得到棕色油狀的化合物(4)(34.6g)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)13.18(bs，1H)，8.07(d，2H，J＝8.7Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.68(s，1H)，3.88(s，1H)。
(步驟3)將化合物(4)(34.6g)在二噁烷(160mL)、乙酸(250mL)和6mol/L鹽酸(88mL)的懸浮液在120℃下回流5小時。往所述反應混合物中加入水(350mL)，冷卻后過濾除去晶體得到化合物(5)(30.0g)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)13.95(bs，1H)，13.24(bs，1H)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.69(s，1H)。
(步驟4)將化合物(5)(3g)在二噁烷(20mL)和亞硫酰氯(10mL)中的混合物在100℃下加熱溶解。蒸發溶劑得到羧酰氯。得到的羧酰氯不經純化直接用于下一步反應中。將羧酰氯(286mg)和步驟1中合成的化合物(2)(368mg)溶于二噁烷(50mL)中，并且將吡啶(162μL)加入所述反應混合物中，在100℃下加熱所述反應混合物2小時。冷卻后，蒸發溶劑，往剩余物中加入甲醇(6mL)和水(2mL)。將所得的結晶過濾并且用DMF重結晶得到化合物(A-1)(220mg)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)13.90(bs，1H)，13.02(bs，1H)，8.37-8.42(m，1H)，8.25(d，2H，J＝8.2Hz)，7.75-7.81(m，4H)，7.71(s，1H)，7.53-7.58(m，1H)。
用與實施例1類似的方法合成化合物(A-2)至(A-51)。在表1至6中列出了它們的物理數據。
表1

表2

表3


表4


表5

表6
可用與上述類似的方法合成通式(XIV)和(XV)的所有具有以下組合的取代基的化合物。
和 其中Ra為氫原子、氟或甲基；Rb為氫原子、氟或氯；Rc為氫原子；氟、氯、甲基、乙基、正丙基、環丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、環戊基、正己基、環己基、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、苯氧基、芐氧基、苯基乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-二甲氨基苯基、4-羥基苯基、3，4-二氟苯基、4-羧基苯基、芐基、4-氟芐基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、3-羧丙基、4-羧丁基、4-二甲氨基羰基丁基、5-二甲氨基羰基戊基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、甲氧基乙基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羥基戊基、二甲氨基、哌啶-4-基甲基或環己基甲基；Rc為氫原子、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；(Ra，Rb，Rc)＝(B-1，H，H，H)，(B-2，H，H，Cl)，(B-3，H，H，F)，(B-4，H，H，CF3)，(B-5，H，H，Br)，(B-6，H，H，Me)，(B-7，H，F，H)，(B-8，H，F，Cl)，(B-9，H，F，F)，(B-10，H，F，CF3)，(B-11，H，F，Br)，(B-12，H，F，Me)，(B-13，H，Cl，H)，(B-14，H，Cl，Cl)，(B-15，H，Cl，F)，(B-16，H，Cl，CF3)，(B-17，H，Cl，Br)，(B-18，H，Cl，Me)，(B-19，H，Me，H)，(B-20，H，Me，Cl)，(B-21，H，Me，F)，(B-22，H，Me，CF3)，(B-23，H，Me，Br)，(B-24，H，Me，Me)，(B-25，H，Et，H)，(B-26，H，Et，Cl)，(B-27，H，Et，F)，(B-28，H，Et，CF3)，(B-29，H，Et，Br)，(B-30，H，Et，Me)，(B-31，H，n-Pr，H)，(B-32，H，n-Pr，Cl)，(B-33，H，n-Pr，F)，(B-34，H，n-Pr，CF3)，(B-35，H，n-Pr，Br)，(B-36，H，n-Pr，Me)，(B-37，H，c-Pr，H)，(B-38，H，c-Pr，Cl)，(B-39，H，c-Pr，F)，(B-40，H，c-Pr，CF3)，(B-41，H，c-Pr，Br)，(B-42，H，c-Pr，Me)，(B-43，H，i-Pr，H)，(B-44，H，i-Pr，Cl)，(B-45，H，i-Pr，F)，(B-46，H，i-Pr，CF3)，(B-47，H，i-Pr，Br)，(B-48，H，i-Pr，Me)，(B-49，H，n-Bu，H)，(B-50，H，n-Bu，Cl)，(B-51，H，n-Bu，F)，(B-52，H，n-Bu，CF3)，(B-53，H，n-Bu，Br)，(B-54，H，n-Bu，Me)，(B-55，H，i-Bu，H)，(B-56，H，i-Bu，Cl)，(B-57，H，i-Bu，F)，(B-58，H，i-Bu，CF3)，(B-59，H，i-Bu，Br)，(B-60，H，i-Bu，Me)，(B-61，H，sec-Bu，H)，(B-62，H，sec-Bu，Cl)，(B-63，H，sec-Bu，F)，(B-64，H，sec-Bu，CF3)，(B-65，H，sec-Bu，Br)，(B-66，H，sec-Bu，Me)，(B-67，H，n-Pen，H)，(B-68，H，n-Pen，Cl)，(B-69，H，n-Pen，F)，(B-70，H，n-Pen，CF3)，(B-71，H，n-Pen，Br)，(B-72，H，n-Pen，Me)，(B-73，H，c-Pen，H)，(B-74，H，c-Pen，Cl)，(B-75，H，c-Pen，F)，(B-76，H，c-Pen，CF3)，(B-77，H，c-Pen，Br)，(B-78，H，c-Pen，Me)，(B-79，H，n-Hex，H)，(B-80，H，n-Hex，Cl)，(B-81，H，n-Hex，F)，(B-82，H，n-Hex，CF3)，(B-83，H，n-Hex，Br)，(B-84，H，n-Hex，Me)，(B-85，H，c-Hex，H)，(B-86，H，c-Hex，Cl)，(B-87，H，c-Hex，F)，(B-88，H，c-Hex，CF3)，(B-89，H，c-Hex，Br)，(B-90，H，c-Hex，Me)，(B-91，H，OH，H)，(B-92，H，OH，Cl)，(B-93，H，OH，F)，(B-94，H，OH，CF3)，(B-95，H，OH，Br)，(B-96，H，OH，Me)，(B-97，H，MeO，H)，(B-98，H，MeO，Cl)，(B-99，H，MeO，F)，(B-100，H，MeO，CF3)，(B-101，H，MeO，Br)，(B-102，H，MeO，Me)，(B-103，H，EtO，H)，(B-104，H，EtO，Cl)，(B-105，H，EtO，F)，(B-106，H，EtO，CF3)，(B-107，H，EtO，Br)，(B-108，H，EtO，Me)，(B-109，H，n-PrO，H)，(B-110，H，n-PrO，Cl)，(B-111，H，n-PrO，F)，(B-112，H，n-PrO，CF3)，(B-113，H，n-PrO，Br)，(B-114，H，n-PrO，Me)，(B-115，H，PhO，H)，(B-116，H，PhO，Cl)，(B-117，H，PhO，F)，(B-118，H，PhO，CF3)，(B-119，H，PhO，Br)，(B-120，H，PhO，Me)，(B-121，H，BnO，H)，(B-122，H，BnO，Cl)，(B-123，H，BnO，F)，(B-124，H，BnO，CF3)，(B-125，H，BnO，Br)，(B-126，H，BnO，Me)，(B-127，H，PhCH2CH2O，H)，(B-128，H，PhCH2CH2O，Cl)，(B-129，H，PhCH2CH2O，F)，(B-130，H，PhCH2CH2O，CF3)，(B-131，H，PhCH2CH2O，Br)，(B-132，H，PhCH2CH2O，Me)，(B-133，H，CF3，H)，(B-134，H，CF3，Cl)，(B-135，H，CF3，F)，(B-136，H，CF3，CF3)，(B-137，H，CF3，Br)，(B-138，H，CF3，Me)，(B-139，H，CF3O，H)，(B-140，H，CF3O，Cl)，(B-141，H，CF3O，F)，(B-142，H，CF3O，CF3)，(B-143，H，CF3O，Br)，(B-144，H，CF3O，Me)，(B-145，H，Ph，H)，(B-146，H，Ph，Cl)，(B-147，H，Ph，F)，(B-148，H，Ph，CF3)，(B-149，H，Ph，Br)，(B-150，H，Ph，Me)，(B-151，H，4-F-Ph，H)，(B-152，H，4-F-Ph，Cl)，(B-153，H，4-F-Ph，F)，(B-154，H，4-F-Ph，CF3)，(B-155，H，4-F-Ph，Br)，(B-156，H，4-F-Ph，Me)，(B-157，H，4-CF3-Ph，H)，(B-158，H，4-CF3-Ph，Cl)，(B-159，H，4-CF3-Ph，F)，(B-160，H，4-CF3-Ph，CF3)，(B-161，H，4-CF3-Ph，Br)，(B-162，H，4-CF3-Ph，Me)，(B-163，H，4-(Me)2N-Ph，H)，(B-164，H，4-(Me)2N-Ph，Cl)，(B-165，H，4-(Me)2N-Ph，F)，(B-166，H，4-(Me)2N-Ph，CF3)，(B-167，H，4-(Me)2N-Ph，Br)，(B-168，H，4-(Me)2N-Ph，Me)，(B-169，H，4-OH-Ph，H)，(B-170，H，4-OH-Ph，Cl)，(B-171，H，4-OH-Ph，F)，(B-172，H，4-OH-Ph，CF3)，(B-173，H，4-OH-Ph，Br)，(B-174，H，4-OH-Ph，Me)，(B-175，H，3，4-di-F-Ph，H)，(B-176，H，3，4-di-F-Ph，Cl)，(B-177，H，3，4-di-F-Ph，F)，(B-178，H，3，4-di-F-Ph，CF3)，(B-179，H，3，4-di-F-Ph，Br)，(B-180，H，3，4-di-F-Ph，Me)，(B-181，H，4-COOH-Ph，H)，(B-182，H，4-COOH-Ph，Cl)，(B-183，H，4-COOH-Ph，F)，(B-184，H，4-COOH-Ph，CF3)，(B-185，H，4-COOH-Ph，Br)，(B-186，H，4-COOH-Ph，Me)，(B-187，H，Bn，H)，(B-188，H，Bn，Cl)，(B-189，H，Bn，F)，(B-190，H，Bn，CF3)，(B-191，H，Bn，Br)，(B-192，H，Bn，Me)，(B-193，H，4-F-Bn，H)，(B-194，H，4-F-Bn，Cl)，(B-195，H，4-F-Bn，F)，(B-196，H，4-F-Bn，CF3)，(B-197，H，4-F-Bn，Br)，(B-198，H，4-F-Bn，Me)，(B-199，H，2-Py，H)，(B-200，H，2-Py，Cl)，(B-201，H，2-Py，F)，(B-202，H，2-Py，CF3)，(B-203，H，2-Py，Br)，(B-204，H，2-Py，Me)，(B-205，H，3-Py，H)，(B-206，H，3-Py，Cl)，(B-207，H，3-Py，F)，(B-208，H，3-Py，CF3)，(B-209，H，3-Py，Br)，(B-210，H，3-Py，Me)，(B-211，H，4-Py，H)，(B-212，H，4-Py，Cl)，(B-213，H，4-Py，F)，(B-214，H，4-Py，CF3)，(B-215，H，4-Py，Br)，(B-216，H，4-Py，Me)，(B-217，H，2-Th，H)，(B-218，H，2-Th，Cl)，(B-219，H，2-Th，F)，(B-220，H，2-Th，CF3)，(B-221，H，2-Th，Br)，(B-222，H，2-Th，Me)，(B-223，H，3-Th，H)，(B-224，H，3-Th，Cl)，(B-225，H，3-Th，F)，(B-226，H，3-Th，CF3)，(B-227，H，3-Th，Br)，(B-228，H，3-Th，Me)，(B-229，H，吡唑-2-基，H)，(B-230，H，吡唑-2-基，Cl)，(B-231，H，吡唑-2-基，F)，(B-232，H，吡唑-2-基，CF3)，(B-233，H，吡唑-2-基，Br)，(B-234，H，吡唑-2-基，Me)，(B-235，H，吡唑-3-基，H)，(B-236，H，吡唑-3-基，Cl)，(B-237，H，吡唑-3-基，F)，(B-238，H，吡唑-3-基，CF3)，(B-239，H，吡唑-3-基，Br)，(B-240，H，吡唑-3-基，Me)，(B-241，H，嘧啶-2-基，H)，(B-242，H，嘧啶-2-基，Cl)，(B-243，H，嘧啶-2-基，F)，(B-244，H，嘧啶-2-基，CF3)，(B-245，H，嘧啶-2-基，Br)，(B-246，H，嘧啶-2-基，Me)，(B-247，H，嘧啶-4-基，H)，(B-248，H，嘧啶-4-基，Cl)，(B-249，H，嘧啶-4-基，F)，(B-250，H，嘧啶-4-基，CF3)，(B-251，H，嘧啶-4-基，Br)，(B-252，H，嘧啶-4-基，Me)，(B-253，H，嘧啶-5-基，H)，(B-254，H，嘧啶-5-基，Cl)，(B-255，H，嘧啶-5-基，F)，(B-256，H，嘧啶-5-基，CF3)，(B-257，H，嘧啶-5-基，Br)，(B-258，H，嘧啶-5-基，Me)，(B-259，H，HOOCCH2CH2CH2，H)，(B-260，H，HOOCCH2CH2CH2，Cl)，(B-261，H，HOOCCH2CH2CH2，F)，(B-262，H，HOOCCH2CH2CH2，CF3)，(B-263，H，HOOCCH2CH2CH2，Br)，(B-264，H，HOOCCH2CH2CH2，Me)，(B-265，H，HOOCCH2CH2CH2CH2，H)，(B-266，H，HOOCCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-267，H，HOOCCH2CH2CH2CH2，F)，(B-268，H，HOOCCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-269，H，HOOCCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-270，H，HOOCCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-271，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，H)，(B-272，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-273，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，F)，(B-274，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-275，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-276，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-277，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，H)，(B-278，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-279，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，F)，(B-280，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-281，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Br)，(B-282，H，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Me)，(B-283，H，MeOCH2，H)，(B-284，H，MeOCH2，Cl)，(B-285，H，MeOCH2，F)，(B-286，H，MeOCH2，CF3)，(B-287，H，MeOCH2，Br)，(B-288，H，MeOCH2，Me)，(B-289，H，EtOCH2，H)，(B-29O，H，EtOCH2，Cl)，(B-291，H，EtOCH2，F)，(B-292，H，EtOCH2，CF3)，(B-293，H，EtOCH2，Br)，(B-294，H，EtOCH2，Me)，(B-295，H，EtOCH2CH2，H)，(B-296，H，EtOCH2CH2，Cl)，(B-297，H，EtOCH2CH2，F)，(B-298，H，EtOCH2CH2，CF3)，(B-299，H，EtOCH2CH2，Br)，(B-300，H，EtOCH2CH2，Me)，(B-301，H，MeOCH2CH2OCH2CH2，H)，(B-302，H，MeOCH2CH2OCH2CH2，Cl)，(B-303，H，MeOCH2CH2OCH2CH2，F)，(B-304，H，MeOCH2CH2OCH2CH2，CF3)，(B-305，H，MeOCH2CH2OCH2CH2，Br)，(B-306，H，MeOCH2CH2OCH2CH2，Me)，(B-307，H，MeOCH2CH2，H)，(B-308，H，MeOCH2CH2，Cl)，(B-309，H，MeOCH2CH2，F)，(B-310，H，MeOCH2CH2，CF3)，(B-311，H，MeOCH2CH2，Br)，(B-312，H，MeOCH2CH2，Me)，(B-313，H，HOCH2，H)，(B-314，H，HOCH2，Cl)，(B-315，H，HOCH2，F)，(B-316，H，HOCH2，CF3)，(B-317，H，HOCH2，Br)，(B-318，H，HOCH2，Me)，(B-319，H，HOCH2CH2，H)，(B-320，H，HOCH2CH2，Cl)，(B-321，H，HOCH2CH2，F)，(B-322，H，HOCH2CH2，CF3)，(B-323，H，HOCH2CH2，Br)，(B-324，H，HOCH2CH2，Me)，(B-325，H，HOCH2CH2CH2，H)，(B-326，H，HOCH2CH2CH2，Cl)，(B-327，H，HOCH2CH2CH2，F)，(B-328，H，HOCH2CH2CH2，CF3)，(B-329，H，HOCH2CH2CH2，Br)，(B-330，H，HOCH2CH2CH2，Me)，(B-331，H，HOCH2CH2CH2CH2，H)，(B-332，H，HOCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-333，H，HOCH2CH2CH2CH2，F)，(B-334，H，HOCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-335，H，HOCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-336，H，HOCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-337，H，HOCH2CH2CH2CH2CH2，H)，(B-338，H，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-339，H，HOCH2CH2CH2CH2CH2，F)，(B-340，H，HOCH2CH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-341，H，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Br)，(B-342，H，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Me)，(B-343，H，HOCH2CH2OCH2CH2，H)，(B-344，H，HOCH2CH2OCH2CH2，Cl)，(B-345，H，HOCH2CH2OCH2CH2，F)，(B-346，H，HOCH2CH2OCH2CH2，CF3)，(B-347，H，HOCH2CH2OCH2CH2，Br)，(B-348，H，HOCH2CH2OCH2CH2，Me)，(B-349，H，(Me)2N，H)，(B-350，H，(Me)2N，Cl)，(B-351，H，(Me)2N，F)，(B-352，H，(Me)2N，CF3)，(B-353，H，(Me)2N，Br)，(B-354，H，(Me)2N，Me)，(B-355，H，哌啶-4-基-甲基，H)，(B-356，H，哌啶-4-基-甲基，Cl)，(B-357，H，哌啶-4-基-甲基，F)，(B-358，H，哌啶-4-基-甲基，CF3)，(B-359，H，哌啶-4-基-甲基，Br)，(B-360，H，哌啶-4-基-甲基，Me)，(B-361，H，環己基甲基，H)，(B-362，H，環己基甲基，Cl)，(B-363，H，環己基甲基，F)，(B-364，H，環己基甲基，CF3)，(B-365，H，環己基甲基，Br)，(B-366，H，環己基甲基，Me)，(B-367，F，H，H)，(B-368，F，H，Cl)，(B-369，F，H，F)，(B-370，F，H，CF3)，(B-371，F，H，Br)，(B-372，F，H，Me)，(B-373，F，F，H)，(B-374，F，F，Cl)，(B-375，F，F，F)，(B-376，F，F，CF3)，(B-377，F，F，Br)，(B-378，F，F，Me)，(B-379，F，Cl，H)，(B-380，F，Cl，Cl)，(B-381，F，Cl，F)，(B-382，F，Cl，CF3)，(B-383，F，Cl，Br)，(B-384，F，Cl，Me)，(B-385，F，Me，H)，(B-386，F，Me，Cl)，(B-387，F，Me，F)，(B-388，F，Me，CF3)，(B-389，F，Me，Br)，(B-390，F，Me，Me)，(B-391，F，Et，H)，(B-392，F，Et，Cl)，(B-393，F，Et，F)，(B-394，F，Et，CF3)，(B-395，F，Et，Br)，(B-396，F，Et，Me)，(B-397，F，n-Pr，H)，(B-398，F，n-Pr，Cl)，(B-399，F，n-Pr，F)，(B-400，F，n-Pr，CF3)，(B-401，F，n-Pr，Br)，(B-402，F，n-Pr，Me)，(B-403，F，c-Pr，H)，(B-404，F，c-Pr，Cl)，(B-405，F，c-Pr，F)，(B-406，F，c-Pr，CF3)，(B-407，F，c-Pr，Br)，(B-408，F，c-Pr，Me)，(B-409，F，i-Pr，H)，(B-410，F，i-Pr，Cl)，(B-411，F，i-Pr，F)，(B-412，F，i-Pr，CF3)，(B-413，F，i-Pr，Br)，(B-414，F，i-Pr，Me)，(B-415，F，n-Bu，H)，(B-416，F，n-Bu，Cl)，(B-417，F，n-Bu，F)，(B-418，F，n-Bu，CF3)，(B-419，F，n-Bu，Br)，(B-420，F，n-Bu，Me)，(B-421，F，i-Bu，H)，(B-422，F，i-Bu，Cl)，(B-423，F，i-Bu，F)，(B-424，F，i-Bu，CF3)，(B-425，F，i-Bu，Br)，(B-426，F，i-Bu，Me)，(B-427，F，sec-Bu，H)，(B-428，F，sec-Bu，Cl)，(B-429，F，sec-Bu，F)，(B-430，F，sec-Bu，CF3)，(B-431，F，sec-Bu，Br)，(B-432，F，sec-Bu，Me)，(B-433，F，n-Pen，H)，(B-434，F，n-Pen，Cl)，(B-435，F，n-Pen，F)，(B-436，F，n-Pen，CF3)，(B-437，F，n-Pen，Br)，(B-438，F，n-Pen，Me)，(B-439，F，c-Pen，H)，(B-440，F，c-Pen，Cl)，(B-441，F，c-Pen，F)，(B-442，F，c-Pen，CF3)，(B-443，F，c-Pen，Br)，(B-444，F，c-Pen，Me)，(B-445，F，n-Hex，H)，(B-446，F，n-Hex，Cl)，(B-447，F，n-Hex，F)，(B-448，F，n-Hex，CF3)，(B-449，F，n-Hex，Br)，(B-450，F，n-Hex，Me)，(B-451，F，c-Hex，H)，(B-452，F，c-Hex，Cl)，(B-453，F，c-Hex，F)，(B-454，F，c-Hex，CF3)，(B-455，F，c-Hex，Br)，(B-456，F，c-Hex，Me)，(B-457，F，OH，H)，(B-458，F，OH，Cl)，(B-459，F，OH，F)，(B-460，F，OH，CF3)，(B-461，F，OH，Br)，(B-462，F，OH，Me)，(B-463，F，MeO，H)，(B-464，F，MeO，Cl)，(B-465，F，MeO，F)，(B-466，F，MeO，CF3)，(B-467，F，MeO，Br)，(B-468，F，MeO，Me)，(B-469，F，EtO，H)，(B-470，F，EtO，Cl)，(B-471，F，EtO，F)，(B-472，F，EtO，CF3)，(B-473，F，EtO，Br)，(B-474，F，EtO，Me)，(B-475，F，n-PrO，H)，(B-476，F，n-PrO，Cl)，(B-477，F，n-PrO，F)，(B-478，F，n-PrO，CF3)，(B-479，F，n-PrO，Br)，(B-480，F，n-PrO，Me)，(B-481，F，PhO，H)，(B-482，F，PhO，Cl)，(B-483，F，PhO，F)，(B-484，F，PhO，CF3)，(B-485，F，PhO，Br)，(B-486，F，PhO，Me)，(B-487，F，BnO，H)，(B-488，F，BnO，Cl)，(B-489，F，BnO，F)，(B-490，F，BnO，CF3)，(B-491，F，BnO，Br)，(B-492，F，BnO，Me)，(B-493，F，PhCH2CH2O，H)，(B-494，F，PhCH2CH2O，Cl)，(B-495，F，PhCH2CH2O，F)，(B-496，F，PhCH2CH2O，CF3)，(B-497，F，PhCH2CH2O，Br)，(B-498，F，PhCH2CH2O，Me)，(B-499，F，CF3，H)，(B-500，F，CF3，Cl)，(B-501，F，CF3，F)，(B-502，F，CF3，CF3)，(B-503，F，CF3，Br)，(B-504，F，CF3，Me)，(B-505，F，CF3O，H)，(B-506，F，CF3O，Cl)，(B-507，F，CF3O，F)，(B-508，F，CF3O，CF3)，(B-509，F，CF3O，Br)，(B-510，F，CF3O，Me)，(B-511，F，Ph，H)，(B-512，F，Ph，Cl)，(B-513，F，Ph，F)，(B-514，F，Ph，CF3)，(B-515，F，Ph，Br)，(B-516，F，Ph，Me)，(B-517，F，4-F-Ph，H)，(B-518，F，4-F-Ph，Cl)，(B-519，F，4-F-Ph，F)，(B-520，F，4-F-Ph，CF3)，(B-521，F，4-F-Ph，Br)，(B-522，F，4-F-Ph，Me)，(B-523，F，4-CF3-Ph，H)，(B-524，F，4-CF3-Ph，Cl)，(B-525，F，4-CF3-Ph，F)，(B-526，F，4-CF3-Ph，CF3)，(B-527，F，4-CF3-Ph，Br)，(B-528，F，4-CF3-Ph，Me)，(B-529，F，4-(Me)2N-Ph，H)，(B-530，F，4-(Me)2N-Ph，Cl)，(B-531，F，4-(Me)2N-Ph，F)，(B-532，F，4-(Me)2N-Ph，CF3)，(B-533，F，4-(Me)2N-Ph，Br)，(B-534，F，4-(Me)2N-Ph，Me)，(B-535，F，4-OH-Ph，H)，(B-536，F，4-OH-Ph，Cl)，(B-537，F，4-OH-Ph，F)，(B-538，F，4-OH-Ph，CF3)，(B-539，F，4-OH-Ph，Br)，(B-540，F，4-OH-Ph，Me)，(B-541，F，3，4-di-F-Ph，H)，(B-542，F，3，4-di-F-Ph，Cl)，(B-543，F，3，4-di-F-Ph，F)，(B-544，F，3，4-di-F-Ph，CF3)，(B-545，F，3，4-di-F-Ph，Br)，(B-546，F，3，4-di-F-Ph，Me)，(B-547，F，4-COOH-Ph，H)，(B-548，F，4-COOH-Ph，Cl)，(B-549，F，4-COOH-Ph，F)，(B-550，F，4-COOH-Ph，CF3)，(B-551，F，4-COOH-Ph，Br)，(B-552，F，4-COOH-Ph，Me)，(B-553，F，Bn，H)，(B-554，F，Bn，Cl)，(B-555，F，Bn，F)，(B-556，F，Bn，CF3)，(B-557，F，Bn，Br)，(B-558，F，Bn，Me)，(B-559，F，4-F-Bn，H)，(B-560，F，4-F-Bn，Cl)，(B-561，F，4-F-Bn，F)，(B-562，F，4-F-Bn，CF3)，(B-563，F，4-F-Bn，Br)，(B-564，F，4-F-Bn，Me)，(B-565，F，2-Py，H)，(B-566，F，2-Py，Cl)，(B-567，F，2-Py，F)，(B-568，F，2-Py，CF3)，(B-569，F，2-Py，Br)，(B-570，F，2-Py，Me)，(B-571，F，3-Py，H)，(B-572，F，3-Py，Cl)，(B-573，F，3-Py，F)，(B-574，F，3-Py，CF3)，(B-575，F，3-Py，Br)，(B-576，F，3-Py，Me)，(B-577，F，4-Py，H)，(B-578，F，4-Py，Cl)，(B-579，F，4-Py，F)，(B-580，F，4-Py，CF3)，(B-581，F，4-Py，Br)，(B-582，F，4-Py，Me)，(B-583，F，2-Th，H)，(B-584，F，2-Th，Cl)，(B-585，F，2-Th，F)，(B-586，F，2-Th，CF3)，(B-587，F，2-Th，Br)，(B-588，F，2-Th，Me)，(B-589，F，3-Th，H)，(B-590，F，3-Th，Cl)，(B-591，F，3-Th，F)，(B-592，F，3-Th，CF3)，(B-593，F，3-Th，Br)，(B-594，F，3-Th，Me)，(B-595，F，吡唑-2-基，H)，(B-596，F，吡唑-2-基，Cl)，(B-597，F，吡唑-2-基，F)，(B-598，F，吡唑-2-基，CF3)，(B-599，F，吡唑-2-基，Br)，(B-600，F，吡唑-2-基，Me)，(B-601，F，吡唑-3-基，H)，(B-602，F，吡唑-3-基，Cl)，(B-603，F，吡唑-3-基，F)，(B-604，F，吡唑-3-基，CF3)，(B-605，F，吡唑-3-基，Br)，(B-606，F，吡唑-3-基，Me)，(B-607，F，嘧啶-2-基，H)，(B-608，F，嘧啶-2-基，Cl)，(B-609，F，嘧啶-2-基，F)，(B-610，F，嘧啶-2-基，CF3)，(B-611，F，嘧啶-2-基，Br)，(B-612，F，嘧啶-2-基，Me)，(B-613，F，嘧啶-4-基，H)，(B-614，F，嘧啶-4-基，Cl)，(B-615，F，嘧啶-4-基，F)，(B-616，F，嘧啶-4-基，CF3)，(B-617，F，嘧啶-4-基，Br)，(B-618，F，嘧啶-4-基，Me)，(B-619，F，嘧啶-5-基，H)，(B-620，F，嘧啶-5-基，Cl)，(B-621，F，嘧啶-5-基，F)，(B-622，F，嘧啶-5-基，CF3)，(B-623，F，嘧啶-5-基，Br)，(B-624，F，嘧啶-5-基，Me)，(B-625，F，HOOCCH2CH2CH2，H)，(B-626，F，HOOCCH2CH2CH2，Cl)，(B-627，F，HOOCCH2CH2CH2，F)，(B-628，F，HOOCCH2CH2CH2，CF3)，(B-629，F，HOOCCH2CH2CH2，Br)，(B-630，F，HOOCCH2CH2CH2，Me)，(B-631，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，H)，(B-632，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-633，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，F)，(B-634，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-635，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-636，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-637，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，H)，(B-638，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-639，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，F)，(B-640，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-641，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-642，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-643，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，H)，(B-644，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-645，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，F)，(B-646，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-647，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Br)，(B-648，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Me)，(B-649，F，MeOCH2，H)，(B-650，F，MeOCH2，Cl)，(B-651，F，MeOCH2，F)，(B-652，F，MeOCH2，CF3)，(B-653，F，MeOCH2，Br)，(B-654，F，MeOCH2，Me)，(B-655，F，EtOCH2，H)，(B-656，F，EtOCH2，Cl)，(B-657，F，EtOCH2，F)，(B-658，F，EtOCH2，CF3)，(B-659，F，EtOCH2，Br)，(B-660，F，EtOCH2，Me)，(B-661，F，EtOCH2CH2，H)，(B-662，F，EtOCH2CH2，Cl)，(B-663，F，EtOCH2CH2，F)，(B-664，F，EtOCH2CH2，CF3)，(B-665，F，EtOCH2CH2，Br)，(B-666，F，EtOCH2CH2，Me)，(B-667，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，H)，(B-668，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，Cl)，(B-669，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，F)，(B-670，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，CF3)，(B-671，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，Br)，(B-672，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，Me)，(B-673，F，MeOCH2CH2，H)，(B-674，F，MeOCH2CH2，Cl)，(B-675，F，MeOCH2CH2，F)，(B-676，F，MeOCH2CH2，CF3)，(B-677，F，MeOCH2CH2，Br)，(B-678，F，MeOCH2CH2，Me)，(B-679，F，HOCH2，H)，(B-680，F，HOCH2，Cl)，(B-681，F，HOCH2，F)，(B-682，F，HOCH2，CF3)，(B-683，F，HOCH2，Br)，(B-684，F，HOCH2，Me)，(B-685，F，HOCH2CH2，H)，(B-686，F，HOCH2CH2，Cl)，(B-687，F，HOCH2CH2，F)，(B-688，F，HOCH2CH2，CF3)，(B-689，F，HOCH2CH2，Br)，(B-690，F，HOCH2CH2，Me)，(B-691，F，HOCH2CH2CH2，H)，(B-692，F，HOCH2CH2CH2，Cl)，(B-693，F，HOCH2CH2CH2，F)，(B-694，F，HOCH2CH2CH2，CF3)，(B-695，F，HOCH2CH2CH2，Br)，(B-696，F，HOCH2CH2CH2，Me)，(B-697，F，HOCH2CH2CH2CH2，H)，(B-698，F，HOCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-699，F，HOCH2CH2CH2CH2，F)，(B-700，F，HOCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-701，F，HOCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-702，F，HOCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-703，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，H)，(B-704，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-705，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，F)，(B-706，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-707，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Br)，(B-708，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Me)，(B-709，F，HOCH2CH2OCH2CH2，H)，(B-710，F，HOCH2CH2OCH2CH2，Cl)，(B-711，F，HOCH2CH2OCH2CH2，F)，(B-712，F，HOCH2CH2OCH2CH2，CF3)，(B-713，F，HOCH2CH2OCH2CH2，Br)，(B-714，F，HOCH2CH2OCH2CH2，Me)，(B-715，F，(Me)2N，H)，(B-716，F，(Me)2N，Cl)，(B-717，F，(Me)2N，F)，(B-718，F，(Me)2N，CF3)，(B-719，F，(Me)2N，Br)，(B-720，F，(Me)2N，Me)，(B-721，F，哌啶-4-基-甲基，H)，(B-722，F，哌啶-4-基-甲基，Cl)，(B-723，F，哌啶-4-基-甲基，F)，(B-724，F，哌啶-4-基-甲基，CF3)，(B-725，F，哌啶-4-基-甲基，Br)，(B-726，F，哌啶-4-基-甲基，Me)，(B-727，F，環己基甲基，H)，(B-728，F，環己基甲基，Cl)，(B-729，F，環己基甲基，F)，(B-730，F，環己基甲基，CF3)，(B-731，F，環己基甲基，Br)，(B-732，F，環己基甲基，Me)，(B-733，Me，H，H)，(B-734，Me，H，Cl)，(B-735，Me，H，F)，(B-736，Me，H，CF3)，(B-737，Me，H，Br)，(B-738，Me，H，Me)，(B-739，Me，F，H)，(B-740，Me，F，Cl)，(B-741，Me，F，F)，(B-742，Me，F，CF3)，(B-743，Me，F，Br)，(B-744，Me，F，Me)，(B-745，Me，Cl，H)，(B-746，Me，Cl，Cl)，(B-747，Me，Cl，F)，(B-748，Me，Cl，CF3)，(B-749，Me，Cl，Br)，(B-750，Me，Cl，Me)，(B-751，Me，Me，H)，(B-752，Me，Me，Cl)，(B-753，Me，Me，F)，(B-754，Me，Me，CF3)，(B-755，Me，Me，Br)，(B-756，Me，Me，Me)，(B-757，Me，Et，H)，(B-758，Me，Et，Cl)，(B-759，Me，Et，F)，(B-760，Me，Et，CF3)，(B-761，Me，Et，Br)，(B-762，Me，Et，Me)，(B-763，Me，n-Pr，H)，(B-764，Me，n-Pr，Cl)，(B-765，Me，n-Pr，F)，(B-766，Me，n-Pr，CF3)，(B-767，Me，n-Pr，Br)，(B-768，Me，n-Pr，Me)，(B-769，Me，c-Pr，H)，(B-770，Me，c-Pr，Cl)，(B-771，Me，c-Pr，F)，(B-772，Me，c-Pr，CF3)，(B-773，Me，c-Pr，Br)，(B-774，Me，c-Pr，Me)，(B-775，Me，i-Pr，H)，(B-776，Me，i-Pr，Cl)，(B-777，Me，i-Pr，F)，(B-778，Me，i-Pr，CF3)，(B-779，Me，i-Pr，Br)，(B-780，Me，i-Pr，Me)，(B-781，Me，n-Bu，H)，(B-782，Me，n-Bu，Cl)，(B-783，Me，n-Bu，F)，(B-784，Me，n-Bu，CF3)，(B-785，Me，n-Bu，Br)，(B-786，Me，n-Bu，Me)，(B-787，Me，i-Bu，H)，(B-788，Me，i-Bu，Cl)，(B-789，Me，i-Bu，F)，(B-790，Me，i-Bu，CF3)，(B-791，Me，i-Bu，Br)，(B-792，Me，i-Bu，Me)，(B-793，Me，sec-Bu，H)，(B-794，Me，sec-Bu，Cl)，(B-795，Me，sec-Bu，F)，(B-796，Me，sec-Bu，CF3)，(B-797，Me，sec-Bu，Br)，(B-798，Me，sec-Bu，Me)，(B-799，Me，n-Pen，H)，(B-800，Me，n-Pen，Cl)，(B-801，Me，n-Pen，F)，(B-802，Me，n-Pen，CF3)，(B-803，Me，n-Pen，Br)，(B-804，Me，n-Pen，Me)，(B-805，Me，c-Pen，H)，(B-806，Me，c-Pen，Cl)，(B-807，Me，c-Pen，F)，(B-808，Me，c-Pen，CF3)，(B-809，Me，c-Pen，Br)，(B-810，Me，c-Pen，Me)，(B-811，Me，n-Hex，H)，(B-812，Me，n-Hex，Cl)，(B-813，Me，n-Hex，F)，(B-814，Me，n-Hex，CF3)，(B-815，Me，n-Hex，Br)，(B-816，Me，n-Hex，Me)，(B-817，Me，c-Hex，H)，(B-818，Me，c-Hex，Cl)，(B-819，Me，c-Hex，F)，(B-820，Me，c-Hex，CF3)，(B-821，Me，c-Hex，Br)，(B-822，Me，c-Hex，Me)，(B-823，Me，OH，H)，(B-824，Me，OH，Cl)，(B-825，Me，OH，F)，(B-826，Me，OH，CF3)，(B-827，Me，OH，Br)，(B-828，Me，OH，Me)，(B-829，Me，MeO，H)，(B-830，Me，MeO，Cl)，(B-831，Me，MeO，F)，(B-832，Me，MeO，CF3)，(B-833，Me，MeO，Br)，(B-834，Me，MeO，Me)，(B-835，Me，EtO，H)，(B-836，Me，EtO，Cl)，(B-837，Me，EtO，F)，(B-838，Me，EtO，CF3)，(B-839，Me，EtO，Br)，(B-840，Me，EtO，Me)，(B-841，Me，n-PrO，H)，(B-842，Me，n-PrO，Cl)，(B-843，Me，n-PrO，F)，(B-844，Me，n-PrO，CF3)，(B-845，Me，n-PrO，Br)，(B-846，Me，n-PrO，Me)，(B-847，Me，PhO，H)，(B-848，Me，PhO，Cl)，(B-849，Me，PhO，F)，(B-850，Me，PhO，CF3)，(B-851，Me，PhO，Br)，(B-852，Me，PhO，Me)，(B-853，Me，BnO，H)，(B-854，Me，BnO，Cl)，(B-855，Me，BnO，F)，(B-856，Me，BnO，CF3)，(B-857，Me，BnO，Br)，(B-858，Me，BnO，Me)，(B-859，Me，PhCH2CH2O，H)，(B-860，Me，PhCH2CH2O，Cl)，(B-861，Me，PhCH2CH2O，F)，(B-862，Me，PhCH2CH2O，CF3)，(B-863，Me，PhCH2CH2O，Br)，(B-864，Me，PhCH2CH2O，Me)，(B-865，Me，CF3，H)，(B-866，Me，CF3，Cl)，(B-867，Me，CF3，F)，(B-868，Me，CF3，CF3)，(B-869，Me，CF3，Br)，(B-870，Me，CF3，Me)，(B-871，Me，CF3O，H)，(B-872，Me，CF3O，Cl)，(B-873，Me，CF3O，F)，(B-874，Me，CF3O，CF3)，(B-875，Me，CF3O，Br)，(B-876，Me，CF3O，Me)，(B-877，Me，Ph，H)，(B-878，Me，Ph，Cl)，(B-879，Me，Ph，F)，(B-880，Me，Ph，CF3)，(B-881，Me，Ph，Br)，(B-882，Me，Ph，Me)，(B-883，Me，4-F-Ph，H)，(B-884，Me，4-F-Ph，Cl)，(B-885，Me，4-F-Ph，F)，(B-886，Me，4-F-Ph，CF3)，(B-887，Me，4-F-Ph，Br)，(B-888，Me，4-F-Ph，Me)，(B-889，Me，4-CF3-Ph，H)，(B-890，Me，4-CF3-Ph，Cl)，(B-891，Me，4-CF3-Ph，F)，(B-892，Me，4-CF3-Ph，CF3)，(B-893，Me，4-CF3-Ph，Br)，(B-894，Me，4-CF3-Ph，Me)，(B-895，Me，4-(Me)2N-Ph，H)，(B-896，Me，4-(Me)2N-Ph，Cl)，(B-897，Me，4-(Me)2N-Ph，F)，(B-898，Me，4-(Me)2N-Ph，CF3)，(B-899，Me，4-(Me)2N-Ph，Br)，(B-900，Me，4-(Me)2N-Ph，Me)，(B-901，Me，4-OH-Ph，H)，(B-902，Me，4-OH-Ph，Cl)，(B-903，Me，4-OH-Ph，F)，(B-904，Me，4-OH-Ph，CF3)，(B-905，Me，4-OH-Ph，Br)，(B-906，Me，4-OH-Ph，Me)，(B-907，Me，3，4-di-F-Ph，H)，(B-908，Me，3，4-di-F-Ph，Cl)，(B-909，Me，3，4-di-F-Ph，F)，(B-910，Me，3，4-di-F-Ph，CF3)，(B-911，Me，3，4-di-F-Ph，Br)，(B-912，Me，3，4-di-F-Ph，Me)，(B-913，Me，4-COOH-Ph，H)，(B-914，Me，4-COOH-Ph，Cl)，(B-915，Me，4-COOH-Ph，F)，(B-916，Me，4-COOH-Ph，CF3)，(B-917，Me，4-COOH-Ph，Br)，(B-918，Me，4-COOH-Ph，Me)，(B-919，Me，Bn，H)，(B-920，Me，Bn，Cl)，(B-921，Me，Bn，F)，(B-922，Me，Bn，CF3)，(B-923，Me，Bn，Br)，(B-924，Me，Bn，Me)，(B-925，Me，4-F-Bn，H)，(B-926，Me，4-F-Bn，Cl)，(B-927，Me，4-F-Bn，F)，(B-928，Me，4-F-Bn，CF3)，(B-929，Me，4-F-Bn，Br)，(B-930，Me，4-F-Bn，Me)，(B-931，Me，2-Py，H)，(B-932，Me，2-Py，Cl)，(B-933，Me，2-Py，F)，(B-934，Me，2-Py，CF3)，(B-935，Me，2-Py，Br)，(B-936，Me，2-Py，Me)，(B-937，Me，3-Py，H)，(B-938，Me，3-Py，Cl)，(B-939，Me，3-Py，F)，(B-940，Me，3-Py，CF3)，(B-941，Me，3-Py，Br)，(B-942，Me，3-Py，Me)，(B-943，Me，4-Py，H)，(B-944，Me，4-Py，Cl)，(B-945，Me，4-Py，F)，(B-946，Me，4-Py，CF3)，(B-947，Me，4-Py，Br)，(B-948，Me，4-Py，Me)，(B-949，Me，2-Th，H)，(B-950，Me，2-Th，Cl)，(B-951，Me，2-Th，F)，(B-952，Me，2-Th，CF3)，(B-953，Me，2-Th，Br)，(B-954，Me，2-Th，Me)，(B-955，Me，3-Th，H)，(B-956，Me，3-Th，Cl)，(B-957，Me，3-Th，F)，(B-958，Me，3-Th，CF3)，(B-959，Me，3-Th，Br)，(B-960，Me，3-Th，Me)，(B-961，Me，吡唑-2-基，H)，(B-962，Me，吡唑-2-基，Cl)，(B-963，Me，吡唑-2-基，F)，(B-964，Me，吡唑-2-基，CF3)，(B-965，Me，吡唑-2-基，Br)，(B-966，Me，吡唑-2-基，Me)，(B-967，Me，吡唑-3-基，H)，(B-968，Me，吡唑-3-基，Cl)，(B-969，Me，吡唑-3-基，F)，(B-970，Me，吡唑-3-基，CF3)，(B-971，Me，吡唑-3-基，Br)，(B-972，Me，吡唑-3-基，Me)，(B-973，Me，嘧啶-2-基，H)，(B-974，Me，嘧啶-2-基，Cl)，(B-975，Me，嘧啶-2-基，F)，(B-976，Me，嘧啶-2-基，CF3)，(B-977，Me，嘧啶-2-基，Br)，(B-978，Me，嘧啶-2-基，Me)，(B-979，Me，嘧啶-4-基，H)，(B-980，Me，嘧啶-4-基，Cl)，(B-981，Me，嘧啶-4-基，F)，(B-982，Me，嘧啶-4-基，CF3)，(B-983，Me，嘧啶-4-基，Br)，(B-984，Me，嘧啶-4-基，Me)，(B-985，Me，嘧啶-5-基，H)，(B-986，Me，嘧啶-5-基，Cl)，(B-987，Me，嘧啶-5-基，F)，(B-988，Me，嘧啶-5-基，CF3)，(B-989，Me，嘧啶-5-基，Br)，(B-990，Me，嘧啶-5-基，Me)，(B-991，Me，HOOCCH2CH2CH2，H)，(B-992，Me，HOOCCH2CH2CH2，Cl)，(B-993，Me，HOOCCH2CH2CH2，F)，(B-994，Me，HOOCCH2CH2CH2，CF3)，(B-995，Me，HOOCCH2CH2CH2，Br)，(B-996，Me，HOOCCH2CH2CH2，Me)，(B-997，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，H)，(B-998，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-999，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，F)，(B-1000，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-1001，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-1002，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-1003，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，H)，(B-1004，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-1005，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，F)，(B-1006，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-1007，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-1008，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-1009，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，H)，(B-1010，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-1011，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，F)，(B-1012，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-1013，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Br)，(B-1014，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Me)，(B-1015，Me，MeOCH2，H)，(B-1016，Me，MeOCH2，Cl)，(B-1017，Me，MeOCH2，F)，(B-1018，Me，MeOCH2，CF3)，(B-1019，Me，MeOCH2，Br)，(B-1020，Me，MeOCH2，Me)，(B-1021，Me，EtOCH2，H)，(B-1022，Me，EtOCH2，Cl)，(B-1023，Me，EtOCH2，F)，(B-1024，Me，EtOCH2，CF3)，(B-1025，Me，EtOCH2，Br)，(B-1026，Me，EtOCH2，Me)，(B-1027，Me，EtOCH2CH2，H)，(B-1028，Me，EtOCH2CH2，Cl)，(B-1029，Me，EtOCH2CH2，F)，(B-1030，Me，EtOCH2CH2，CF3)，(B-1031，Me，EtOCH2CH2，Br)，(B-1032，Me，EtOCH2CH2，Me)，(B-1033，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，H)，(B-1034，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，Cl)，(B-1035，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，F)，(B-1036，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，CF3)，(B-1037，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，Br)，(B-1038，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，Me)，(B-1039，Me，MeOCH2CH2，H)，(B-1040，Me，MeOCH2CH2，Cl)，(B-1041，Me，MeOCH2CH2，F)，(B-1042，Me，MeOCH2CH2，CF3)，(B-1043，Me，MeOCH2CH2，Br)，(B-1044，Me，MeOCH2CH2，Me)，(B-1045，Me，HOCH2，H)，(B-1046，Me，HOCH2，Cl)，(B-1047，Me，HOCH2，F)，(B-1048，Me，HOCH2，CF3)，(B-1049，Me，HOCH2，Br)，(B-1050，Me，HOCH2，Me)，(B-1051，Me，HOCH2CH2，H)，(B-1052，Me，HOCH2CH2，Cl)，(B-1053，Me，HOCH2CH2，F)，(B-1054，Me，HOCH2CH2，CF3)，(B-1055，Me，HOCH2CH2，Br)，(B-1056，Me，HOCH2CH2，Me)，(B-1057，Me，HOCH2CH2CH2，H)，(B-1058，Me，HOCH2CH2CH2，Cl)，(B-1059，Me，HOCH2CH2CH2，F)，(B-1060，Me，HOCH2CH2CH2，CF3)，(B-1061，Me，HOCH2CH2CH2，Br)，(B-1062，Me，HOCH2CH2CH2，Me)，(B-1063，Me，HOCH2CH2CH2CH2，H)，(B-1064，Me，HOCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-1065，Me，HOCH2CH2CH2CH2，F)，(B-1066，Me，HOCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-1067，Me，HOCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-1068，Me，HOCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-1069，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，H)，(B-1070，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-1071，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，F)，(B-1072，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-1073，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Br)，(B-1074，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Me)，(B-1075，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，H)，(B-1076，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，Cl)，(B-1077，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，F)，(B-1078，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，CF3)，(B-1079，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，Br)，(B-1080，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，Me)，(B-1081，Me，(Me)2N，H)，(B-1082，Me，(Me)2N，Cl)，(B-1083，Me，(Me)2N，F)，(B-1084，Me，(Me)2N，CF3)，(B-1085，Me，(Me)2N，Br)，(B-1086，Me，(Me)2N，Me)，(B-1087，Me，哌啶-4-基-甲基，H)，(B-1088，Me，哌啶-4-基-甲基，Cl)，(B-1089，Me，哌啶-4-基-甲基，F)，(B-1090，Me，哌啶-4-基-甲基，CF3)，(B-1091，Me，哌啶-4-基-甲基，Br)，(B-1092，Me，哌啶-4-基-甲基，Me)，(B-1093，Me，環己基甲基，H)，(B-1094，Me，環己基甲基，Cl)，(B-1095，Me，環己基甲基，F)，(B-1096，Me，環己基甲基，CF3)，(B-1097，Me，環己基甲基，Br)，(B-1098，Me，環己基甲基，Me)測試實施例測試實施例1血小板生成素(TPO)的分離和純化從R&D System購買人TPO和小鼠的TPO。
測試實施例2血小板生成素的活性按照Collins等(J.Cell.Physiol.，137293-298(1988))的方法，通過將人TPO受體引入BaF-B03細胞而建立TPO依賴性的BaF/hTPOR細胞系，使用該細胞系來測試本發明化合物的血小板生成素活性。Vigon等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，895640-5644(1992))描述了人TPO受體的DNA序列和編碼的肽序列。TPO不具備任何支持白細胞介素-3依賴性的親代細胞系BaF-B03的增殖的能力。將BAF/hTPOR細胞保存在RPMI培養液和10％WEHI-3調節培養液中。用PBS清洗這些細胞一次，并將這些細胞重新懸浮于沒有WEHI-3調節培養液的RPMI培養液中，并且以5×104個細胞每孔的密度接種到存在本發明化合物或TPO的96-孔微量滴定板的每個孔中。在5％CO2的培養箱中和37℃下培養20小時，將WST-1試劑(Takara Biomedicals，日本)加到每個孔中，并且將所述細胞進一步培養4小時。測定在450nm的吸光率。表7例示了本發明測試化合物的ED50，其中ED50為顯示最大血小板生成素活性濃度的半濃度。
表7


制劑實施例制劑實施例1使用下面的組分制備顆粒劑。
組分式(I)代表的化合物 10mg乳糖 700mg玉米淀粉 274mgHPC-L 16mg1000mg將式(I)代表的化合物和乳糖過60目的篩網。玉米淀粉過120的篩網。用雙壁攪拌機將它們混合。將HPC-L(低粘性的羥丙基纖維素)的水溶液加入所述混合物中，并且將所得的混合物捏合、造粒(通過擠出孔徑為0.5至1mm的網眼來進行)和干燥。然后通過搖動篩(12/60目)篩選經干燥的顆粒以得到顆粒。
制劑2使用下面的組分來制備用于填充膠囊的粉末。
組分式(I)代表的化合物10mg乳糖 79mg玉米淀粉 10mg硬脂酸鎂 1mg100mg將式(I)代表的化合物和乳糖過60目的篩網。玉米淀粉過120目的篩網。用雙壁攪拌機將這些組分和硬脂酸鎂混合。將100mg 10-倍的研碎物填入5號硬明膠膠囊中。
制劑3使用下面的組分來制備用于填充膠囊的顆粒。
組分式(I)代表的化合物 15mg乳糖90mg玉米淀粉42mgHPC-L 3mg150mg將式(I)代表的化合物和乳糖過60目的篩網。玉米淀粉過120目的篩網。將它們混合之后，將HPC-L的水溶液加入所述混合物中并且將所得的混合物捏合、造粒和干燥。在經干燥的顆粒加入潤滑劑之后，將150mg所得的物質填入4號硬明膠膠囊中。
制劑4使用下面的組分來制備片劑。
組分式(I)代表的化合物 10mg乳糖 90mg微晶纖維素30mgCMC-Na15mg硬脂酸鎂 5mg150mg將式(I)代表的化合物、乳糖、微晶纖維素和CMC-Na(羧甲基纖維素的鈉鹽)過60目的篩網，然后混合。將所得的混合物和硬脂酸鎂混合以獲得用于片劑的混合粉末。將所述混合粉末壓縮以產生150mg的片劑。
工業適用性本發明化合物具有對血小板生成素受體的激動作用，并且可有效用作血小板數目不正常的血液病，例如血小板減少癥等的治療或預防藥物。
權利要求
1.一種對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性組分的通式(I)的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中X1為下式代表的基團 或 其中E為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-O-CH2-或-S-CH2-；R6和R7中的一個為下式代表的基團 其中R10、R11和R12各自獨立為氫原子、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷基、環烷基、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷氧基、烷硫基、鹵素原子、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的雜芳基或者任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的非芳族雜環基團，取代基A由環烷基、羥基、任選取代的烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、非芳族雜環基團和雜芳基組成，取代基B由羥基、烷基、鹵素原子、鹵代(低級)烷基、羧基、低級烷氧基羰基、烷氧基、任選取代的氨基、非芳族雜環基團和雜芳基組成；R6和R7中的另一個是氫原子、任選取代的低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基、鹵素原子、任選取代的氨基羰基、任選取代的雜芳基或者任選取代的芳基；R8為氫原子或低級烷基；Y1為-NRACO-(CRCRD)0-2-、-NRACO-(CH2)0-2-V-、-NRACO-CRC＝CRD-、-V-(CH2)1-5-NRACO-(CH2)0-2-、-V-(CH2)1-5-CONRA-(CH2)0-2-、-CONRA-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-NRA-SO2-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-SO2NRA-(CH2)0-2-、-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-CO-NRA-、-NRA-CS-NRA-、-N＝C(-SRA)-NRA-、-NRACSNRACO-、-N＝C(-SRA)-NRACO-、-NRA-(CH2)1-2-NRA-CO-、-NRACONRANRBCO-或-N＝C(-NRARA)-NRA-CO-，其中RA各自獨立為氫原子或低級烷基；RB為氫原子或苯基；RC和RD各自獨立為氫原子、鹵素原子、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烷硫基、任選取代的低級鏈烯基、任選取代的低級炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的非芳族雜環基或任選取代的氨基；V為氧原子或硫原子；Z1為任選取代的亞芳基、任選取代的亞雜芳基、任選取代的非芳族雜環二基或任選取代的亞環烷基；A1環為由下式代表的環 或 其中R1和R2為氫原子或者兩者結合在一起成為氧原子或硫原子；R3和R4為氫原子或者兩者結合在一起成為氧原子或硫原子；R5為氫原子或低級烷基；Q和W各自獨立為-O-、-S-、-N(RF)-，其中RF為氫原子或低級烷基或-CH2-；m為1、2或3；虛線(---)代表存在或不存在的鍵；虛線(---)代表存在或不存在的鍵；條件是R10、R11和R12不同時為氫原子；當R10和R11為氫時，R12不是氟；當R10為氫時，R11和R12不是氟。
2.權利要求1的對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，其中Y1為-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-NHCO-CH＝CH-或-NHSO2-。
3.權利要求1或2的對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，其中Z1為鹵素原子或者任選被低級烷基取代的1，4-亞苯基。
4.權利要求1至3中任一項的對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，其中A1環為由下式代表的基團 或 其中R13為氫原子或低級烷基；M為-S-、-O-、-N(RE)-，其中RE為氫原子或低級烷基；或者為-CH2-；T為氧原子或硫原子；虛線(---)代表存在或不存在的鍵。
5.權利要求1至4中任一項的對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，其中虛線(---)代表存在的鍵。
6.權利要求1至5中任一項的對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，所述組合物為血小板生產調節劑。
7.權利要求1至5中任一項的化合物在制備調節血小板生產的藥物中的用途。
8.一種調節包括人類的哺乳動物的血小板生產的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1至5中任一項的化合物。
9.一種由通式(II)代表的化合物，其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R9為氫原子、任選取代的低級烷基；羧基、低級烷氧基羰基、鹵素原子或任選取代的氨基羰基；R10、R11和R12各自獨立為氫原子、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷基、環烷基、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷氧基、烷硫基、鹵素原子、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的雜芳基或者任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的非芳族雜環基團，取代基A由環烷基、羥基、任選取代的烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、非芳族雜環基團和雜芳基組成，取代基B由羥基、烷基、鹵素原子、鹵代(低級)烷基、羧基、低級烷氧基羰基、烷氧基、任選取代的氨基、非芳族雜環基團和雜芳基組成；Y2為-NRACO-(CRCRD)0-2-、-NRACO-(CH2)0-2-V-、-NRACO-CRC＝CRD-、-V-(CH2)1-5-NRACO-(CH2)0-2-、-V-(CH2)1-5-CONRA-(CH2)0-2-、-CONRA-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-NRA-SO2-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-SO2-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-CO-NRA-、-NRA-CS-NRA-、-N＝C(-SRA)-NRA-、-NRACSNRACO-、-N＝C(-SRA)-NRACO-、-NRA-(CH2)1-2-NRA-CO-、-NRACONRANRBCO-或-N＝C(-NRARA)-NRA-CO-，其中RA各自獨立為氫原子或低級烷基；RB為氫原子或苯基；RC和RD各自獨立為氫原子、鹵素原子、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烷硫基、任選取代的低級鏈烯基、任選取代的低級炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的非芳族雜環基或任選取代的氨基；V為氧原子或硫原子；Z2為任選取代的亞苯基、任選取代的2，5-吡啶二基、任選取代的2，5-噻吩二基或任選取代的2，5-呋喃二基；A2環為由下式代表的環 或 其中R1和R2為氫原子或者兩者結合在一起成為氧原子或硫原子；R3和R4為氫原子或者兩者結合在一起成為氧原子或硫原子；R5為氫原子或低級烷基；Q和W各自獨立為-O-、-S-、-N(RF)-，其中RF為氫原子或低級烷基；或-CH2-；m為1、2或3；虛線(---)代表存在或不存在的鍵；虛線(---)代表存在或不存在的鍵；條件是R10、R11和R12不同時為氫原子；當R10和R11為氫時，R12不是氟；當R10為氫時，R11和R12不是氟。
10.權利要求9的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中Y2為-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-NHCO-CH＝CH-或-NHSO2-。
11.權利要求9的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中Y2為-NHCO-。
12.權利要求9至11中任一項的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中Z2為鹵素原子或任選用低級烷基取代的1，4-亞苯基。
13.權利要求9至12中任一項的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中A2環為由下式代表的基團 或 其中R13為氫原子或低級烷基；M為-S-、-O-、-N(RE)-，其中RE為氫原子或低級烷基；或-CH2-；T為氧原子或硫原子；虛線(---)代表存在或不存在的鍵。
14.權利要求9至13中任一項的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中虛線(---)代表存在的鍵。
15.一種通式(III)的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物 其中R9為氫原子、任選取代的低級烷基；羧基、低級烷氧基羰基、鹵素原子或任選取代的氨基羰基；R10為任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷基、環烷基、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷氧基、烷硫基、鹵素原子、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的雜芳基或者任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的非芳族雜環基團，R11和R12各自獨立為氫原子、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷基、環烷基、任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷氧基、烷硫基、鹵素原子、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的雜芳基或者任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的非芳族雜環基團，取代基A由環烷基、羥基、任選取代的烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、非芳族雜環基團和雜芳基組成，取代基B由羥基、烷基、鹵素原子、鹵代(低級)烷基、羧基、低級烷氧基羰基、烷氧基、任選取代的氨基、非芳族雜環基團和雜芳基組成；R14各自獨立為低級烷基、鹵素原子、鹵代(低級)烷基、低級烷氧基、鹵代(低級)烷氧基或羥基；n為0至2的整數；A3環是由下式代表的基團 其中R13為氫原子或低級烷基；T為氧原子或硫原子。
16.權利要求15的化合物、其前體藥物或它們的藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中R10為任選被選自取代基A的一個或多個取代基取代的烷基、烷氧基、鹵代(低級)烷氧基或任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基；R11為氫原子、鹵代(低級)烷基或鹵代(低級)烷氧基；R12為氫原子或氟基；取代基A由環烷基、羥基、任選取代的烷氧基、鹵素原子、羧基、低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、任選取代的氨基、任選取代的氨基羰基、任選被選自取代基B的一個或多個取代基取代的苯基、非芳族雜環基團和雜芳基組成，取代基B由羥基、烷基、鹵素原子、鹵代(低級)烷基、羧基、低級烷氧基羰基、烷氧基、任選取代的氨基、非芳族雜環基團和雜芳基組成。
17.一種藥物組合物，所述組合物包括權利要求9至16中任一項的化合物作為活性組分。
18.一種對血小板生成素受體具有激動作用的藥物組合物，所述組合物包括權利要求9至16中任一項的化合物作為活性組分。
19.一種血小板生產調節劑，所述調節劑包括權利要求9至16中任一項的化合物作為活性組分。
20.權利要求9至16中任一項的化合物在制備調節血小板生產的藥物中的用途。
21.一種用于調節包括人類的哺乳動物的血小板生產的方法，該方法包括給予所述哺乳動物藥學有效量的權利要求9至16中任一項的化合物。
全文摘要
本文涉及通式(III)的化合物、其藥物前體、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，這些物質具有對血小板生成素受體的激動作用(III)其中R
文檔編號C07D277/46GK1516696SQ02806990
公開日2004年7月28日 申請日期2002年1月25日 優先權日2001年1月26日
發明者武本浩, 高山正己, 鹽田武司, 司, 己 申請人:鹽野義制藥株式會社