專利名稱：左旋鹵代斯庫利啉鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備通式四氫原小檗堿類似物及其藥學上可接受的鹽的方法，其中所述的化合物具有腦內多巴胺D1受體亞型激動-D2受體亞型阻滯雙重作用，可用于治療中樞神經系統的疾病，例如精神分裂癥、多動癥、偏頭痛等。特別本發明涉及的是作為藥物使用的具有有效藥物特性的其生理上可接受的鹽的制備方法和用途。
背景技術：
新近研究表明，精神分裂癥患者大腦皮層前額葉D1受體功能低下，而皮層下D2受體功能亢進。對精神分裂癥的治療應平衡D1、D2兩種多巴胺受體亞型的功能。所以，具有腦內多巴胺D1受體亞型激動-D2受體亞型阻滯雙重作用的藥物應當更具有匹配治療的優點。
雙羥基四氫原小檗堿類(tetrahydroprotoberberines，THPBs)同類物就具有這種有效的藥物作用，其先導化合物是左旋千金藤啶堿(l-stepholidine，l-SPD)。l-SPD的動物實驗和臨床觀察結果已表明，它可能是具有抗精神分裂癥療效的新型藥物的代表。l-SPD結構不同于以往的抗精神分裂癥藥物，因而以其為先導化合物的系列衍生物值得進一步研究。同時，找到有效的合成方法以便進行大規模工業生產也是很有必要的。
日本科學家龜谷哲治和金田重夫報導了外消旋2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因的合成[藥學雜志87，1070(1967)]，它是以異香草醛作為起始原料經11步反應制得。
中國科學院上海藥物研究所雖合成了左旋氯斯庫利啉(l-CSL)(ZL94112235.2)，但左旋氯斯庫利啉游離堿不穩定，溶解性也不好，不利于后續的藥理及藥物制劑的研究。而且其合成方法中關鍵的兩步反應產生的雜質較多，收率很低，不利于大規模生產。
發明內容
本發明目的是尋找穩定的四氫原小檗堿同類物，它對腦內多巴胺受體起D1激動-D2阻滯雙重作用，并可進行工業化大生產，且適用于制成合適的藥物制劑供治療精神分裂癥使用。
本發明的化合物為雙羥基四氫原小檗堿類似物，呈現出對腦內多巴胺D1受體亞型激動-D2受體亞型阻滯雙重作用，因此，這類化合物用來治療中樞神經系統的疾病的用途值得進一步研究，尤其是精神分裂癥。
本發明的化合物具有下列式(XIV)的結構 XIV為左旋化合物。其中X可以是F、Cl、Br或I。A為可與左旋鹵代斯庫利啉自由堿(XIII)形成藥物上可接受的鹽的某種酸，在這里，它指代某種具體的無機酸或有機酸。含堿性中心N的式(XIII)的化合物制成的式(XIV)的藥物上可接受的鹽或其水合物，是與藥物上可接受的酸進行加成而形成的鹽或其水合物。包括無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽以及有機酸鹽如醋酸鹽、苯甲酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
在本發明中也包括放射性標記的式(XIV)化合物的衍生物，它適合于生物學方面的研究。
式(XIV)化合物經優選的基團是其中的X是氯、溴，鹽是甲磺酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽。
本發明特別優選的具體化合物是(-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因甲磺酸鹽(即左旋氯斯庫利啉甲磺酸鹽，l-12-chloroscoulerine methanesulphonate，l-CSLMS)。
左旋氯斯庫利啉甲磺酸鹽(l-CSLMS)的結構如下 本發明以左旋氯斯庫利啉甲磺酸鹽為例與左旋氯斯庫利啉在物理化學性質和藥理性質進行了比較，發現l-CSL成鹽后溶解度和穩定性有很大改善，而藥效并無顯著差別。確定優選l-CSLMS進行進一步的藥物研究。
而且，本發明改進了合成工藝，原有方法只能在實驗室進行小量制備，而本發明使大規模制備成為可能。本發明將原先化合物(VI)用碘化1-甲基-2-溴吡啶作活化劑與(III)縮合成酰胺(VII)或(III)與(VI)高溫下直接脫水生成(VII)改為用脫水劑使(VI)和(III)脫水縮合成酰胺(VII)。將原先化合物(XII)在甲酸中用鹽酸脫芐改為用鈀炭氫解脫芐。
式(XIV)化合物可由以下方法來制備。
本發明包括下列步驟3-甲氧基-4-芐氧基-苯乙胺(III)和2-鹵代-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸(VI)經一系列反應生成最終產物(XIV)。
1. 3-甲氧基-4-芐氧基-苯乙胺(III)的制備(1)香蘭素與鹵化芐(例如氯芐、溴芐)在堿性條件下經親核取代反應生成3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛(I)。更具體地說，是采用無機堿(例如NaOH、KOH、CsOH.、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有機堿(例如醇鈉、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)為去酸劑，在20-100℃的溫度范圍內反應2-8小時，生成(I)。反應溶劑可選用低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇)或上述低級醇與水(醇∶水＝0.5-9.5∶9.5-0.5，V∶V)的混合溶劑或其它溶劑(例如DMF、DMSO、THF、二氧六環、吡咯烷酮類、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚等)。
(2)化合物(I)與硝基甲烷經加成-消除反應生成1-硝基-2-(3′-甲氧基-4′-芐氧基苯)乙烯(II)。更具體地說，(I)在強堿存在下，與硝基甲烷反應生成(II)。其中，強堿可以為無機堿(例如NaOH、KOH等)或有機堿(例如醇鈉等)。或者將(I)、硝基甲烷和醋酸銨混合后加熱回流4～7小時生成(II)，反應溶劑可選用乙醇。優選的方法為前一種方法。
(3)化合物(II)還原硝基和雙鍵生成3-甲氧基-4-芐氧基-苯乙胺(III)。更具體地說，可采用LiAlH4同時還原硝基和雙鍵而生成(III)，反應溶劑可選用無水THF、無水乙醚等，在-10℃-60℃溫度范圍內反應0.5-10小時。也可采用NaBH4先還原雙鍵，再用Raney-Ni還原硝基而生成(III)。
2.2-鹵代-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸(VI)由以下方法制備(1)異香蘭素與氰化物(例如氰化鈉、氰化鉀)反應生成2-羥基-2-(3′-羥基-4′-甲氧基苯)乙腈(IV)。
(2)化合物(IV)與氯化亞錫、濃鹽酸、冰醋酸回流得到3-羥基-4-甲氧基苯乙酸(V)。
(3)化合物(V)與適當的試劑經親電取代反應生成相應的鹵化物。當X為氯時，按照以下方法制備(V)與氯化硫酰以HAc為溶劑反應生成2-氯-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸。或者以鐵為催化劑，將(V)與Cl2通過F-C反應制備氯代物。其中，前法為最優方法。當X為溴時，可按照以下方法制備(V)與Fe/Br2反應生成2-溴-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸。
3.最終產物的制備(1)化合物(III)和(VI)在脫水劑作用下縮合成N-(3′-甲氧基-4′-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羥基苯乙酰胺(VII)。更具體地說，是采用脫水劑(例如碳酰二咪唑<CDI>、二環己基碳化二亞胺<DCC>等)在-15℃-25℃溫度范圍內反應2-10小時，反應溶劑可選用無水THF、無水乙醚等。
(2)化合物(VII)的羥基用乙酰基保護生成N-(3′-甲氧基-4′-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基苯乙酰胺(VIII)。
(3)化合物(VIII)經環合反應生成二氫異喹啉鹽(IX)。更具體地說，可在氧氯化磷存在下以非極性溶劑為反應溶劑加熱反應生成(IX)。或者直接用多聚磷酸與(VIII))110℃～150℃加熱環合生成(IX)。優選的方法為氧氯化磷。
(4)(IX)用硼氫化物(例如硼氫化鈉、硼氫化鉀等)在低級醇(例如乙醇、甲醇等)中還原并脫酰基生成四氫異喹啉衍生物(X)。
(5)(X)在室溫下與甲醛進行Mannich反應獲得外消旋2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因(XI)。
(6)(XI)用(-)-二苯甲酰-L-酒石酸水合物作為拆分劑拆得左旋2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因(XII)。
(7)(XII)用鈀碳氫解脫芐得到左旋2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因(XIII)。更具體地說，是在酸性條件下(例如濃鹽酸/水、硫酸/水、氫溴酸/水等)，低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)或其他溶劑(例如DMF、DMSO、THF等)中，20-40℃溫度范圍內常壓反應1-10小時。
(8)(XIII)與酸成鹽。更具體地說，是與有機酸(例如醋酸、苯甲酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)或無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等)在低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇等)或其他溶劑(例如乙醚、THF等)中，在20-40℃溫度范圍內反應1-5小時生成相應的鹽。
其中，左旋氯斯庫利啉甲磺酸鹽的化學特性如下結構特征手性碳為C14，C2和C9位具有羥基，C3和C10位具有甲氧基性狀米色粉末旋光度[α]D25＝-197°(C＝1，CH3OH)熔點209-212℃溶解性溶于甲醇和二甲亞砜等溶劑。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.8，3.9(各3H，2s，-OCH3)；6.8，6.9，7.2(各1H，3s，Ar-H)。
通式(XIV)的新型化合物和其生理上可接受的鹽具有有效的藥物特性，它們同時具有D1激動-D2阻滯雙重作用，可用于治療精神分裂癥。
為了優選穩定且療效高的化合物以便進一步進行該類藥物在治療精神分裂癥方面的藥物研究，我們詳細比較了左旋氯斯庫利啉甲磺酸鹽(l-CSLMS)和左旋氯斯庫利啉(l-CSL)的物理化學性質和藥理性質，并優選出l-CSLMS進行后續的藥物研究。
一、l-CSLMS和l-CSL的物理化學性質(一)溶解度的比較取樣量 加入體積 溶解1g所需溶劑量溶劑 樣 品 溶解情況 結 論(g) (ml) (ml)l-CSLMS 0.0411 1完全溶解 10～30 符合溶解甲醇l-CSL0.006 2完全溶解 100～1000符合微溶l-CSLMS 0.0053 5完全溶解 100～1000符合微溶水l-CSL0.0051 50 未完全溶解 ＞10000 符合幾乎不溶或不溶結論由上表可見，無論是在甲醇或是水中，l-CSLMS的溶解性均比l-CSL好，表明l-CSL成鹽后其溶解性大大改善。
(二)在光照、高溫及高濕條件下的穩定性比較1、光照(4500±500Lx)
2、高溫(60℃)
3、高濕(75％)
結論由表可見，無論在光照、高溫、高濕的條件下，l-CSL均比l-CSLMS降解得快，尤其在高溫下不穩定，表明l-CSLMS的化學穩定性比l-CSL好。
二、藥效學實驗l-CSL甲磺酸鹽和l-CSL的藥理學研究是由下面的試驗方法來進行的。
l-CSL甲磺酸鹽的抗精神分裂癥藥效學實驗通過采用苯丙胺(amphentamine，AMP)致小鼠游泳行為異常實驗和苯環利啶(phencyclidine，PCP)致小鼠游泳失能實驗分別作為精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀的動物模型，采用非經典安定劑奧氮平(Olanzapine，Ola)作為陽性對照藥物。
在對抗AMP致小鼠游泳行為異常實驗中，l-CSL甲磺酸鹽和Ola均可劑量依賴地翻轉AMP致小鼠游泳異常現象，游泳次數呈劑量依賴地增加。l-CSL甲磺酸鹽的ED50為11.6mg/kg，Ola的ED50為0.22mg/kg(表1)。在對抗PCP致小鼠游泳失能作用實驗中，l-CSL甲磺酸鹽和Ola均可劑量依賴地減少PCP致小鼠強迫游泳靜止不動時間。l-CSL甲磺酸鹽的ED50為10.9mg/kg，Ola的ED50為10.9mg/kg(表1)。
表1 l-CSL甲磺酸鹽和奧氮平在苯丙胺致小鼠游泳行為異常實驗和苯環利啶致小鼠游泳失能實驗中的ED50值Drug AMP test ED50(mg/kg)PCP test ED50(mg/kg)l-CSLMS 11.6(6.9-19.6)*10.9(9.4-12.7)*Ola 0.22(0.13-0.35)*10.9(9.2-13.0)**95％可信限根據l-CSL甲磺酸鹽的藥理作用特征與目前最新的非經典安定劑奧氮平相似性推論l-CSL甲磺酸鹽的臨床應用很可能具有與奧氮平相似的適應癥。
而且，由以上試驗可見，在對抗PCP致小鼠游泳失能作用的試驗中，l-CSLMS的ED50為10.9mg/kg，95％可信限為9.4-12.7mg/kg。而l-CSL的ED50為6.2mg/kg，95％可信限為2.9-12.9mg/kg。兩者的95％可信限有部分重疊，從統計學上比較，兩者無顯著性差別，表明兩者的藥效無顯著性差別。
由以上的比較可見，兩者在藥效學上無顯著性差別，但將l-CSL成鹽大大改善了l-CSL的物理化學性質，l-CSLMS的溶解性比l-CSL更好，化學穩定性更高，更適于制成有效且穩定的藥物制劑，也有利于后續的藥物研究。
本發明具有如下優點1.將化合物(XIII)成鹽，提高了它的穩定性，且成鹽后，溶解性也大大改善。其中尤其是l-CSLMS，l-CSL成甲磺酸鹽后對藥效無顯著性影響，但與l-CSL相比其穩定性和溶解度均更好，更有利于后續的藥理研究工作，且為制備有效的藥物制劑創造了條件。
2.在中間體(III)和(VI)縮合成酰胺衍生物(VII)的反應中，原有方法是將該兩個化合物在高溫下直接脫水生成(VII)，但反應溫度過高易使產物焦化，較難分離提純，且雜質增多。本發明改用脫水劑，反應不需加熱，反應溫度大大降低，不僅避免了產物焦化，而且減少了雜質的生成，為此收率和產物質量提高。
3.在化合物(XIII)的制備中，原有方法采用在甲酸中用鹽酸脫芐基，收率僅71％，本發明采用鈀碳氫解脫芐的方法，使操作簡便，收率提高，達90％，且純度增加。
4.原有合成方法只適于實驗室小量制備，而本發明的方法操作簡便，收率較高，適于大規模制備。
本發明提供了式(XIV)化合物的藥物上可接受的鹽或其水合物，或者包含這種物質的藥物構成在醫藥方面的應用。
本發明也提供了應用式(XIV)化合物的藥物上可接受的鹽或其水合物或者包含這種物質的藥物構成，來制造治療中樞神經系統的疾病，例如精神分裂癥、多動癥、偏頭痛的藥品。
本發明進一步提供了治療或預防中樞神經系統的疾病，例如精神分裂癥、多動癥、偏頭痛等疾病的方法，它包括給患者服用治療上有效劑量的式(XIV)化合物的藥物上可接受的鹽或其水合物或包括這類物質的藥物構成。
本發明也包括這里公開的任何一種新的中間體化合物。
具體實施例方式
下面各實施例進一步說明本發明，但不作任何限制。
實施例1 3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛(I)將香蘭素(240g，1.58mol)溶于乙醇(或如前所述其它低級醇)(500ml)中；另將KOH(132.7g，2.37mol)(或如前所述其它無機堿)溶于水(90ml)中，制成KOH溶液。把KOH溶液加入香蘭素乙醇溶液中，溶液變成固體狀，升溫至80℃左右固體溶解，待全溶后緩慢滴加氯化芐(或如前所述其它鹵化芐)(1.89mol)，滴完后繼續回流約2小時，TLC檢測基本無原料后將反應液濃縮蒸除乙醇，將殘留物在攪拌下倒入KOH的強堿性水溶液中，適量在里面加些冰，充分攪拌，下層油狀物先成絮狀后固化，抽濾，所得固體用KOH的水溶液洗，再風干，得I(276g，72％)。可用乙醇重結晶。熔點63-64℃。
實施例2 3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛(I)香蘭素(240g，1.58mol)溶于95％乙醇(或如前所述其它低級醇和水的混合溶劑)(500ml)中，加入碳酸鉀(或如前所述其它無機堿)(3.05mol)，溶液變成固體狀，升溫至80℃左右固體溶解，待全溶后緩慢加入溴化芐(或如前所述其它鹵化芐)(1.89mol)，回流反應4小時。后處理同實施例1。
實施例3 3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛(I)香蘭素(240g，1.58mol)，DMSO(或如前所述其它溶劑)(400ml)，三乙胺(或如前所述其它有機堿)(3.85mol)和氯化芐(或如前所述其它鹵化芐)(1.89mol)混合，70℃反應6小時。后處理同實施例1。
實施例4 1-硝基-2-(3′-甲氧基-4′-芐氧基苯)乙烯(II)I(96g，0.397mol)溶于工業乙醇(2500ml)中，待完全溶解后冷卻至5-10℃，加入CH3NO2(48g，0.786mol，42.59ml)。將NaOH(40g，1mol)(或如前所述其它堿)溶于乙醇(800ml)中，所得溶液冷卻至5-10℃，滴加到上述反應液中，保持體系溫度低于15℃，滴加過程中出現固體，滴加完后繼續攪拌使反應完全。TLC檢測基本無原料后在反應體系中加入冰水(約1500ml)使固體正好溶解，將此反應液在攪拌下倒入鹽酸水溶液(480ml濃鹽酸+720ml水)中，溶液出現混濁。加畢，繼續攪拌15min后靜置，抽濾，所得固體烘干。粗品用丙酮重結晶，得黃色粉末II(73g，64.6％)。熔點123-125℃。
實施例5 1-硝基-2-(3′-甲氧基-4′-芐氧基苯)乙烯(II)I(4.92g，0.02mol)與CH3NO2(1.38g，0.023mol，1.22ml)溶于適量乙醇中，加入CH3COONH4(2g，0.026g)，加熱回流，約6小時后TLC檢測反應完全，放冷，加入等體積的水，用乙酸乙酯萃取，得黃色晶體II。可用甲醇重結晶。
實施例6 3-甲氧基-4-芐氧基-苯乙胺(III)II(85.5g，0.3mol)溶于無水THF(或如前所述其它溶劑)(600ml)，滴加到冰水冷卻的LiAlH4(36g，0.95mol)與無水THF(或如前所述其它溶劑)(600ml)組成的體系中。滴加完畢，室溫下攪拌2-3小時，TLC檢測基本無原料后在冰浴條件下依次滴加水(36ml)、15％NaOH水溶液(36ml)、水(108ml)，充分攪拌以破壞多余的LiAlH4。然后過濾，濾餅用THF洗，濾液用無水Na2SO4干燥，濾除干燥劑后濃縮蒸除THF，得固化物III(54g，70％)。熔點60-62℃。
實施例7 2-羥基-2-(3′-羥基-4′-甲氧基苯)乙腈(IV)將異香蘭素(152g，1mol)在50℃左右分批加入到NaHSO3水溶液中(200g NaHSO3溶于750ml水中)，加畢，冷至-5℃，在-5℃滴加KCN(或如前所述其它氰化物)的水溶液(2mol KCN溶于200ml水中)，約1-1.5小時滴加完畢。繼續攪拌反應2小時。TLC檢測基本無原料后將5N的H2SO4(約400ml)在低于-5℃條件下滴加到上述反應液中。滴完后繼續攪拌0.5小時，加乙醚萃取，干燥有機相，然后蒸除溶劑，所得固體烘干，得IV(172.8g，96.5％)。熔點100℃。
實施例8 3-羥基-4-甲氧基苯乙酸(V)將IV(179.2g，1mol)，SnCl2·2H2O(338g，1.5mol)，HAc(240ml)和HCl溶液(300ml)混合，110℃反應約8小時，TLC檢測基本無原料后，放冷，抽濾，濾餅用CHCl3洗滌多次，濾液用CHCl3萃取。合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濾除干燥劑后濃縮蒸除溶劑，加少量乙酸乙酯，抽濾產品，得V(152g，83.4％)。可用乙酸乙酯重結晶。熔點117-119℃。
實施例9 2-氯-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸(VI)V(20g，0.11mol)溶于HAc(120ml)(稍微加熱)，待全溶后，在冰浴條件下慢慢加入SO2Cl2(9.6ml，0.119mol)，待降溫至室溫后，在室溫下攪拌反應。TLC檢測基本無原料后，蒸除HAc，再加少量水，過濾，收集固體，干燥。粗品用乙酸乙酯重結晶，得VI(20.7g，87.4％)。
實施例10 2-溴-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸(VI)V(20g，0.11mol)溶于二氯甲烷(120ml)，加入少量Fe粉，在冰浴條件下慢慢滴加溴(0.23mol)，攪拌使反應進行。TLC檢測基本無原料后，將反應液倒入水中，用NaOH水溶液中和，用氯仿萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，濃縮，即得VI。
實施例11 N-(3′-甲氧基-4′-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羥基苯乙酰胺(VII)將VI(2.16g，10mmol)，III(2.57g，10mmol)和碳酰二咪唑(CDI)(或如前所述其它脫水劑)(10mmol)混合，以無水THF(或如前所述其它溶劑)(20ml)為溶劑，20℃下攪拌反應2小時，溶液由澄清變渾濁。TLC檢測基本無原料后蒸除THF，殘留物用氯仿溶解后先用稀酸洗3次，后用碳酸鉀溶液洗3次。干燥有機相，再濃縮，得白色固體VII(4.1g，90％)。用二氯甲烷和乙酸乙酯重結晶。
實施例12 N-(3′-甲氧基-4′-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羥基苯乙酰胺(VII)將VI(2.16g，10mmol)，無水乙醚(或如前所述其它溶劑)(20ml)，二環己基碳化二亞胺(DCC)(或如前所述其它脫水劑)(10mmol)混合，室溫下攪拌2小時，加入III(2.57g，10mmol)，繼續攪拌反應3小時。后處理同實施例11。
實施例13 N-(3′-甲氧基-4′-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基苯乙酰胺(VIII)將VII(91g，0.2mol)溶于CH2Cl2(500ml)，加入吡啶(63.7ml，0.79mol)、二甲氨基吡啶(DMAP)(少許)和醋酐(63.7ml，0.67mol)，室溫攪拌過夜。TLC檢測基本無原料后，蒸除CH2Cl2，放冷，殘留液在攪拌而且冷卻的條件下加入水，析出大量固體，抽濾，用稀酸洗3次，NaHCO3溶液洗3次，水洗3次，干燥，得VIII(97g，97.6％)，用乙酸乙酯重結晶。
實施例14 1-(2′-氯-4′-甲氧基-5′-羥基)芐基-6-甲氧基-7-芐氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(X)在VIII(171g，0.344mol)中加入用鈉干燥過的苯(1091ml)以及POCl3(546ml)，加熱回流約3小時，TLC檢測無原料后停止反應，加入大量石油醚，充分攪拌至出現米黃色固體(IX)。靜置，待冷后傾倒出液體，固體用石油醚洗3次后溶于甲醇(或如前所述其它低級醇)，在冰水冷卻條件下緩慢加入NaBH4(或如前所述其它硼氫化物)(5.7mol)，加畢，回流3小時，停止加熱，靜置至室溫。抽濾，所得固體在水中加熱攪拌，待其中無機鹽溶解后抽濾，濾物干燥，得X(116g，76.8％)。
實施例15 1-(2′-氯-4′-甲氧基-5′-羥基)芐基-6-甲氧基-7-芐氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(X)在VIII(171g，0.344mol)中加入用鈉干燥過的苯(1091ml)以及POCl3(546ml)，加熱回流約3小時，TLC檢測無原料后停止反應，加入大量石油醚，充分攪拌至出現米黃色固體IX，靜置，待冷后傾倒出液體，固體用石油醚洗3次后溶于乙醇(或如前所述其它低級醇)，在冰水冷卻條件下緩慢加入硼氫化鉀(或如前所述其它硼氫化物)(5.7mol)，加畢，回流小時。后處理同實施例13。
實施例16 1-(2′-氯-4′-甲氧基-5′-羥基)芐基-6-甲氧基-7-芐氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(X)取VIII與多聚磷酸混合，加熱至130℃左右，攪拌，反應。TLC檢測無原料后，稍放冷，倒入到碎冰中，以氨水調pH為堿性，析出物濾出，所得固體用石油醚洗3次后溶于甲醇(或如前所述其它低級醇)，用NaBH4還原，得X，具體操作同實施例14。
實施例17 (±)-2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因(XI)將X(103g，0.235mol)與氯仿(155ml)混合，為混懸液，在攪拌下加入鹽酸調pH至1-2且固體溶解。濃縮除去氯仿至干，所得固體加入工業甲醇(5150ml)使溶解，再加入37％的甲醛(3090ml)和水(2000ml)，室溫下攪拌反應2-3天。反應體系一直維持酸性約pH3左右，酸性太強則生成雜質，酸性太弱則反應不完全，反應過程中出現渾濁。TLC檢測反應完全后濃縮溶劑，殘留物用NaHCO3中和至pH9，用氯仿萃取，有機相濃縮，烘干，得XI(103g，97.3％)。
實施例18 (-)-2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因(XII)XI(103g，0.242mol)溶于乙酸乙酯(4000ml)中，加入(-)-二苯甲酰-L-酒石酸水合物(91g，0.242mol)，加熱回流5小時，反應過程中出現渾濁。靜置至室溫，抽濾，所得固體烘干后為113g，加入甲醇(2500ml)加熱至回流后放置至室溫，抽濾，所得固體烘干，測定光學純度e.e.＞97％后用氯仿，碳酸鉀和水游離，濃縮有機相得XII(38g，37％)。
實施例19 (-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因(XIII)XII(30g，66.5mmol)，2N的HCl(或如前所述其它酸)(72mmol)，10％Pd-C(2g)和甲醇(或如前所述其它低級醇)(800ml)混合，室溫常壓下氫化至不再吸氫為止，TLC檢測無原料，濾除鈀碳，濃縮去除大部分甲醇，用碳酸鉀堿化后再用氯仿提取，濃縮去除氯仿得游離堿XIII(23.1g，96.3％)。
實施例20 (-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因(XIII)XII(30g，66.5mmol)，6N的硫酸(或如前所述其它酸)(72mmol)，10％Pd-C(2g)和二甲亞砜(或如前所述其它溶劑)(600ml)混合，40℃常壓下氫化。后處理同實施例19。
實施例21 (-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因甲磺酸鹽(即左旋氯斯庫利啉甲磺酸鹽)(XIV)XIII(0.5g，1.385mmol)加入甲醇(或如前所述其它低級醇)(20ml)攪拌，冰浴冷卻下滴加甲磺酸(或如前所述其它有機酸)(1.45mmol)，在30℃左右加活性炭脫色2小時，濾除活性炭，蒸除大部分甲醇，在攪拌下滴加乙酸乙酯至固體析出，得XIV(0.585g，92.5％)。
實施例22 (-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因鹽酸鹽(即左旋氯斯庫利啉鹽酸鹽)(XIV)XIII(0.5g，1.385mmol)加入乙醇(或如前所述其它低級醇)(20ml)攪拌，冰浴冷卻下滴加鹽酸(或如前所述其它無機酸)(1.45mmol)，在20℃左右加活性炭脫色3小時。后處理同實施例21。
實施例23 (-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因檸檬酸鹽(即左旋氯斯庫利啉檸檬酸鹽)(XIV)XIII(0.5g，1.385mmol)加入THF(或如前所述其它溶劑)(20ml)攪拌，冰浴冷卻下滴加檸檬酸(或如前所述其它有機酸)(1.45mmol)，在40℃左右加活性炭脫色1小時。后處理同實施例21。
實施例24 (-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-溴-四氫小檗因(XIII)以2-溴-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-芐氧基-苯乙胺(III)為原料制備，制備方法參見實施例11～19。
實施例25 (-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-溴-四氫小檗因甲磺酸鹽(即左旋溴斯庫利啉甲磺酸鹽)(XIV)XIII(1.4mmol)加入甲醇(或如前所述其它低級醇)(20ml)攪拌，冰浴冷卻下滴加甲磺酸(或如前所述其它有機酸)(1.45mmol)，在30℃左右加活性炭脫色2小時，濾除活性炭，蒸除大部分甲醇，在攪拌下滴加乙酸乙酯至固體析出，得XIV。
實施例26 (-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-溴-四氫小檗因鹽酸鹽(即左旋溴斯庫利啉鹽酸鹽)(XIV)XIII(1.4mmol)加入乙醇(或如前所述其它低級醇)(20ml)攪拌，冰浴冷卻下滴加鹽酸(或如前所述其它無機酸)(1.45mmol)，在30℃左右加活性炭脫色。后處理同實施例25。
實施例27 (-)-2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-溴-四氫小檗因檸檬酸鹽(即左旋溴斯庫利啉檸檬酸鹽)(XIV)XIII(1.4mmol)加入THF(或如前所述其它溶劑)(20ml)攪拌，冰浴冷卻下滴加檸檬酸(或如前所述其它有機酸)(1.45mmol)，在40℃左右加活性炭脫色1小時。后處理同實施例25。
權利要求
1.結構如下的左旋鹵代斯庫利啉鹽或其水合物 其中X為F、Cl、Br、I；A為可與左旋鹵代斯庫利啉自由堿形成鹽的有機酸或無機酸；當形成左旋鹵代斯庫利啉無機酸鹽時，無機酸鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽；當形成左旋鹵代斯庫利啉有機酸鹽時，有機酸鹽醋酸鹽、苯甲酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
2.根據權利要求1所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽，其特征在于當X為Cl時，無機酸鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽；有機酸鹽醋酸鹽、苯甲酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
3.根據權利要求1所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽，其特征在于當X為Br時，無機酸鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽；有機酸鹽醋酸鹽、苯甲酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
4.根據權利要求1所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽，其特征在于，當X為Cl、Br時，優選的鹽為甲磺酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽。
5.根據權利要求1所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽的制備方法由下列步驟組成(1)香蘭素在堿性條件下與鹵化芐經親核取代反應生成3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛(I)；(2)化合物(I)與硝基甲烷反應生成1-硝基-2-(3′-甲氧基-4′-芐氧基苯)乙烯(II)；(3)化合物(II)經四氫鋁鋰還原生成3-甲氧基-4-芐氧基-苯乙胺(III)；(4)異香蘭素與氰化鈉或氰化鉀等氰化物反應生成2-羥基-2-(3′-羥基-4′-甲氧基苯)乙腈(IV)；(5)化合物(IV)與氯化亞錫、濃鹽酸、冰醋酸回流得到3-羥基-4-甲氧基苯乙酸(V)；(6)當X為氯時，化合物(V)與氯化硫酰發生親電取代反應生成2-氯-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸(VI)；當X為溴時，化合物(V)與Fe/Br2反應生成2-溴-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸；(7)化合物(III)和化合物(VI)采用脫水劑脫水縮合成N-(3′-甲氧基-4′-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羥基苯乙酰胺(VII)；(8)化合物(VII)的羥基用乙酰基保護生成N-(3′-甲氧基-4′-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基苯乙酰胺(VIII)；(9)化合物(VIII)與氧氯化磷或多聚磷酸反應生成二氫異喹啉鹽(IX)；(10)化合物(IX)用硼氫化物還原并脫酰基生成四氫異喹啉(X)；(11)化合物(X)與甲醛進行Mannich反應獲得外消旋2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因(XI)；(12)化合物(XI)用(-)-二苯甲酰-L-酒石酸水合物拆分得(-)2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因(XII)；(13)化合物(XII)氫解脫芐得到(-)2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因(XIII)；(14)化合物(XIII)與酸成鹽得(XIV)。
6.根據權利要求5所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽的制備方法，其特征在于步驟(1)在有機堿或無機堿存在下，在反應溶劑中，一定溫度下進行數小時的親核取代反應獲得。
7.根據權利要求6所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽的制備方法，其特征在于親核取代反應以無機堿為去酸劑，無機堿為NaOH、KOH、CsOH.、Ba(OH)2、Mg(-H)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
8.根據權利要求6所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽的制備方法，其特征在于親核取代反應以有機堿為去酸劑，有機堿為醇鈉、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺和反應溫度為20-100℃，反應時間2-8小時。
9.根據權利要求6所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽的制備方法，其特征在于親核取代反應溶劑為C1-C5低級醇或低級醇與水(醇∶水＝0.5-9.5∶9.5-0.5，V∶V)的混合溶劑或DMF、DMSO、THF、二氧六環、吡咯烷酮類、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚等其它溶劑。
10.根據權利要求5所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽的制備方法，其特征在于步驟(3)的還原反應溶劑為無水THF、無水乙醚和反應溫度為-10℃-60℃，反應時間0.5-10小時。
11.根據權利要求5所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽的制備方法，其特征在于步驟(4)的反應原料氰化物為氰化鉀、氰化鈉。
12.根據權利要求5所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽的制備方法，其特征在于步驟(7)的縮合反應采用脫水劑，脫水劑為碳酰二咪唑(CDI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)；縮合反應的反應溫度為-15℃-25℃，反應時間2-10小時；縮合反應的反應溶劑為無水THF、無水乙醚。
13.根據權利要求5所述鹵代斯庫利啉鹽的制備方法，其特征在于步驟(13)采用鈀碳在酸性條件下氫解脫芐，酸性條件為濃鹽酸/水、硫酸/水、氫溴酸/水；反應溶劑為C1-C5低級醇或DMF、DMSO、THF其它溶劑；反應溫度為20-40℃，反應時間1-10小時。
14.根據權利要求5所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽的制備方法，其特征在于步驟(14)與酸成鹽，當與無機酸成鹽時，無機酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸；當與有機酸成鹽時，有機酸為醋酸、苯甲酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸；反應溶劑為C1-C5低級醇或乙醚、THF其它溶劑；反應溫度為20-40℃，反應時間1-5小時。
15.如權利要求1所述的左旋鹵代斯庫利啉鹽的制備方法，其特征在于作為治療精神分裂癥藥物。
全文摘要
本發明涉及一種四氫原小檗堿類化合物左旋鹵代斯庫利啉鹽，經藥理試驗證明該類鹽具有抗精神分裂癥作用，特別是左旋氯斯庫利啉甲磺酸鹽與左旋氯斯庫利啉比較，在溶解性和穩定性方面大大改善，更有利于后續的藥理研究，且為制備有效的藥物制劑創造了條件。
文檔編號C07D455/00GK1603324SQ0315146
公開日2005年4月6日 申請日期2003年9月29日 優先權日2003年9月29日
發明者李劍峰, 索瑾, 夏廣新, 金文橋, 沈敬山 申請人:中國科學院上海藥物研究所