作為PPARα和PPARγ激動劑的新型2－芳基噻唑化合物的制作方法

專利名稱：作為PPARα和PPARγ激動劑的新型2－芳基噻唑化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型噻唑衍生物，它們的制備和它們作為藥物的應用。特別是，本發明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽和/或藥用酯， 其中X是N和Y是S；或X是S和Y是N；R1是芳基或雜芳基；R2是氫，低級烷基或氟代低級烷基；R3，R4，R5和R6彼此獨立地為氫，羥基，低級-鏈烯基，鹵素，低級烷基，氟代低級烷基，羥基低級烷基，低級烷氧基低級烷基，低級烷氧基，氟代低級烷氧基，羥基低級烷氧基，低級烷氧基低級烷氧基，其中R3，R4，R5和R6中的至少一個不是氫，或R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-O-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-O-，R5和R6如上所定義；R7是低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯氧基，芳氧基，或芳基低級烷氧基；R8是氫或低級烷基；R9和R10彼此獨立地為氫，低級烷基，低級鏈烯基，環烷基，苯基或[1，3]二噁烷-2-乙基；n為1，2或3。
過氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR′s)是核激素受體超家族成員，這些成員是調節基因表達的配體-活化性轉錄因子。已經鑒定并克隆了它們的不同亞型。這些不同的亞型包括PPARα、PPARβ(也稱作PPARδ)和PPARγ。存在至少兩種主要的PPARγ同工型。盡管PPARγ1在大部分組織中遍在表達，但是幾乎僅在脂肪細胞中發現了較長的同工型PPARγ2。相反，PPARα主要在肝、腎和心臟中表達。PPAR′s調節各種身體反應，包括葡萄糖穩態和脂質穩態、細胞分化、炎癥反應和心血管情況。
糖尿病是患者控制血糖水平的能力受損的疾病，因為患者已經部分喪失了對胰島素作用作出適當反應的能力。在通常稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的并且折磨著80-90％的發達國家中全部糖尿病患者的II型糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰島仍然產生胰島素。然而，主要為肌肉、肝和脂肪組織的靶器官對胰島素刺激表現出深度抗性且身體通過產生非生理性的高水平胰島素補償。而在疾病的晚期階段，因胰腺衰竭而導致胰島素分泌下降。除此之外，T2D是代謝-心血管疾病綜合征。與T2D相關的并發癥(comorbidities)中例如有胰島素抗性、脂血異常(dyslipidemia)、高血壓、內皮機能障礙和炎性動脈粥樣硬化。
目前對糖尿病的一線療法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及鍛煉。然而，順應性是有限的且隨著疾病的進展，用例如磺酰脲或二甲雙胍這樣的降血糖藥治療就變得必不可少。目前已經引入了使患者對其自身胰島素恢復敏感的具有前途的一類新藥(胰島素致敏劑)，由此使血糖和甘油三酯水平恢復至正常并消除，或至少減少對外源性胰島素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和羅西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮(TZD)類PPARγ-激動劑且是在幾個國家被批準用于NIDDM的首批代表性藥物。然而，這些化合物存在各種副作用，包括罕見的但卻是嚴重的肝毒性(正如使用曲格列酮所觀察到的)，且它們增加人的體重。因此，迫切需要用于治療NIDDM的新的、更好的且更有效的藥物。近期的研究提供了PPARα和PPARγ的共同激動作用(coagonism)可以產生具有增強的治療潛能、即除了使葡萄糖和胰島素水平正常化之外，還具有改善的脂質分布作用的化合物(Keller和Wahli《內分泌與代謝趨向》(TrendsEndocrin.Metab.)1993；4291-296，Macdonald和Lane《最新生物學》(Current Biology)第5卷pp.618-621(1995))。最近的觀察進一步表明存在獨立的PPARα介導的對胰島素-致敏的作用，其可以繼而導致脂質的降低(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；27516638-16642)。因此，期望將PPARα活性結合到PPARγ激動劑中以產生更有效的治療和/或預防糖尿病的藥物。
本發明的新化合物優于本領域中已知的化合物，因為它們同時和極為有效地結合PPARα和PPARγ并激活它們。因此，這些化合物結合了PPARγ活化的降血糖(anti-glycemic)作用和PPARα活化的抗脂血異常(anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰島素減少(＝胰島素致敏)，甘油三酯降低，而HDL膽固醇增加(＝脂質分布改善)。此外，這類化合物還可以降低LDL膽固醇、降血壓并對抗炎性動脈粥樣硬化。由于通過PPARα和PPARγ共激動劑(coagonists)針對T2D疾病綜合征的多方面，所以它們與本領域中已知的化合物相比具有增強的治療能力。
與已知化合物相比，本發明的化合物進一步顯示改善的藥理特性。
除非另有說明，列出下列定義來舉例說明和定義用于描述本發明的各種術語的含義和范圍。
在本說明書中，所用的術語″低級″指的是由1-7個、優選1-4個碳原子組成的基團。
術語″鹵素″指的是氟、氯、溴和碘。
術語″保護基″指的是用于暫時阻斷官能團的活性的基團，諸如、例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亞胺衍生物。眾所周知的保護基例如有可以用于保護氨基的叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芴基甲氧基羰基或二苯基亞甲基，或可以用于保護羧基的低級烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯類。
單獨或與其它基團聯用的術語″烷基″指的是1-20個碳原子、優選1-16個碳原子、更優選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
單獨或與其它基團聯用的術語″低級烷基″指的是1-7個碳原子、優選1-4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術語進一步例舉為諸如甲基，乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等這樣的基團。
術語“環烷基”是指3-10個碳原子、優選3-6個碳原子的一價碳環基團，如環丙烷，環丁烷，環戊烷，或環己烷。
術語“氟代低級烷基”是指被氟單取代或多取代的低級烷基。氟代低級烷基的實例有例如CF3，CF3CH2和(CF3)2CH。
術語″烷氧基″指的是基團R′-O-，其中R′是烷基。術語″低級烷氧基″指的是基團R′-O-，其中R′是低級烷基。低級烷氧基的實例例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基。
術語“氟代低級烷氧基”是指基團R”-O-，其中R”是氟代低級烷基。氟代低級烷氧基的實例有例如CF3-O，CF3CH2-O和(CF3)2CH-O。
單獨或與其它基團聯用的術語″低級鏈烯基″表示含有烯鍵和多達8個、優選多達6個、特別優選多達4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。鏈烯基的實例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基。優選的實例是2-丙烯基。
術語″低級鏈烯基氧基″指的是基團R″-O-，其中R″是低級鏈烯基。低級鏈烯基氧基的實例是丁烯氧基，特別是丁-3-烯氧基。
術語″芳基″指的是苯基或萘基，優選苯基，它們可以任選被下列基團單取代或多取代、特別是單取代或二取代鹵素、羥基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低級烷基)、N(低級烷基)2、羧基、氨基羰基、低級烷基、低級烷氧基、芳基和/或芳氧基。優選的取代基是鹵素、CF3、低級烷基和/或低級烷氧基。
術語″雜芳基″指的是可以含有1、2或3個選自氮、氧和/或硫的原子的5-或6-元芳環，諸如呋喃基、吡啶基、1，2-二嗪基、1，3-二嗪基和1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術語″雜芳基″進一步指的是含有兩個5-或6-元環的二環芳香基，其中一個環或兩個環可以含有1、2或3個選自氮、氧或硫的原子，諸如吲哚或喹啉；或部分氫化的二環芳香基，諸如，例如二氫吲哚基。雜芳基可以具有上述有關術語″芳基″所述的取代方式。優選的雜芳基例如是可以任選被如上所述取代、優選被鹵素、CF3、低級烷基和/或低級烷氧基取代的噻吩基和呋喃基。
術語″藥用鹽″包括式(I)的化合物與藥用堿的鹽如堿金屬鹽，例如Na-鹽和K-鹽，堿土金屬鹽，例如Ca-鹽和Mg-鹽，和銨或取代的銨鹽，如例如三甲銨鹽。術語“藥用鹽”也涉及這些鹽。
式(I)的化合物也可以是溶劑化、例如水合。可以在制備過程中進行溶劑化或例如可以因最初無水的式(I)化合物的吸濕特性而進行(水合)。術語藥用鹽還包括藥用溶劑化物。
術語“藥用酯”包括式(I)的化合物的衍生物，其中羧基已經轉化為酯。適當的酯類的實例有低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基，氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基-氨基-低級烷基，嗎啉代-低級烷基，吡咯烷子基-低級烷基，哌啶子基-低級烷基，哌嗪子基-低級烷基，低級烷基-哌嗪子基-低級烷基和芳烷基酯。優選甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和芐酯。特別優選甲酯和乙酯。術語“藥用酯”另外包括其中羥基已經用無機酸或有機酸轉化為相應的酯的式(I)的化合物，所述無機酸或有機酸如硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等，它們對活的生物機體無毒性。
詳細地，本發明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽和/或藥用酯， 其中X是N和Y是S；或X是S和Y是N；R1是芳基或雜芳基；R2是氫，低級烷基或氟代低級烷基；R3，R4，R5和R6彼此獨立地為氫，羥基，低級-鏈烯基，鹵素，低級烷基，氟代低級烷基，羥基低級烷基，低級烷氧基低級烷基，低級烷氧基，氟代低級烷氧基，羥基低級烷氧基，低級烷氧基低級烷氧基，其中R3，R4，R5和R6中的至少一個不是氫，或R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-O-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-O-，R5和R6如上所定義；R7是低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯氧基，芳氧基，或芳基低級烷氧基；R8是氫或低級烷基；R9和R10彼此獨立地為氫，低級烷基，低級鏈烯基，環烷基，苯基或[1，3]二噁烷-2-乙基；n為1，2或3。
優選地，R7是低級烷氧基，低級鏈烯基氧基，芳氧基或芳基低級烷氧基，R9是氫和R10是氫。這些化合物由式(Ia)表征， 其中X是N和Y是S；或X是S和Y是N；R1是芳基或雜芳基；R2是氫，低級烷基或氟代低級烷基；R3，R4，R5和R6彼此獨立地為氫，羥基，低級-鏈烯基，鹵素，低級烷基，氟代低級烷基，羥基低級烷基，低級烷氧基低級烷基，低級烷氧基，氟代低級烷氧基，羥基低級烷氧基，低級烷氧基低級烷氧基，其中R3，R4，R5和R6中的至少一個不是氫，或R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-O-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-O-，R5和R6如上所定義；R7是低級烷氧基，低級鏈烯氧基，芳氧基，或芳基低級烷氧基；R8是氫或低級烷基；n為1，2或3。
本發明優選的化合物是其中X為N和Y為S的那些。還優選其中X是S和Y是N的化合物。還優選其中R1是芳基的如上定義的式(I)的化合物，更優選其中R1是任選地被1-3個選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素和CF3的取代基取代的苯基的那些化合物，特別優選其中R1是苯基、4-異丙基-苯基、4-氯-苯基、4-三氟甲基-苯基或3，5-二甲氧基-苯基的那些化合物。還特別優選其中R1是苯基、4-異丙基-苯基、4-氯-苯基或4-三氟甲基-苯基的化合物。
另外，優選其中R2是低級烷基或氫的如上定義的化合物，特別優選R2是甲基或氫的如上定義的化合物。甲基和氫單獨構成分別優選的實施方案。其它優選的化合物是其中R5和R6是氫的那些。
優選式(I)的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此獨立地為氫，鹵素，低級烷基或低級烷氧基，其中R3、R4、R5和R6中的一個或兩個不是氫，或R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，或-O-(CH2)2-3-，R5和R6是氫。另外，還優選如上定義的化合物，其中R3、R4、R5和R6中的一個或兩個彼此獨立地為鹵素，低級烷基或低級烷氧基，其它的是氫。還優選如上定義的化合物，其中R4是甲基，R3，R5和R6是氫。
本發明優選實施方案還涉及式(I)的化合物，其中R3和R4彼此獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素，而R3和R4中的一個不是氫和R5和R6是氫，或者R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，R5和R6是氫。特別優選這些化合物，其中R5和R6是氫；R3是低級烷基或鹵素和R4是氫，或者R3是氫和R4是低級烷基或鹵素。
另外優選的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R5和R6是氫；和R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，或-O-(CH2)2-3-。特別優選那些化合物，其中R5和R6是氫；和R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-(CH2)3-5-，或-CH＝CH-CH＝CH-。
其它優選的本發明的化合物是那些化合物，其中R5和R6是氫；和R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-。這些化合物因此包含下列部分
另外優選的式(I)的化合物是那些化合物，其中R7是低級烷基或低級烷氧基、特別是低級烷氧基、更特別地乙氧基。還優選其中R7是乙基、乙氧基或異丙氧基的化合物。還優選其中R8是氫的式(I)的化合物。
還優選其中n為1的式(I)的化合物。另外優選的是其中n為2的式(I)的化合物。其它優選的化合物是其中n為3的那些化合物。
在本發明另外優選的實施方案中，R9和R10彼此獨立地為氫，低級烷基或環烷基。優選地，R9和R10是氫。
式(I)的化合物的藥用鹽和式(I)的化合物的藥用酯單獨地構成本發明的優選實施方案。特別優選的是式(I)的化合物。
優選的通式(I)的化合物是選自下組的那些[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸，[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-3-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸，[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸，[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，和[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸，及其藥用鹽和/或藥用酯。
其它優選的通式(I)的化合物是選自下組的那些[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；[rac]-3-{4-[2-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸；[rac]-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-異丙氧基-丙酸；[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-對甲苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-(3-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；[rac]-2-異丙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；[rac]-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-異丙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基]-3-甲氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟代-4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-5-乙氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；[rac]-2-異丙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；[rac]-2-異丙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸；[rac]-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-異丙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-異丙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-丙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸；[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸；[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸；[rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸；(S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯氧基}-苯基)-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；3-(4-{環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-芐基}-丁酸；[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]芐基}-庚酸；2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-庚酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-丁酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-丁酸；[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-庚酸；[rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸；2-丁氧基-3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸；[rac]-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；[rac]-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；和2-甲氧基-3-(4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；及其藥用鹽和/或藥用酯。
特別優選的式(I)的化合物是選自下組的那些[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，和[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，及其藥用鹽和/或藥用酯。
其它特別優選的式(I)的化合物是選自下組的那些[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟代-4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-異丙氧基-丙酸；(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸；2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-丁酸，(兩種非對映體外消旋物的混合物)；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸；和[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；及其藥用鹽和/或藥用酯。
式(I)的化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子并且可以以旋光純對映異構體、對映異構體的混合物如例如外消旋物、旋光純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體的外消旋物或非對映異構體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過拆分外消旋物，不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)可以獲得旋光形式。本發明包括所有這些形式。
應當理解本發明通式(I)的化合物可以在官能團上衍生化以提供能夠在體內轉變回母體化合物的衍生物。能夠在體內產生通式(I)的母體化合物的生理學上可接受和代謝不穩定的衍生物也屬于本發明的范圍內。
本發明的另一方面是制備如上所述的式(I)化合物的方法，該方法包含去除式(II)的化合物中的保護基， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9，R10，X，Y和n如上所定義，PG是保護基。
式(II)化合物中可能的保護基PG例如是低級烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯，可以將它們用于保護相應的羧基。可以例如在10-50℃的溫度范圍內、有諸如例如LiOH或NaOH這樣的堿存在下和在諸如例如H2O、乙醇、四氫呋喃或二噁烷這樣的溶劑或這類溶劑的混合物中除去低級烷基-酯保護基。可以例如在10-50℃的溫度范圍內和有乙酸中的鋅存在下除去β-三氯乙酯保護基。可以例如在20-65℃的溫度范圍內和有氟化四丁銨存在的情況下在四氫呋喃中除去β-三甲代甲硅烷基乙酯保護基。將如上所定義的式(I)化合物轉化成藥用鹽的方法是本領域中公知的。
本發明另外涉及按照如上定義的方法制備的如上定義的式(I)化合物。
如上所述，本發明式(I)的化合物可以用作治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調節的疾病的藥物。這些疾病的實例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓、提高的脂質和膽固醇水平、動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內皮機能障礙，促凝血狀態，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病(如例如crown疾病，炎性腸病，結腸炎(collitis)，胰腺炎，膽汁郁積/肝纖維化，和具有炎癥成分的疾病如例如阿爾茨海默氏病或受損/可改進的認知功能)和增殖性疾病(癌癥如例如脂肉瘤，結腸癌，前列腺癌，胰腺癌和乳腺癌)。優選作為治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病的藥物的應用。
本發明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
另外，本發明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質，特別是用作治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調節的疾病的治療活性物質。這些疾病的實例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓，提高的脂質和膽固醇水平，動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內皮機能障礙，促凝血狀態，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病和增殖性疾病，優選非胰島素依賴型糖尿病。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調節的疾病的方法，該方法包含向人或動物施用式(I)的化合物。這些疾病的優選實例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓，提高的脂質和膽固醇水平，動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內皮機能障礙，促凝血狀態，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病和增殖性疾病，優選非胰島素依賴型糖尿病。
本發明另外涉及如上定義的化合物在治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調節的疾病中的應用。這些疾病的優選實例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓，提高的脂質和膽固醇水平，動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內皮機能障礙，促凝血狀態，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病和增殖性疾病，優選非胰島素依賴型糖尿病。
另外，本發明涉及如上定義的化合物在制備用于治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調節的疾病的藥物中的應用。這些疾病的優選實例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓，提高的脂質和膽固醇水平，動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內皮機能障礙，促凝血狀態，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病和增殖性疾病，優選非胰島素依賴型糖尿病。這些藥物包含如上定義的化合物。
通過以下提供的方法，通過實施例中提供的方法或通過類似方法可以制備式(I)的化合物。單獨的反應步驟的適當反應條件是本領域技術人員所已知的。原料可以商購或可以通過類似于類似于以下提供的方法的方法，或通過本文或實施例中引用的參考文獻中描述的方法，或通過本領域公知的方法制備。
例如，可以按照反應路線1中所述的方法或通過類似方法合成式(I)的化合物的外消旋物(反應路線1中的化合物9和化合物10)。
可以按照反應路線2和3中所述的方法或通過類似方法制備純手性的式(I)的化合物(反應路線2中的化合物8和9和反應路線3中的化合物6和7)。
反應路線1 醛1可以與維悌希(Wittig)鹽2如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻或(1，2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化鏻在溶劑如異丙醇、二氯甲烷或四氫呋喃或其混合物中，在堿如碳酸鉀、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍的存在下，優選在0℃和溶劑的回流穩定之間反應，提供作為E和/或Z異構體的丙烯酸酯3(步驟a)。優選在室溫和1atm氫壓力下，在溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸、二氯甲烷及其混合物中，使用披鈀木炭作為催化劑的丙烯酸酯3的氫化提供外消旋酯7，條件是保護基可以還原性裂解(步驟f)。其中R3-R4與連接的苯環一起形成苯并呋喃部分的化合物的氫化可以使用延長的反應時間進行，以提供相應的苯并-二氫呋喃類似物。在其中R3-R4與連接的苯環一起形成苯并噻吩或苯并呋喃部分的化合物中，優選使用溶劑混合物如四氫呋喃/甲醇中的還原金屬如鎂，在室溫和溶劑回流溫度之間進行雙鍵的還原，導致飽和的化合物6(步驟e)。隨后，通過使用二甲硫和三氟化硼二乙醚絡合物，在溶劑如二氯甲烷中在室溫和溶劑的回流溫度之間裂解保護基如二芐醚，以提供酚化合物7(步驟h)。
備選地，醛1與鏈烷酸酯或者烷氧基-或芳氧基-乙酸酯4的烯醇化物(優選烯醇化鋰，通過在-78℃下用非親核性強堿如二異丙基酰胺鋰在惰性溶劑如四氫呋喃中處理4制備)優選在大約-78℃的溫度下，在溶劑如四氫呋喃中反應，提供作為非對映異構體混合物的羥醛產物5(步驟b)。用還原劑如例如三乙基甲硅烷在路易斯酸如三氟化硼或質子酸如三氟乙酸的存在下，在適當溶劑如三氟乙酸本身或二氯甲烷中在0-60℃下去除5中的芐型羥基，產生外消旋酯6(步驟d)；然后可以通過標準技術，例如使用氫和催化劑如鈀的催化加氫可以進行隨后保護基如芐氧基官能團的去除，以提供酚化合物7(步驟h)。優選使用披鈀木炭作為催化劑，在酸如草酸的存在下在溶劑如醇中在大約室溫的溫度和高達100巴的氫壓力下，催化加氫也可以用于將芐基保護的羥基化合物5一步轉化為酚化合物7(步驟g)。在去除芐型羥基之前也可以進行保護官能團的裂解；在該情形中，可以選擇與剛才關于化合物5轉化描述的類似的反應條件來去除芐型羥基。
作為備選的方法，在溶劑如苯或甲苯中，優選在允許去除形成的水的條件下(例如使用迪安-斯達克榻分水器或在分子篩的存在下)，在室溫和溶劑回流溫度之間的穩定下可以用催化量的酸如對甲苯磺酸處理化合物5，以產生丙烯酸酯3(步驟c)。
按照公知方法芳基-噻唑化合物8(如反應路線11-14所概述制備)與酚7縮合如果R11表示羥基，例如通過Mitsunobu-反應，使用三苯膦和二-叔丁基-、二異丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作為試劑；該轉化優選在溶劑如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中在環境溫度下進行。備選地，如果R11表示鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，可以在室溫至140℃的范圍的溫度、優選在50℃左右的溫度和有如碳酸銫或碳酸鉀這樣的弱堿存在的情況下在如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮這樣的溶劑中使芳基-噁唑化合物8與酚7反應，以產生醚化合物9(步驟i)。那些可以任選地按照標準方法水解，例如通過在極性溶劑混合物如四氫呋喃/乙醇/水中用堿性氫氧化物如LiOH或NaOH處理，導致羧酸10(步驟k)。如果芳基-噻唑化合物8(如反應路線11-14所述制備)含有手性中心，作為非對映異構體的混合物獲得酯化合物9和羧酸10，其可以通過本領域公知的方法(例如HPLC色譜法或結晶法)分離。
反應路線2
按照反應路線2所述方法或者通過本領域已知的類似方法可以制備純手性的式8的α-取代-苯基-丙酸酯和式9的游離酸。
在強堿如正丁鋰的存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中在大約-78℃的溫度下，將公知的手性助劑2[(S)-4-芐基-噁唑烷噁唑烷-2-酮]與烷酰氯或者烷氧基或芳氧基-乙酰氯1縮合，產生結構單元3(步驟a)。后者然后按照文獻方法[Tetrahedron Asymmetry(1999)，10，1353-1367]用二丁基三氟化硼(triflate)和季胺如三乙胺在二氯甲烷中處理，以產生相應的烯醇化硼，其隨后在低溫下與醛4反應，產生化合物5(步驟b)。在化合物5中，四種可能的立體異構體中的一種強烈占優(關于芐基位置沒有嚴格證據顯示的立體化學)。化合物5通過三步順序轉化為酚中間體6，所述三步順序包括i)僅使用最小過量的在作為溶劑的相應醇中的醇化物或在溶劑如四氫呋喃或二噁烷中，在-20℃至室溫的溫度下小心控制酯形成(步驟c)；ii)如上反應路線1中關于化合物5向化合物6的轉化所述，還原去除芐型羥基(步驟d)；iii)通過標準技術去除保護基(步驟e)；三個反應步驟c，d，e的順序可以互換，如上反應路線1中關于化合物5向化合物7的轉化所述，也可以同時去除芐型羥基官能團和芐基保護基。可以完全類似于關于反應路線1中外消旋酚中間體7所述進行苯中間體6向酯8和/或酸9的轉化(步驟f和g)。如果如實驗部分詳述應用小心控制的反應條件，在該反應順序中幾乎不發生任何外消旋化。通過手性HPLC或通過1H-NMR-波譜學在手性溶劑如1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟代-乙醇的存在下可以測定化合物8和9的光學純度。如果芳基-噻唑化合物7(如反應路線11-14所述制備)含有手性中心和不是旋光純的，作為非對映異構體的混合物獲得酯化合物8和羧酸9，其可以通過本領域公知方法(例如HPLC色譜法或結晶法)分離。
反應路線3 還可以按照反應路線3所描述的線性合成順序制備純手性的式6的α-取代的-苯基-丙酸酯和式7的游離酸。因此，反應路線2中已經描述的反應類型以不同的順序使用，以芳基-噻唑合成子(synthon)1與酚2的縮合開始，提供具有醛部分的醚化合物3(步驟a)。這些醚化合物3然后與手性合成子(反應路線2中的化合物3)反應形成羥醛-加合物4(步驟b)。去除化合物4中的芐型羥基官能團導致化合物5(步驟c)，如關于反應路線1和2中類似反應所述，其可以分別轉化為相應的酯6(步驟d)或酸7(步驟e)。任選地，酯化合物6可以水解成酸7(步驟f)。如果芳基-噻唑化合物1(如反應路線11-14所述制備)含有手性中心和不是旋光純的，獲得作為非對映異構體混合物的酯化合物6和羧酸7，其可以通過本領域公知方法(例如HPLC色譜法或結晶法)分離。
醛1(反應路線1)，醛4(反應路線2)，醛2(反應路線3)是已知的或者可以通過本領域已知的方法合成。這些關鍵中間體可能合成的實例在反應路線4-10中提供。
反應路線4 通過已知的甲酰化反應如例如Vilsmeier甲酰化，通過用六亞甲基四胺在酸性條件下例如在硫酸存在下處理，或優選用三氟乙酸作為溶劑在0℃和三氟乙酸的回流溫度之間處理，或通過用二氯甲基甲基醚在四氯化鈦的存在下、優選在二氯甲烷中在-78℃和溶劑的回流溫度之間(步驟a)，已知的酚1可以轉化為醛3；備選地，可以使用兩步方法例如通過使用N-溴-或N-碘-琥珀酰亞胺，例如在濃硫酸和四氫呋喃的混合物中，優選在環境溫度下將鹵素原子引入對位，接著通過優選在約-78℃的溫度下用烷基-鋰試劑如正丁基鋰處理實現金屬鹵素交換，并用甲酰轉移試劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲酰基-哌啶猝滅(步驟b和c)。備選地，羰基化反應可以用于步驟c中引入甲酰基，例如通過在優選約100℃的溫度下使用諸如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中的甲酸鈉，二(三苯膦)鈀(II)二氯化物和CO氣體。
反應路線5 4-羥基-苯并呋喃5(R6＝H)[Synthetic Communications(1986)，16(13)，1635-1640；Helvetica Chimica Acta(1933)，16，121-129]和4-羥基-苯并噻吩9(R6＝H)[Jpn.Kokai Tokkyo Koho(2001)，2001048876A2]是已知的。因此，在5-位攜帶可變取代基R6的環己烷-1，3-二酮1可以與溴-丙酮酸在甲醇中在堿如氫氧化鉀的存在下，在0℃和甲醇的回流溫度之間的溫度下反應，接著用鹽酸在約100℃下處理產生呋喃-羧酸3(步驟a)。在惰性溶劑如十氫化萘中，在氫受體如十二碳烯和披鈀碳的存在下，優選在回流下處理這些呋喃-羧酸3，提供羧基-苯并呋喃4(步驟b)，其例如通過使用喹啉中的銅粉，在200℃和240℃之間的溫度下脫羧化為苯并呋喃5(步驟c)。類似于反應路線4中描述的轉化，苯并呋喃5可以最終轉化為甲酰化的苯并呋喃中間體6(步驟d)。
用溶劑如四氫呋喃或1，2-二甲氧基-乙烷中的適當乙烯基-鋰-或乙烯基-鎂-衍生物，優選在-78℃和室溫之間的溫度范圍內處理2-噻吩甲醛(carbaldehyde)7，接著用乙酐原位處理，產生具有可變取代基R6的噻吩8(步驟e)。優選在20-60巴的壓力下，鈀催化劑如醋酸鈀，膦如三苯膦，在典型地可以含有乙酐、三乙胺、甲苯或四氫呋喃的溶劑混合物中，優選在100℃至160℃之間的溫度范圍內，用一氧化碳處理噻吩8，在皂化乙酸酯官能團之后提供苯并噻吩9(步驟f)。類似于反應路線4中描述的轉化，苯并噻吩9可以最終轉化為甲酰化的苯并噻吩中間體10(步驟g)。
反應路線6
任選地在5位被溴取代的2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛1可以轉化為苯并[b]噻吩-7-醇6或5-溴-苯并[b]噻吩-7-醇6。關于將2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛轉化為苯并[b]噻吩-7-醇，可以類似于J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1983(12)，2973-7所述方法進行該順序。它包含以下步驟用N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯化物在溶劑如四氫呋喃中，在水性堿如水中的氫氧化鉀的存在下或有機堿如二異丙基乙胺的存在下，優選在0℃和室溫之間的溫度下處理，產生硫羰氨基甲酸酯2(步驟a)；無溶劑或優選在惰性溶劑如二苯醚中，在200℃和280℃之間的溫度下，化合物2的熱重排導致芳基硫代氨基甲酸酯3(步驟b)；優選在室溫和溶劑的回流溫度之間在溶劑如醇中用堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀皂化，然后導致苯硫酚4(步驟c)；這些苯硫酚4與氯乙酸鈉在水或水/醇混合物中，在堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下，在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度范圍內反應，然后產生苯并噻吩-羧酸5(步驟d)；例如在喹啉中在青銅存在下在200℃和240℃之間的溫度下脫羧化，接著例如通過在回流下用乙酸中的含水氫溴酸處理裂解甲基醚官能團，于是產生苯并[b]噻吩-7-醇6(步驟e)。類似于反應路線4中描述的轉化，苯并[b]噻吩-7-醇6可以最終轉化為甲酰化的苯并[b]噻吩-7-醇中間體7(步驟f)。
7-羥基-苯并呋喃是已知的并且可以商購[J.Med.Chem.(1987)，30(1)，62-7]。以類似于以上所述的順序，通過與氯乙酸乙酯在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在堿如碳酸鉀的存在下在60℃和120℃之間的溫度下反應，可以由2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛1制備5-溴-類似物，產生苯并呋喃羧酸8(步驟g)。如上所述的脫羧化和隨后的醚裂解，優選在約200℃的溫度下使用鹽酸吡啶，于是導致5-溴-7-羥基-苯并呋喃9(步驟h)。類似于反應路線4所述轉化，5-溴-7-羥基-苯并呋喃9可以最終轉化為甲酰化的5-溴-7-羥基-苯并呋喃中間體10(步驟i)。
反應路線7 1-羥基-4-甲酰基-萘1和環大小為5、6和7的2，3-增環的醇2可商購或已知[參見J.Am.Chem.Soc.(1988)，110(19)，6471-6480；U.S.(2000)6121397；PCT國際申請(1999)WO 99/10339]。類似于反應路線4所述轉化，2，3-增環的醇2可以轉化為甲酰化的2，3-增環的醇3(步驟a)。
3-溴-1-羥基-萘5，其是攜帶允許在稍后階段合成修飾的官能團的中間體，可以通過非常確實的方法即還原硝基官能團，從3-硝基-1-甲氧基-萘4[Monatsh.Chem.(1992)，123(6-7)，637-645]制備，例如通過在鈀催化劑的存在下氫化，接著重氮化作用，Sandmeyer反應和裂解甲基醚官能團，產生3-溴-1-羥基-萘5(步驟b，c，d)。類似于反應路線4中所述轉化，3-溴-1-羥基-萘5可以轉化為3-溴-4-甲酰基-1-羥基-萘6(步驟e)。
2，3-增環的羧酸7是已知的，它們的3-溴類似物8是已知的或者可以通過確認的芳族核的溴化方法[J.Org.Chem.(1978)，43(11)，2167-70；Ger.Offen.(1977)，DE 2633905]制備(步驟f)。該3-溴-苯甲酸然后可以通過已知方法轉化為相應的酚9，如例如用硼烷徹底還原成相應的醇，例如使用Swem條件(二氯甲烷中的草酰氯/二甲亞砜/三乙胺，-78℃至室溫)氧化成相應的醛，接著例如使用乙酸中的過乙酸(40％)Baeyer-Villiger氧化(步驟g，h，i)。類似于反應路線4中描述的轉化，酚9可以轉化為中間體10(步驟k)。
反應路線8
其特征在于增環的二氫-2H-吡喃環的溴-甲氧基化合物1是已知的[Can.J.Chem.(1982)，60(16)，2093-8]。在約200℃的溫度下用鹽酸吡啶裂解甲氧基醚官能團導致3-溴-酚2(步驟a)。類似于反應路線4所述轉化，化合物2可以轉化為中間體3(步驟b)。
可以如下獲得同分異構的結構單元可以溴化羧酸4[U.S.(1999)，US5856529 A]，提供3-溴衍生物5(步驟c)，其可以通過類似于反應路線7中化合物8轉化為化合物9所述(步驟d，e，f)的順序轉化為酚6。類似于反應路線4所述轉化，酚6可以轉化為中間體7(步驟g)。
反應路線9 通過首先將溴-化合物轉化為相應的芳基鋰衍生物(例如通過使用溶劑如四氫呋喃中的烷基鋰試劑，優選在約-78℃的溫度下)，然后使用本領域公知方法用各種親電子試劑猝滅后者，任選地攜帶保護官能團的3-溴-酚1(中間體6，反應路線6，中間體9，反應路線6，中間體5，反應路線7，中間體9，反應路線7，以及中間體2和6，反應路線8)可以轉化為攜帶可變取代基R6的類似的酚2(步驟a)。關于酚(R6＝OH)的合成，芳基鋰化合物與硼酸三甲酯在-78℃和四氫呋喃的回流溫度之間的溫度下反應，接著例如優選在四氫呋喃的回流溫度下用N-甲基嗎啉N-氧化物或H2O2/NaOH氧化[比較Synlett 1995(09)，931-932]。通過公知方法，這些R6為OH的酚2然后可以轉化為相應的醚化合物。類似于反應路線4所述反應順序，酚化合物2最終可以轉化為酚醛中間體3(步驟b)。
反應路線10 通過已知的親電芳族取代方法，任選地攜帶保護基的酚1可以進一步轉化為攜帶另外的取代基R5的酚2。在許多情形下，鄰位/對位取代-，和鄰位/對位雙取代產物將以取決于精確反應條件的比率形成。在這些情形中，可以優化反應條件以便獲得最高可能產率的單-鄰位產物；任選地，產物混合物也可以通過已知方法如硅膠色譜法分成純的同分異構體(步驟a)。4-甲酰基化合物3可以通過如反應路線4所述轉化由任選地攜帶保護基的酚1獲得(步驟b)。4-甲酰基化合物3然后再可以用作使用已知的親電芳族取代方法的原材料，導致攜帶另外的R5取代基的化合物4(步驟c)。備選地，化合物4可以通過如反應路線4所述轉化獲自酚2(步驟d)。
反應路線11 硫代酰胺1是已知的或者可以通過本領域已知方法制備，例如通過用五硫化二磷或用Lawesson′s試劑[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷丁環(phosphetane)-2，4-二硫化物]在溶劑如甲苯中，在優選60℃和溶劑回流溫度之間的溫度下處理相應的氨甲酰。硫代酰胺1與適當的雙-親電子試劑，例如4-溴-或4-氯-3-氧代-鏈烷酸甲酯2優選在溶劑如甲苯中在高溫下(例如在回流溫度下)縮合，產生在4位攜帶乙酸酯官能團的噻唑3(步驟a)[比較PCT國際申請(1997)，WO97/31907 A1]。4-溴-3-氧代-鏈烷酸酯2是已知的或者可以通過本領域已知方法制備[比較PCT國際申請(2001)，WO01/79202A1]。噻唑3然后可以例如在溶劑中如在醚或四氫呋喃中用氫化鋁鋰還原成R9＝R1＝H的噻唑5(步驟c)。備選地，通過在溶劑如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中用堿如叔丁醇鉀或氫氧化鈉處理，接著加入一種或連續兩種不同的鹵代烷基，優選在0℃和80℃之間進行的反應，烷基R9和/或R1可以引入酯化合物3(步驟b)。一和/或二烷基酯化合物4可以例如用氫化鋁鋰在醚或四氫呋喃中還原成化合物5(步驟c)。備選地，酯化合物4可以通過以下各步轉化為化合物5i)皂化成相應的酸；ii)任選地在醚或四氫呋喃中在Cu(I)鹽的存在下用R9Li處理，產生烷基酮-COR9；iii)隨后在醚或四氫呋喃中與R10Li或氫化鋁鋰反應(步驟c)。任選地，然后通過標準方法可以進行側鏈延長，如將醇官能團轉化為離去基團，例如甲磺酸酯，隨后用氰化物處理，皂化和還原，提供4為連接有任選取代的羥基-丙基官能團的噻唑6(步驟d)。備選地，該延長過程的氰基中間體可以與烷基Grignard試劑R9MgX在溶劑如醚或四氫呋喃中、在0℃和溶劑回流溫度之間反應，形成相應的R9CO-烷基酮，其在溶劑如醚或四氫呋喃中用烷基鋰試劑R10Li或氫化鋁鋰處理之后，產生醇6(步驟d)。含有一個或多個手性中心的醇化合物5或6可以任選地通過本領域公知方法，例如手性HPLC柱上的色譜法，或通過與旋光純的酸衍生化形成可以通過常規HPLC色譜法分離和然后轉化回原來醇的酯，分成旋光純的對映體。醇化合物5或6對應于或者例如通過在堿如三乙胺的存在下、優選在-20℃和室溫之間在二氯己烷中用甲磺酰氯處理，或者例如通過在溶劑如四氫呋喃中優選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反應，可以轉化為通式8(反應路線1)，7(反應路線2)或1(反應路線3)的化合物。
反應路線12 硫代酰胺1可以與2-鹵代乙酰乙酸2在溶劑如乙醇中，優選在回流溫度下反應，產生噻唑-羧酸酯3(步驟a)。2-鹵代乙酰乙酸2是已知的或者可以通過本領域已知的方法制備[比較PCT Int.Appl.(2002)，WO02/062774 A1]。優選在溶劑如醚或四氫呋喃中、優選在0℃和室溫之間使用氫化鋁鋰，這些酯3的還原產生伯醇4(步驟b)，其可以照這樣使用或者可以例如通過在二氯甲烷中、在2，6-二甲基吡啶的存在下、優選在-20℃和二氯甲烷的回流溫度之間用甲磺酰氯處理[比較PCT國際申請(2002)，WO 02/28433]，通過在溶劑如二氯甲烷或氯仿中優選在-20℃和+50℃之間的溫度下用亞硫酰二氯處理，或在溶劑如四氫呋喃中在0℃和四氫呋喃的回流溫度之間的溫度下用四溴甲烷、三苯膦處理，轉化為相應的鹵化物5(步驟c)。優選使用溶劑如四氫呋喃或醚中的烷基Grignard化合物，優選在-15℃和溶劑回流溫度之間，通過與烷基有機金屬試劑反應，酯化合物3可以進一步轉化為R9＝R10的叔醇6[比較PCT國際申請(2002)，WO02/062774 A1](步驟d)。通過順序步驟可以制備R9不等于R1的鏈烷醇6i)皂化成酸；ii)任選地在醚或四氫呋喃中在Cu(I)鹽的存在下用R9Li處理，產生烷基酮-COR9；iii)隨后在醚或四氫呋喃中與R10Li或氫化鋁鋰反應(步驟d)。通過本領域已知的方法，例如優選在室溫和二氯甲烷的回流溫度之間的溫度下通過用二氯甲烷中的氯鉻酸吡啶鎓處理，或者優選在室溫下通過用溶劑如二氯甲烷中的二氧化錳處理，伯醇4可以氧化成醛7(步驟e)。通過優選在為酯3轉化為叔醇6提供的條件下與烷基有機金屬化合物反應，這些醛7可以轉化為相應的仲醇8(步驟f)。
硫代酰胺1與2-氯代1，3-二酮9在溶劑如醇中，優選在回流溫度下反應，產生噻唑酮10(步驟g)。備選地，通過本領域已知的方法，例如通過用Cr(VI)試劑如Jones試劑(Jones等，J.Chem.Soc.1953，2548)處理，酮10可以獲自仲醇8(步驟i)。通過本領域已知的方法，例如優選在-15℃和40℃之間的溫度下通過用硼氫化鈉處理，這些酮10可以還原成相應的仲醇8(步驟h)。該反應還可以以立體選擇性方式進行，例如按照Corey等(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)通過用四氫呋喃中作為手性催化劑的硼烷-二甲硫復合物和(R)-或(S)-2-甲基-CBS-氧氮雜硼烷(oxazaborolidine)、優選在-78℃和環境溫度之間的溫度下處理，導致(R)-或(S)-醇8。如果醇化合物4，6，或8含有一個或多個手性中心和不是旋光純，它們可以任選地通過本領域公知方法，例如手性HPLC柱上的色譜法，或通過與旋光純的酸衍生化形成可以通過常規HPLC色譜法分離和然后轉化回原來醇的酯，分成旋光純的對映體。
醇化合物4，6，和8和鹵化物5對應于或者例如通過在二氯甲烷中在堿如三乙胺的存在下、優選在-20℃和室溫之間的溫度范圍內用甲磺酰氯處理，或者例如通過與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶劑如四氫呋喃中、優選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內反應，可以轉化為通式8(反應路線1)，7(反應路線2)或1(反應路線3)的化合物。
反應路線13 硫代酰胺1可以與1，3-二氯丙酮在溶劑如丙酮或乙腈中在室溫和溶劑回流溫度之間縮合，接著優選在環境溫度下用強酸例如濃硫酸處理，導致氯甲基化合物3(步驟a)。備選地，硫代酰胺1與α-溴代或α-氯代酮4在溶劑如乙醇中、優選在回流溫度下縮合，以產生在4位攜帶甲基官能團的芳基-噻唑5(步驟b)[比較歐洲專利申請(1987)，EP 207453 A2]。通過在溶劑如乙腈中、優選在回流溫度下用N-氯代琥珀酰亞胺處理這些芳基-噻唑5，獲得氯甲基化合物6(步驟c)[比較PCT國際申請(2001)，WO 0119805A1]。例如通過形成伯乙酸酯(例如在高溫下在碘化鈉、碳酸鉀的存在下與乙酸)和隨后皂化(例如在室溫下在乙醇/水中與氫氧化鋰)，氯甲基化合物3和6可以轉化為羥甲基化合物7(步驟d)。例如通過使用氧化劑如鉻酸、高錳酸鹽或硝酸，羥甲基化合物7可以一步氧化成相應的酸8；備選地，可以使用兩步方法i)使用例如Swern條件(二氯甲烷中的草酰氯/二甲亞砜/三乙胺，-78℃至室溫)將羥甲基化合物7氧化為相應的醛；ii)在醇如叔丁醇和水中、在NaH2PO4和2-甲基-2-丁烯的存在下優選在室溫下，通過使用例如亞氯酸鈉隨后氧化為酸化合物8(步驟e)。酸化合物8或相應的酯可以進一步轉化，如關于反應路線12中酯3或相應的酸所述，提供取代的醇化合物9。
醇化合物7和9和鹵化物3和6對應于或者例如通過用二氯甲烷中的甲磺酰氯在堿如三乙胺的存在下、優選在-20℃和室溫之間的溫度范圍內處理，或者例如通過與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶劑如四氫呋喃中、優選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內反應，可以轉化為通式8(反應路線1)、7(反應路線2)或1(反應路線3)的化合物。
反應路線14 通過本領域公知方法，例如通過將伯醇官能團轉化為適當的離去基團，例如鹵化物(步驟a)，與氰化物離子反應(步驟b)，皂化(步驟c)，接著例如通過使用四氫呋喃中的乙硼烷將形成的酸(化合物4)還原成伯醇5(步驟d)，鏈長為n個碳原子的芳基-噻唑鏈烷醇1可以轉化為鏈長為n+1個碳原子的類似物。為了引入不同于氫的取代基R9和/或R10，該延伸過程的氰基中間體3可以與烷基Grignard試劑R9MgX在溶劑如醚或四氫呋喃中、在0℃和溶劑回流溫度之間反應，形成相應的R9CO-烷基酮，其在溶劑如醚或四氫呋喃中用烷基鋰試劑R10Li或氫化鋁鋰處理之后，產生醇5。R9CO-烷基酮也可以通過在醇中、優選在-15℃和40℃之間的溫度下用硼氫化鈉處理還原。該反應還可以以立體選擇性方式進行，例如按照Corey等(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)通過用四氫呋喃中作為手性催化劑的硼烷-二甲硫復合物和(S)-或(R)-2-甲基-CBS-氧氮雜硼烷(oxazaborolidine)、優選在-78℃和環境溫度之間的溫度下處理，導致(R)-或(S)-醇5。備選地，含有一個或多個手性中心的醇化合物5可以任選地通過本領域公知方法，例如手性HPLC柱上的色譜法，或通過與旋光純的酸衍生化形成可以通過常規HPLC色譜法分離和然后轉化回原來醇的酯，分成旋光純的對映體。醇化合物5對應于或者例如通過用二氯甲烷中的甲磺酰氯在堿如三乙胺的存在下、優選在-20℃和室溫之間的溫度范圍內處理，或者例如通過與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶劑如四氫呋喃中、優選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內反應，可以轉化為通式8(反應路線1)、7(反應路線2)或1(反應路線3)的化合物。
進行下列試驗以便測定式(I)化合物的活性。
可以在下列文獻中找到有關進行試驗的背景信息Nichols JS等“對過氧化物酶體增殖物激活性受體γ配體結合結構域的閃爍親近測定法的開發”(″Development of a scintillation proximity assay for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″)，(1998)-《生物化學年鑒》(Anal.Biochem.)257112-119。
通過RT-PCR分別從人脂肪細胞和小鼠肝cRNA中獲得人PPARα和小鼠PPARγ的全長cDNA克隆，將它們克隆入質粒載體并通過DNA測序驗證。構建細菌和哺乳動物表達載體以產生與PPARγ(aa 174-476)和PPARα(aa 167-469)配體結合結構域(LBD)融合的谷胱苷肽-s-轉移酶(GST)和Gal4 DNA結合結構域蛋白。為了完成該步驟，通過PCR由全長克隆擴增編碼LBDs的克隆的序列的部分且然后將它們亞克隆入質粒載體。通過DNA序列分析驗證最終的克隆。
通過標準方法在大腸桿菌菌株BL21(pLysS)細胞中進行GST-LBD融合蛋白的誘導、表達和純化(參考文獻《最新分子生物學方案》(CurrentProtocols in Molecular Biology)，Wiley Press，由Ausubel等編輯)。
放射性配體結合試驗在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中測試PPARα受體的結合情況。對96孔反應的每一個而言，通過振搖使140ng等量的GST-PPARα-LBD融合蛋白與10ug SPA珠(PharmaciaAmersham)在50ul終體積中結合。將所得淤漿在RT下溫育1小時并以1300g離心2分鐘。除去含有未結合蛋白的上清液并在50ul TKE中再溶解含有受體(recptor)包被的珠的半干性沉淀。為進行放射性配體結合，例如加入50ul體積中的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二氚-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，將該反應體系在RT下溫育1小時并進行閃爍親近計數。所有結合試驗均在96孔平板上進行且使用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測定結合配體的量。在有10-4M未結合化合物存在的情況下測定非特異性結合。按照一式三份制作10-10M-10-4M濃度范圍內的劑量反應曲線。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中測試PPARγ受體的結合情況。對96孔反應的每一個而言，通過振搖使140ng等量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白與10ug SPA珠(PharmaciaAmersham)在50ul終體積中結合。將所得淤漿在RT下溫育1小時并以1300g離心2分鐘。除去含有未結合蛋白的上清液并在50ul TKE中再溶解含有受體包被的珠的半干性沉淀。為進行放射性配體結合，例如加入50ul體積中的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，將該反應體系在RT下溫育1小時并進行閃爍親近計數。所有結合試驗均在96孔平板上進行且使用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測定結合配體的量。在有10-4M未結合化合物存在的情況下測定非特異性結合。按照一式三份制作10-10M-10-4M濃度范圍內的劑量反應曲線。
熒光素酶轉錄報道基因試驗使幼倉鼠腎細胞(BHK21 ATCC CCL10)生長在37℃下和95％O25％CO2氣中的含有10％FBS的DMEM培養基中。以105個細胞/孔的密度將細胞接種在6孔平板上且然后用pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表達質粒+報道質粒和編碼作為標準化對照品的堿性磷酸酶(SEAP)的可分泌形式的表達質粒進行批量轉染。按照提示的方案使用Fugene 6試劑(Roche Molecular Biochemicals)完成轉染。在轉染后6小時通過胰蛋白酶消化收集細胞并以104個細胞/孔的密度接種在96孔平板上。使細胞粘著24小時后，除去培養基并用100ul不含酚紅而含有測試物質或對照配體(終濃度0.1％DMSO)的培養基替換。在將細胞與物質一起溫育24小時后，回收50ul上清液并分析SEAP活性(Roche Molecular Biochemicals)。棄去剩余的上清液，每孔加入50ul PBS，隨后加入一個體積的熒光素酶Constant-Light試劑(Roche Molecular Biochemicals)以裂解細胞并引發熒光素酶反應。用Packard TopCount測定SEAP和熒光素酶的發光。將熒光素酶活性對SEAP對照品校準并將有測試物質存在情況下的轉錄活化表示為在沒有所述物質存在情況下溫育的細胞中的活化倍數(fold-activation)。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)計算EC50值。
本發明化合物的游離酸(R8是氫)對PPARα和PPARγ顯示出的IC50值為0.1nM-50μM、優選1nM-10μM。這些化合物進一步對PPARα和PPARγ顯示出的EC50值為0.1nM-50μM、優選1nM-10μM。其中R8不是氫的化合物在體內轉化為其中R8是氫的化合物。下表顯示對于本發明一些所選化合物和本領域已經已知的化合物(例如Rosiglitazone，Drugs 1999，Vol 57(6)，921-930)的測量值。
可以將式(I)的化合物及其藥用鹽和酯類作為藥物使用，例如，作為腸、非腸道或局部給藥用的藥物制劑形式使用。例如，可以通過口服、例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊和軟膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式給予式(I)的化合物及其藥用鹽和酯類；通過直腸、例如以栓劑形式給予式(I)的化合物及其藥用鹽和酯類；通過非經腸道、例如以注射液或輸液形式給予式(I)的化合物及其藥用鹽和酯類；或通過局部、例如以軟膏劑、霜劑或油劑形式給予式(I)的化合物及其藥用鹽和酯類。
可以按照與本領域技術人員熟知的方式進行藥物制劑的制備，其通過將所述式(I)的化合物及其藥用鹽或酯類與適宜的非毒性的惰性的治療上相容的固體或液體載體物質且如果需要與常用藥物輔劑一起制成蓋侖給藥劑型來實現。
合適的載體物質不僅有無機載體物質，而且還有有機載體物質。因此，例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊用的載體物質。用于軟膠囊的載體物質例如是植物油、蠟、脂肪和半固體液體多元醇類(取決于活性組分的性質，不過，在軟膠囊的情況中不需要載體)。用于生產溶液和糖漿劑的適宜載體物質例如是水、多元醇類、蔗糖、轉化糖等。用于注射液的適宜載體物質例如是水、醇類、多元醇類、甘油和植物油。用于栓劑的適宜載體物質例如是天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇類。用于局部用制劑的適當載體物質是甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇類、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
考慮將常用的穩定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、增稠劑、調味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質、加溶劑、著色劑和遮蓋劑以及抗氧化劑用作藥物輔劑。
式(I)化合物的劑量可以在寬限內改變，這取決于所控制的疾病、患者的年齡和個體情況以及給藥方式，且該劑量當然應適應每種特定情況中的個體需要。對成年患者而言，考慮每日劑量約為1mg-約1000mg，尤其是約1mg-約100mg。隨劑量的不同，適宜分幾個劑量單位給予所述的每日劑量。
所述的藥物制劑方便地含有約0.1-500mg、優選0.5-100mg的式(I)的化合物。
下列實施例用于更具體地舉例說明本發明。然而，這些實施例不以任何方式來限定本發明的范圍。
實施例縮寫AcOEt＝乙酸乙酯；nBu2BOTf＝二丁基三氟甲磺酸硼；n-BuLi＝正丁基鋰；DBAD＝二叔丁基偶氮二羧酸酯；DBU＝1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；DEAD＝二乙基偶氮二羧酸酯；DIAD＝二異丙基偶氮二羧酸酯；DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮；eq.＝當量；HPLC＝高效液相色譜法；LDA＝二異丙基氨基化鋰(lithium diisopropylamide)；POCl3＝磷酰氯；THF＝四氫呋喃；TMAD＝N，N，N’，N’-四甲基偶氮二氨甲酰胺。
實施例1a](3-(4-芐氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯在氬氣氣氛下將0.537g(2.00mmol)4-芐氧基-苯并[b]噻吩-7-甲醛[Ger.Offen.(1998)DE 19711617 A1]溶解在15ml 2-丙醇中。在冷卻至-20℃后，加入0.944g(2.20mmol)(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]，和0.415g(3.00mmol)干碳酸鉀。將獲得的懸浮液在冰浴中攪拌并使至室溫和在環境溫度下攪拌過夜。如上所述在-20℃下進行第二次等量維悌希試劑和碳酸鉀的加入。在過濾和蒸發溶劑后，通過快速色譜法(硅膠，98∶2至9∶1的己烷/AcOEt)純化殘渣，產生0.586g(理論值的77％)3-(4-芐氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，其為淺黃色油。
MS382.2(M)+，291.2，189.1。
b][rac]-3-(4-芐氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在氬氣氣氛下將0.383g(1.00mmol)3-(4-芐氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯溶解在20ml THF/MeOH(1∶1)中。加入0.248g(10.2mmol)鎂，然后將反應混合物升溫至50℃。在30分鐘后，將其冷卻至室溫并在環境溫度下攪拌過夜。在25℃下加入5ml HCl(水中25％)后，劇烈攪拌反應混合物1小時，然后用AcOEt萃取(3次)；用鹽水洗滌有機相，通過MgSO4干燥，過濾和蒸發。通過快速色譜法(硅膠，9∶1至4∶1的己烷/AcOEt)純化黃色油，提供0.366g(理論值的99％)-3-(4-芐氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，其為淡黃色油。
MS370.1(M)+，311.2，253.1。
c][rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯在氬氣氣氛下在室溫下將4.68g(12.6mmol)[rac]-3-(4-芐氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯溶解在150ml二氯甲烷中。逐滴加入23.9ml二甲硫和16.03ml三氟化硼二乙醚合物。在室溫下攪拌5小時后，通過將其倒入碎冰/水中猝滅反應混合物，然后用二氯甲烷萃取三次。用鹽水洗滌有機相，通過MgSO4干燥，過濾和蒸發以提供4.92g黃色油。通過快速色譜法(硅膠，己烷、CH2Cl2和MeOH)純化提供3.51g(理論值的99％)[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯，其為淺黃色固體。
MS279.1(M-H)-。
d][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯將0.282g(1.28mmol)2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT國際申請(2002)，WO 02/18355 A1]溶解在12ml THF中并在0℃下連續用0.30g(1.07mmol)[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯、0.397g(1.50mmol)三苯膦和0.397g(1.50mmol)DIAD(二異丙基偶氮二羧酸酯)處理。然后移去冷卻浴并攪拌持續6小時。之后，真空蒸發反應混合物至干燥。快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt)接著蒸發，提供0.474g(理論值的92％)[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯，其為無色粘性油。
MS482.4(M+H)+。
e][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸將0.465g(0.97mmol)[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯溶解在10ml二噁烷中；然后在室溫下緩慢加入1.65ml 1N LiOH-水溶液(1.65mmol)。在室溫下攪拌獲得的混合物5小時，然后倒入冰中，用HCl(1N)中和至pH4并用二氯甲烷萃取2次。用水洗滌合并的有機相，通過硫酸鎂干燥并蒸發。快速色譜法(SiO2，MeCl2/MeOH)接著蒸發，提供0.200g(理論值的39％)[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，其為無色粘性油。
MS466.2(M-H)-。
實施例2a]4-芐氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-甲醛將1.00g(4.20mmol)5-芐氧基-1，2，3，4-四氫-萘[J.Org.Chem.(2001)，66(5)，1775-1780]和0.765ml(8.39mmol)二氯甲基甲基醚溶解在25ml二氯甲烷中。將該溶液冷卻至0℃，緩慢加入2.35ml(20.98mmol)四氯化鈦。將獲得的黑色溶液在0℃攪拌30分鐘，然后在＜5℃下緩慢加入2.0ml HCl(水中25％)。在0℃攪拌混合物30分鐘，分離2相并用二氯甲烷萃取水相3次。通過MgSO4干燥合并的有機相并蒸發，提供1.40g淺紅色油。快速色譜法(硅膠，環己烷/乙酸乙酯＝95∶5，然后環己烷/乙酸乙酯＝9∶1)最終留下0.73g(理論值的65％)4-芐氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-甲醛，其為黃色固體。
MS266.2(M+)，91.2。
b]3-(4-芐氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸甲酯和3-(4-芐氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯類似于實施例1a]所述步驟，4-芐氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-甲醛與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反應，產生3-(4-芐氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸甲酯，其為無色固體，以及少量3-(4-芐氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，其為無色固體(在后處理過程中使用甲醇導致觀察到的酯交換)。
MS(甲酯)367.3(M+H)+。
MS(乙酯)381.4(M+H)+。
c][rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-丙酸甲酯在氬氣下將2.5g Pd/C(10％)加入12.5g(34.1mmol)3-(4-芐氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸甲酯溶解在180ml甲醇中。然后用H2替換氣氛，將懸浮液在室溫下快速攪拌2小時。在dicalite上過濾并蒸發溶劑，留下9.25g暗棕色油。快速色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝9∶1)最終產生7.40g(理論值的78％)[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-丙酸甲酯，其為黃色油。
MS277.2(M-H)-。
d][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸甲酯類似于實施例1d]所述步驟，[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-丙酸甲酯與2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT國際申請(2002)，WO 02/18355 A1]在四氫呋喃中、在三苯膦和DIAD(二異丙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸甲酯，其為無色粘性油。
MS480.5(M+H)+。
e][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸類似于實施例1e]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸甲酯皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸，其為無色無定形固體。
MS464.2(M-H)-。
實施例3a][rac]-2-乙氧基-3-(7-羥基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯類似于實施例2a]所述步驟，將7-芐氧基-苯并[b]噻吩(通過在N，N-二甲基甲酰胺中在室溫下用碳酸鉀處理由苯并[b]噻吩-7-醇[J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1983)，(12)，2973-7]和芐基氯制備)與二氯甲基甲基醚在二氯甲烷中在0℃下反應，產生7-芐氧基-苯并[b]噻吩-4-甲醛。類似于實施例1a]所述步驟，在2-丙醇中用(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻和碳酸鉀處理7-芐氧基-苯并[b]噻吩-4-甲醛，提供3-(7-芐氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。類似于實施例1b]所述步驟，在THF/MeOH(1∶1)中在50℃下用鎂還原3-(7-芐氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，產生[rac]-3-(7-芐氧基-苯并[b]噻唑-4-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯；隨后類似于實施例1c]所述步驟，在二氯甲烷中在室溫下用二甲硫和三氟化硼二乙醚合物去除芐基保護官能團，產生[rac]-2-乙氧基-3-(7-羥基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯，其為淡黃色油。
MS279.0(M-H)-。
b][rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸甲酯類似于實施例1d]所述步驟，[rac]-2-乙氧基-3-(7-羥基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯與2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT國際申請(2002)，WO 02/18355 A1]在四氫呋喃中、在三苯膦和DIAD(二異丙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸甲酯，其為無色粘性油。
MS482.4(M+H)+。
c][rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸類似于實施例1e]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸甲酯皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸，其為無色無定形固體。
MS466.2(M-H)-。
實施例4a]2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑將溶解在20ml丙酮中的6.0g 4-叔丁基-硫代苯甲酰胺(31mmol)和5.24g 1，3-二氯丙酮(41.3mmol)在室溫下攪拌5小時和在回流下攪拌2小時。在冷卻至室溫后，收集形成的固體化合物并干燥。之后，將其溶解在20ml濃硫酸中并在環境溫度下攪拌均相的混合物15分鐘。然后將反應混合物倒在碎冰上，用2個50ml一份的叔丁基甲基醚萃取2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑。用水和鹽水洗滌合并的有機相，通過無水硫酸鈉干燥并蒸發，留下6.65g(理論值的60.5％)無色粘性油，其經靜置后固化。
MS266.3(M+H)+。
b]3-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯類似于實施例1a]所述步驟，將4-芐氧基-3-甲基-苯甲醛[PCT國際申請(2001)，WO 0140172 A1]與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反應，產生3-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，其為淺黃色油。
MS340.2(M+)。
c][rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯在氬氣下將0.7g Pd/C加入7.3g 3-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯(21.4mmol)在10ml四氫呋喃中的溶液。然后用H2替換氣氛，在室溫下快速攪拌懸浮液4小時。在dicalite上過濾并蒸發溶劑，留下4.3g(理論值的79.4％)[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯，其為無色粘性油。
MS252.2(M+)，206.2(M+-EtOH)。
d][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯將150mg[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(0.59mmol)，190mg 2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑(0.71mmol)和325mg碳酸銫(1mmol)在5ml乙腈中在60℃下攪拌1小時。然后蒸發溶劑，將獲得的殘渣在硅膠上使用二氯甲烷和二乙醚的98∶2(v/v)混合物作為洗脫劑色譜分離。于是，獲得150mg(理論值的52％)[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其為無色粘性油。
MS482.4(M+H)+。
e][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸將140mg[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(0.29mmol)溶解在5ml甲醇中；加入1ml 2N氫氧化鋰水溶液，在55℃攪拌反應混合物1小時。在冷卻至室溫后，加入1ml2N鹽酸水溶液和0.5ml飽和硫酸氫鉀溶液。然后用2個10ml一份的二氯甲烷萃取反應混合物。用鹽水洗滌合并的有機相，通過無水硫酸鈉干燥并蒸發，留下130mg(理論值的98.6％)[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其為無色固體。
MS452.3(M-H)-。
實施例5[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸類似于實施例4d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例4c])與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟由4-異丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在乙腈中在碳酸銫的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸，其為無色樹膠。
MS438.2(M-H)-。
實施例6-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例4d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例4c))與4-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(類似于實施例4a)所述步驟由4-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在乙腈中在碳酸銫的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，其為無色樹膠。
MS464.1(M-H)-。
實施例7a][rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯類似于實施例1a]所述步驟，4-芐氧基-3-氟代-苯甲醛[由3-氟代-4-羥基-苯甲醛和芐基溴制備，乙腈中碳酸銫]與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反應，產生3-(4-芐氧基-3-氟代-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。3-(4-芐氧基-3-氟代-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯如實施例4c]所述的氫化產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯，其為無色粘性油。
MS255.0(M-H)-。
b][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施4d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯與2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑(實施例4a])在乙腈中、在碳酸銫的存在下反應，產生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其為無色固體。
MS456.3(M-H)-。
實施例8[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施4d]所述步驟，[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與4-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟由4-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在乙腈中、在碳酸銫的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，其為無色固體。
MS468.1(M-H)-。
實施例9[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施4d]所述步驟，[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟由4-異丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在乙腈中在碳酸銫的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，其為無色固體。
MS442.2(M-H)-。
實施例10a]3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯將(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)](35.5g，82.9mmol)和DBU(13.6ml，91.2mmol)在THF(60ml)中的懸浮液在環境溫度下攪拌10分鐘。加入4-芐氧基-2-甲基-苯甲醛(12.5g，55.2mmol)，在回流下加熱反應混合物16小時。減壓濃縮溶劑，將殘渣吸收在AcOEt中并用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗滌。通過硫酸鈉干燥有機層，減壓去除溶劑并通過柱色譜法(硅膠，己烷/AcOEt)純化殘渣，產生14.5g(42.6mmol，77％)標題化合物，其為黃色液體。
MS340.2(M)+，249.2，147.1，91.1。
b][rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯將3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯(1g，2.9mmol)在乙醇(50ml)中的溶液在10％披鈀碳(250mg)上在環境溫度下氫化2小時。濾去催化劑和減壓蒸發溶劑，提供600mg(2.4mmol，81％)標題化合物，其為黃色液體，未經進一步純化而用于下一步驟。
MS270.4(M+NH4)+，253(M)+，207.2，165.3。
c][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯向冰冷的[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(50mg，0.2mmol)、2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(85mg，0.3mmol)[PCT國際申請(2001)，WO 01/00603 A1]和三苯膦(78mg，0.3mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液加入二乙基偶氮二羧酸酯(46μl，0.3mmol)。移去冷卻浴并將攪拌持續6小時。減壓蒸發溶劑產生橙色油，通過柱色譜法(硅膠，環己烷/AcOEt)純化，提供34mg(70mol，33％)標題化合物，其為無色油。
MS522.2(M+H)+，476.2，448.2，270.2。
d][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸向[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(34mg，70μmol)在THF/甲醇2/1(750μl)中的溶液加入1N LiOH水溶液(390μl，420μmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時，在冰冷卻下用1N HCl水溶液中和，減壓濃縮。將殘渣溶解在1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中，分層并用乙酸乙酯萃取水層。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥并真空蒸發溶劑，提供標題化合物(30mg，6gmol，93％)，其為無色固體。
MS494.1(M+H)+，448.2，420.2，288.2，270.2。
實施例11a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT國際申請(2002)，WO 02/18355 A1]在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其為無色油。
MS454.3(M+H)+，426.3，370.2，342.3，279.2，202.1。
b][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，其為無色固體。
MS424.3(M-H)-，378.1，329.1，260.8。
實施例12a][2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸甲酯將6.75g(32.3mmol)[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT國際申請(2001)，WO 01/79202]和5.0g(25.9mmol)4-叔丁基-硫代苯甲酰胺溶解在10ml丙酮中，在回流下加熱混合物1小時。蒸發溶劑。為了將反應期間形成的酸重新酯化，將殘渣溶解在25ml甲醇中，加入0.25g對甲苯磺酸一水合物和5ml原甲酸三甲酯，在回流下加熱混合物2小時。在冷卻至室溫后，加入3g碳酸氫鉀的水溶液。之后，蒸餾掉大部分甲醇，用叔丁基甲基醚萃取殘渣。在蒸發溶劑后，在硅膠上用二氯甲烷作為洗脫劑色譜分離殘渣。獲得6.2g(理論值的79％)2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸甲酯，其為黃色固體。
MS303.1(M+)。
b]2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇在氬氣氣氛下在0-5℃將6.2g 2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸甲酯(20.4mmol)在20ml THF中的溶液加入0.93g(24.5mmol)氫化鋁鋰的懸浮液。之后，在環境溫度下攪拌混合物1小時，小心用少量H2O、接著50ml乙酸乙酯和20g無水硫酸鈉處理，攪拌持續0.5小時。然后，過濾反應混合物，蒸發濾液，留下5.5g(理論值的97％)的2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇，其為無色固體。
MS276.2(M+H)+。
c][rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其為無色油。
MS510.4(M+H)+，464.2，436.3，258.2。
d][rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，其為無色液體。
MS482.3(M+H)+，430.3，408.3，371.3，323.3，276.2，258.2。
實施例13a][2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙腈將14.5g(57.6mmol)4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-噻唑(類似于實施例4a)所述步驟，由4-異丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)和4.08g(83.4mmol)氰化鈉在50ml二甲亞砜中在40℃攪拌2小時。然后，將反應混合物倒入冰水混合物中，隨后用3份75ml的叔丁基甲基醚萃取。用水洗滌合并的有機相，然后用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在蒸發溶劑后，獲得13.4g(理論值的96％)[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙腈，其為棕色固體。
MS243.2(M+H)+。
b][2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸在100℃下劇烈攪拌13g(53.6mmol)[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙腈，20g氫氧化鈉(500mmol)，20ml水和120ml丙醇的混合物。在4小時后水解完成。然后將反應混合物倒在碎冰和含水HCl上，用乙酸乙酯萃取3次，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑留下13.8g(理論值的98.5％)[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸，其為淺棕色固體。
MS260.0(M-H)-。
c][2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯將6.9g(26.4mmol)[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸和0.5g對甲苯磺酸一水合物(催化劑)在70ml甲醇和5ml原甲酸三甲酯中的溶液在回流下加熱5小時。在用碳酸氫鈉水溶液中和后，蒸發溶劑，用叔丁基甲基醚萃取殘渣，通過無水硫酸鈉干燥并蒸發溶劑，獲得6.4g(理論值的88％)[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯，其為淺棕色油。
MS275.1(M+)。
d]2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇類似于實施例12b]所述步驟，用氫化鋁鋰將6.3g(22.8mmol)[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯還原成2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇。獲得4.8g橙色粘性油(理論值的85％)。
MS248.1(M+H)+。
e][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，其為無色油。
MS482.3(M+H)+，436.2，392.2，364.2，320.3，256.2，230.2.
f][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，其為無色液體。
MS454.3(M+H)+，439.1，371.3，335.0，258.3，191.3。
實施例14a]4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑類似于實施例4a]所述步驟，將4-氯硫代苯甲酰胺與1，3-二氯丙酮反應，接著用濃硫酸處理，獲得4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑，其為無色晶體。
MS244.2(M+H)+，187.2。
b][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(37mg，0.15mmol)(實施例10b])，4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(44mg，0.18mmol)，碳酸銫(59mg，0.18mmol)和痕量碘化鉀的混合物懸浮在丙酮(3ml)中。在回流下加熱懸浮液5小時，減壓蒸發溶劑，將殘渣溶解在2 NHCl/冰水1/1和乙酸乙酯中。分層并用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌合并的有機層兩次并通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑并通過柱色譜法(硅膠，環己烷/AcOEt)純化殘渣，提供46mg(0.1mmol，68％)作為無色油的標題化合物。
MS482.2(M+Na)+，460.2(M+H)+，432.3，389.2，3 17.2，279.3，211.3，184.4。
c][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其為淺黃色液體。
MS432.2(M+H)+，386.1，249.2，218.3，176.2。
實施例15a][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑(實施例4a])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其為無色液體。
MS504.3(M+Na)+，482.3(M+H)+，438.3，271.3，230.2。
b][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其為無色泡沫。
MS454.3(M+H)+，383.1，320.3，266.8，252.3，234.3，166.3。
實施例16a][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟，由4-異丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，其為無色液體。
MS490.2(M+Na)+，468.2(M+H)+，424.4，257.1，216.3。
b][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，其為無色油。
MS438.2(M-H)-，392.1，348.3，255.2。
實施例17a](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮在氬氣氣氛下將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(12.45g，47mmol)(關于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制備參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)溶解在無水二氯甲烷(270ml)中，將溶液冷卻至-78℃。加入三乙胺(7.98ml，57mmol)，接著在約20分鐘內緩慢加入二正丁基三氟甲磺酸硼(二氯甲烷中的1M溶液，25ml，50mmol)，使反應溫度保持在-70℃以下。將混合物在-78℃下攪拌50分鐘，用冰浴替換冷卻浴并將混合物在0℃攪拌另外50分鐘，之后重新冷卻至-78℃。在約45分鐘內加入4-芐氧基-2-甲基-苯甲醛(10.7g，47mmol)在無水二氯甲烷(130ml)中的溶液，使反應溫度保持在-70℃以下。將獲得的混合物在-78℃攪拌45分鐘，從-78℃升溫至0℃，在0℃攪拌另外1.5小時。將反應混合物倒在冰水/鹽水上并用二氯甲烷萃取兩次。用鹽水洗滌合并的萃取液并通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑并通過柱色譜法(硅膠，環己烷/AcOEt)純化殘渣，產生22.3g(45.6mmol，96％)標題化合物，其為無色油。按照1H-NMR波譜學，四種同分異構體之一強烈占優。根據D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，構型暫行命名為2S，3R。
MS512.3(M+Na)+，472.3，447.2，387.2，327.2，295.3，267.3，232.1，175.1。
b](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯將5.4M甲醇鈉(7.3ml，39.5mmol)加入冰冷卻的和攪拌的(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮(17.6g，36mmol)在無水甲醇(87ml)中的懸浮液。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，猝滅和通過加入稀鹽酸水溶液(1.0M)中和。減壓濃縮溶液并將殘渣溶解在冰水/乙酸乙酯1/1中。分層并用乙酸乙酯萃取水層兩次。用冰水洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，通過柱色譜法(硅膠，環己烷/AcOEt)純化殘渣，產生8.6g(25mmol，69％)標題化合物，其為淺黃色油。根據1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映異構體。
MS367.2(M+Na)+，362.2(M+NH4)+，327.3，299.3，239.3，211.2。
c](2S)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在氬氣氣氛下將三乙基硅烷(23ml，145mmol)加入劇烈攪拌的冰冷的(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯(5g，14.5mmol)在三氟乙酸(84ml)中的溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，在環境溫度下攪拌另外2小時。將溶液倒在碎冰上并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。減壓去除溶劑，產生無色油，其通過柱色譜法(硅膠，環己烷/AcOEt)純化，產生2.15g(6.5mmol，45％)標題化合物，其為無色油。
MS351.2(M+Na)+，346.3(M+NH4)+，283.2，276.2，223.2，195.5。
d](2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯將(2S)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(3.6g，11mmol)在甲醇(300ml)中的溶液在10％的披鈀碳(1g)上在環境溫度下氫化2小時。濾去催化劑，減壓蒸發溶劑，產生2g(8.4mmol，77％)標題化合物，其為黃色液體，不經過進一步純化而用于下一步驟。
MS261.2(M+Na)+，256.1(M+NH4)+，239.3(M+H)+，193.2，151.1。
e](2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯與2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-氯甲基-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟，由3-氯-4-氟代-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生(2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，其為黃色液體。
f](2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其為無色固體。
MS448.1(M-H)-，402.1，357.9，308.8，283.5，254.8，222.8。
實施例18
a](2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例17d])與4-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟，由4-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生(2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，其為無色液體。
MS502.2(M+Na)+，480.3(M+H)+，434.2，420.2，392.0，283.1，242.1，181.2。
b](2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，獲得(2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，其為無色固體。
MS488.2(M+Na)+，466.1(M+H)+，420.1，371.3，307.2，269.2，217.2，187.2。
實施例19a](S)-4-芐基-3-[(2S)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮類似于實施例17c]所述步驟，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮(實施例17a])，產生標題化合物，其為無色液體。
MS496.2(M+Na)+，491.3(M+NH4)+，474.2(M+H)+，428.3，352.3，251.2，175.2。
b](S)-4-芐基-3-[(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮類似于實施例17d]所述步驟，將(S)-4-芐基-3-[(2S)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮在10％的披碳鈀上氫化，提供標題化合物，其為黃色液體。
MS382.1(M-H)-，324.9，305.1，282.9，261.8，255.2，221.4，175.6。
c](S)-4-芐基-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮類似于實施例10c]所述步驟，將(S)-4-芐基-3-[(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮與[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基]-甲醇(關于[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基]-甲醇的制備，參見C.Lambert，R.Pepis，International Patent Appl.，Publication No.WO 8900568(A1)，1989)在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生(S)-4-芐基-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，其為無色固體。
MS613.3(M+Na)+，591.2(M+H)+，561.4，487.2，465.2，419.2，368.1，299.3，211.3，167.2。
d](2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸將(S)-4-芐基-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮(80mg，140μmol)溶解在冰冷的THF(0.8ml)中，并用1N NaOH(0.34ml，350μmol)在0℃處理2小時。將反應混合物倒在冰水/HCl上，用二乙醚萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥。溶劑蒸發產生52mg(120μmol，89％)標題化合物，其為無色固體。
MS454.2(M+Na)+，432.1(M+H)+，345.1，269.2，241.2，187.2。
實施例20a](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例17d])與4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(實施例14a])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，其為淺黃色液體。
MS446.1(M+H)+，342.2，279.1，242.2，219.3。
b](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色固體，其從己烷/AcOEt中結晶獲得無色晶體。按照相應甲基酯的手性HPLC(Chiralcel-OJ)，對映異構體的量超過98.9％。
MS430.2(M-H)-，384.1，293.1，255.2.
實施例21a](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮類似于實施例17a]所述步驟，將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(關于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制備參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)與4-芐氧基-2-甲氧基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟甲磺酸硼的存在下反應，產生(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，其為淺黃色固體。根據1H-NMR波譜學，四種同分異構體之一強烈占優。根據D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，構型暫行命名為2S，3R。
MS528.3(M+Na)+，523.3(M+NH4)+，488.3，442.4，311.2，239.3。
b](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實施例17b]所述步驟，在甲醇中用甲醇鈉處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，提供(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，其為無色液體。根據1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映異構體。
MS383.2(M+Na)+，378.2(M+NH4)+，343.2，311.2，283.2，239.3，163.2。
c](2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯將(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯(100mg，200μmol)和草酸二水合物(150mg，1.2mmol)在異丙醇(2ml)中的溶液在50個大氣壓的壓力下在10％的披碳鈀(20mg)上在環境溫度下氫化6.5小時。濾去催化劑和減壓蒸發溶劑。將殘渣溶解在冰水/碳酸氫鈉1/1水溶液中并用乙酸乙酯萃取兩次。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的萃取液兩次，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，提供黃色液體，其通過柱色譜法(硅膠，環己烷/AcOEt)純化，產生43mg(170μmol，85％)標題化合物，其為淺黃色液體。
MS277.1(M+Na)+，209.2，195.3，181.2，177.2，167.2。
d](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯與4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(實施例14a])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，其為淺黃色液體。
MS462.1(M+H)+，416.1，305.4，251.2，174.3。
e](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其為無色固體。
MS446.1(M-H)-，400.1，356.0，329.8，281.0，255.5，227.0，192.1。
實施例22a](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮類似于實施例17a]所述步驟，將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(關于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制備，參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)與4-芐氧基-2-氯-苯甲醛(關于4-芐氧基-2-氯-苯甲醛的制備，參見T.Kimachi，M.Kawase，S.Matsuki，K.Tanaka，F.Yoneda，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1990，253-256)在三乙胺和二正丁基三氟甲磺酸硼的存在下反應，產生(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，其為無色液體。根據1H-NMR波譜學，四種同分異構體之一強烈占優。根據D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，構型暫行命名為2S，3R。
MS532.3(M+Na)+，527.2(M+NH4)+，446.1，381.2，315.1，287.2，243.2，178.2。
b](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實施例17b]所述步驟，在甲醇中用甲醇鈉處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，產生(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，其為無色液體。按照1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映異構體。
MS387.1(M+Na)+，382.2(M+NH4)+，328.2，319.2，279.2，203.2。
c](2S)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例17c]所述步驟，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，產生(2S)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，其為無色液體。
MS371.4(M+Na)+，366.2(M+NH4)+，303.2，269.2，222.2，187.2。
d](2S)-3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在氬氣氣氛下將二甲硫(5.8ml，79mmol)和三氟化硼二乙醚合物(46％的純度，4.3ml，16mmol)加入冰冷的(2S)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(1.1g，3.2mmol)在二氯甲烷(34ml)中的溶液。在環境溫度下攪拌混合物5小時，倒入冰水/鹽水1/1中并用二氯甲烷萃取兩次。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的萃取液，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，產生無色油，通過柱色譜法(硅膠，環己烷/AcOEt)純化，產生0.6g(2.3mmol，74％)標題化合物，其為無色油。
MS281.0(M+Na)+，276.1(M+NH4)+，251.3，213.3，187.2。
e](2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將(2S)-3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯與4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(實施例14a])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，其為淺黃色固體。
MS466.1(M+H)+，407.2，371.4，344.1，300.2，269.2，187.2。
f](2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其為無色固體。
MS452.1(M+H)+，420.9，399.4，371.4，299.7，265.3，237.0，190.2。
實施例23a]1-乙基-3-(苯基甲氧基)-苯在2℃在氬氣氣氛下向碳酸鉀(17g，123mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的懸浮液加入3-乙基-苯酚(14.8ml，123mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液。在2℃攪拌50分鐘后，在2℃在15分鐘的期間內加入芐基溴(14.6ml，123mmol)。在2℃下攪拌懸浮液另外30分鐘，在環境溫度下攪拌12小時。在加入冰水(250ml)后，用二乙醚萃取溶液兩次。用鹽水洗滌合并的萃取液兩次，通過硫酸鈉干燥。溶劑蒸發獲得黃色油，通過柱色譜法(硅膠，環己烷)純化，產生24.3g(114mmol，93％)標題化合物，其為黃色液體。
MS212.2(M+H)+，183.1，91.2，65.1。
b]1-溴-2-乙基-4-(苯基甲氧基)-苯向1-乙基-3-(苯基甲氧基)-苯(15g，71mmol)在THF(200ml)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(16.3g，92mmol)和濃硫酸(2.4ml)。在環境溫度下攪拌溶液5小時。在冰冷卻下加入碳酸氫鈉(3.6g)和10％NaHSO3水溶液(400ml)。攪拌獲得的混合物10分鐘，然后倒入乙酸乙酯中。分離各相并用乙酸乙酯萃取水相。用冰水和鹽水洗滌合并的萃取液，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑產生黃色油，其通過柱色譜法(硅膠，環己烷)純化，產生17.1g(58.7mmol，83％)標題化合物，為無色液體。
MS292.0(M)+，290.0(M)+，212.2，91.1，65.2。
c]4-芐氧基-2-乙基-苯甲醛在10分鐘內將1.6M的n-BuLi己烷溶液(44.4ml，69.9mmol)加入攪拌的冷卻的(-85℃)1-溴-2-乙基-4-(苯基甲氧基)-苯(18.5g，63.5mmol)在無水THF(22ml)中的溶液。在-85℃下在氬氣氣氛下攪拌混合物1小時。加入N，N-二甲基甲酰胺(25.5ml，330.4mmol)，允許溫度緩慢升至室溫。在冰冷卻下加入NH4Cl飽和水溶液(70ml)。用二氯甲烷萃取混合物兩次，用鹽水洗滌合并的萃取液，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑產生黃色油，通過柱色譜法(硅膠，環己烷/AcOEt)純化，產生11.9g(49.5mmol，78％)標題化合物，其為黃色油。
MS240.1(M+H)+，91.1，77.1，65.2。
d](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮類似于實施例17a]所述步驟，將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(關于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制備，參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)與4-芐氧基-2-乙基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟甲磺酸硼的存在下反應，產生(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，其為黃色泡沫。根據1H-NMR波譜學，四種同分異構體之一強烈占優。根據D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry1999，10，1353-1367，構型暫行命名為2S，3R。
MS526.3(M+Na)+，521.3(M+NH4)+，486.2，381.2，309.2，281.2，253.3，178.1。
e](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實施例17b]所述步驟，在甲醇中用甲醇鈉處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，產生(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，為無色液體。按照1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映異構體。
MS381.2(M+Na)+，376.3(M+NH4)+，341.3，295.3，253.2，225.3。
f](2S)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例17c]所述步驟，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，產生(2S)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS365.2(M+Na)+，360.2(M+NH4)+，297.3，283.2，237.2，209.3，181.2。
g](2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯類似于實施例17d]所述步驟，將(2S)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％披碳鈀上氫化，產生(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯，為無色液體。
MS275.2(M+Na)+，270.3(M+NH4)+，253.3(M+H)+，207.2，175.2，165.3，147.2。
h](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯與4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(實施例14a])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS482.2(M+Na)+，460.2(M+H)+，414.1，383.1，354.1，293.3，249.2，208.1。
i](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為淺黃色固體。
MS444.1(M-H)-，397.9，353.7，328.3，232.7，189.9。
實施例24[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT國際申請(2002)，WO 02/18355 A1]在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，為灰白色固體。
MS428.2(M-H)-。
實施例25[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例13a]至13d]所述順序，由4-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(實施例18a]和4a])制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為無色樹膠。
MS482.2(M-H)-。
實施例26[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇(類似于實施例4a]所述步驟，產生4-氯甲基-2-苯基-噻唑，接著類似于實施例13a]至13d]所述順序的側鏈衍生，由硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，為淡黃色樹膠。
MS414.2(M-H)-。
實施例27a](4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-甲醇在氬氣氣氛下在0-5℃下將5.9g(23.85mmol)4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯在30ml無水THF中的溶液加入1.1g(29mmol)氫化鋁鋰在20mlTHF中的懸浮液。之后，在環境溫度下攪拌混合物1小時。然后，小心加入少量水，接著加入50ml乙酸乙酯和20g無水硫酸鈉，攪拌持續0.5小時。然后，過濾反應混合物，蒸發濾液，留下3.85g(理論值的78.6％)(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-甲醇，為黃色固體。
MS206.1(M+H)+。
b][rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-甲醇在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為淡黃色固體。
MS414.1(M-H)-。
實施例28a]4-碘甲基-2-苯基-噻唑將2g(13.35mmol)碘化鈉加入0.56g(2.67mmol)4-氯甲基-2-苯基-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟，由硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在10ml丙酮中的溶液，將懸浮液在回流下攪拌2小時。在冷卻至環境溫度后，加入30ml叔丁基甲基醚和10ml水，將混合物轉移至分液漏斗。用水和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥，最后蒸發，留下0.8g 4-碘甲基-2-苯基-噻唑，為淡黃色固體(理論值的99％)。
MS300.9(M)+。
b]3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙酸乙酯通過在-5℃下將4.7ml n-BuLi(1.6M，己烷)加入0.76g(7.5mmol)二異丙胺在3ml無水THF中的溶液，制備LDA。然后將混合物冷卻至-78℃，加入0.77g(8.74mmol)乙酸乙酯，保持混合物在該溫度下15分鐘以確保完全脫質子化。之后，加入溶解在5ml無水THF和3ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinon)(DMPU)中的4-碘甲基-2-苯基-噻唑，攪拌在-78℃下持續0.5小時。然后，用氯化銨溶液猝滅反應混合物，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，蒸發干燥。將殘渣在硅膠上色譜分離，二氯甲烷作為洗脫劑。獲得0.46g 3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙酸乙酯，為淡黃色液體(理論值的70％)。
MS262.1(M+H)+。
c]3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙-1-醇類似于實施例12b]所述步驟，將0.44g(1.68mmol)3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙酸乙酯與氫化鋁鋰反應，產生0.28g 3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙-1-醇，為無色液體(理論值的75.8％)。
MS220.2(M+H)+。
d][rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙-1-醇在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，為無色樹膠。
MS428.3(M-H)-。
實施例29[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇[PCT國際申請(2001)，WO 01/00603 A1]在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為淡黃色固體。
MS496.1(M-H)-。
實施例30[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a))與2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例13a]至13d]所述順序，由2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑(實施例4a])制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為淡黃色固體。
MS470.2(M-H)-。
實施例31a][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基丙酸乙酯類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與4-氯甲基-2-苯基-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟，由硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基丙酸乙酯，為無色液體。
MS448.2(M+Na)+，426.3(M+H)+，380.2，347.4，291.3，248.3，215.3，174.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為無色晶體。
MS396.2(M-H)-，350.2，306.1，255.0。
實施例32a][rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟，由2-氯-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，為無色液體。
MS482.2(M+Na)+，460.2(M+H)+，426.2，386.1，347.4，291.4，248.3，208.1。
b][rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基丙酸，為無色固體。
MS430.2(M-H)-，384.0，313.0，255.2。
實施例33a]2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯將3.87g(20mmol)4-叔丁基-硫代苯甲酰胺和3.45g(21mmol)2-氯-乙酰乙酸乙酯在15ml乙醇中在回流下加熱3小時。之后，將反應混合物冷卻至環境溫度下，加入3g碳酸氫鉀在15ml水中的溶液，攪拌混合物直至氣體逸出(CO2)已經停止。然后用3份50ml的叔丁基甲基醚萃取化合物，用水洗滌合并的有機相，然后用鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，最后蒸發。獲得5.3g 2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(理論值的87.4％)，為淺黃色粘性油。
MS304.2(M+H)+。
b][2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇類似于實施例12b]所述步驟，用氫化鋁鋰將5.3g(17.4mmol)2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯還原成[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇，產生4.3g(理論值的94.1％)[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇，為淺黃色固體。
MS262.1(M+H)+。
c][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為淡黃色固體。
MS470.2(M-H)-。
實施例34[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例4c])與2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(實施例12b])在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS480.4(M-H)-。
實施例35[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例4a]所述步驟，產生4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑，接著類似于實施例13a]至13d]所述順序側鏈延伸，由4-甲氧基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為淺黃色固體。
MS444.2(M-H)-。
實施例36a][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(類似于實施例33a]和33b]所述步驟，由4-氯-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯制備)在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，為無色油。
MS474.2(M+H)+，402.5，350.1，321.2，257.2，243.3，222.1。
b][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色液體。
MS444.1(M-H)-，398.0，354.0，285.9，242.1。
實施例37a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(類似于實施例33a]和33b]所述步驟，由3-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯制備)在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，為無色液體。
MS530.3(M+Na)+，508.3(M+H)+，464.2，391.2，256.0，207.2，162.3。
b][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為無色油。
MS502.2(M+Na)+，480.3(M+H)+，391.2，279.2，256.1。
實施例38
a][rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(類似于實施例33a]和33b]所述步驟，由3-氯-4-氟代-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯制備)在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，為淺黃色液體。
MS493.2(M+H)+，454.4，391.3，279.2，240.2。
b][rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為淺黃色泡沫。
MS464.1(M+H)+，342.2，310.1，279.2，274.1，240.2。
實施例39[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例4c])與2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-甲氧基-硫代苯甲酰胺制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸，為淡黃色樹膠。
MS454.3(M-H)-。
實施例40[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCTInt.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-甲氧基-硫代苯甲酰胺制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為淡黃色固體。
MS460.4(M+H)+。
實施例41[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCTInt.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-異丙基-硫代苯甲酰胺制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為無色樹膠。
MS470.2(M-H)-。
實施例42[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(實施例12b])在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS484.3(M-H)-。
實施例43[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與3-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙-1-醇(按照實施例28a]至c]所述順序，由4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟，獲自4-異丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮)制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，為淡黃色樹膠。
MS470.2(M-H)-。
實施例44[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙-1-醇(根據實施例13a]至d]所述順序，由甲磺酸2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酯(獲自吡啶中0℃下的2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(實施例12b])和甲磺酰氯)制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS500.3(M+H)+。
實施例45a][rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯類似于實施例1a]所述步驟，將4-芐氧基-3，5-二甲基-苯甲醛與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反應，產生3-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。如實施例4c]所述將3-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯氫化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯，為淡黃色粘性油。
MS265.2(M-H)-。
b][rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯與2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(實施例12b])在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS494.4(M-H)-。
實施例46[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例45a])與2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]至12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-異丙基-硫代苯甲酰胺制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酸，為黃色無定形固體。
MS480.3(M-H)-。
實施例47[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例4c])與2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-異丙基-硫代苯甲酰胺制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸，為淡黃色固體。
MS466.3(M-H)-。
實施例48a][rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯類似于實施例1a]所述步驟，將4-芐氧基-3-甲氧基-苯甲醛與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反應，產生3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。如實施例4c]所述將3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯氫化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯，為無色固體。
MS268.1(M)+。
b][rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯與2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(實施例12b])在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為淡黃色無定形固體。
MS496.4(M-H)-。
實施例49[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(按照實施例13a]至d]所述順序，由制備4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-噻唑(實施例5)制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為淡黃色固體。
MS456.3(M+H)+。
實施例50[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-(2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇(類似于實施例12b]所述步驟，由2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯[Collection ofCzechoslovak Chemical Communications(2001)，66(12)，1809-1830]和氫化鋁鋰制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，為淡黃色固體。
MS428.3(M+H)+。
實施例51a][rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-萘-1-基)-丙酸乙酯類似于實施例1a]所述步驟，將4-芐氧基-萘-1-甲醛(在N，N-二甲基甲酰胺中在室溫下由4-羥基-萘-1-甲醛、芐基氯、碳酸鉀制備)與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反應，產生3-(4-芐氧基-萘-1-基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯。如實施例2c]所述的3-(4-芐氧基-萘-1-基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯的氫化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-萘-1-基)-丙酸乙酯，為淺棕色油。
MS288.3(M)+，242.2，215.3，157.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-萘-1-基)-丙酸乙酯與2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO02/18355 A1]在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯，其類似于實施例1e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，為無色無定形固體。
MS462.3(M+H)+。
實施例52[rac]-3-{4-[2-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-硫代羥酸酰胺制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-{4-[2-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-{4-[2-(2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS472.3(M-H)-。
實施例53[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為淡黃色固體。
MS482.2(M-H)-。
實施例54a]3-(4-芐氧基-3-氟代-苯基)-3-羥基-2-異丙氧基-丙酸乙酯(非對映異構體的混合物)通過在Ar氣氛下在-5℃下將18.75ml(30mmol)n-BuLi溶液(1.6M，己烷)加入3.13g(31mmol)二異丙胺在20ml無水THF中的溶液，制備LDA。在冷卻至-78℃后，加入10ml THF中的4.38g異丙氧基-乙酸乙酯(Tetrahedron(1982)，38(17)，2733-9)(30mmol)，攪拌持續15分鐘。然后，加入溶解在15ml THF和20ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)的混合物中的3.6g 4-芐氧基-3-氟代-苯甲醛(在乙腈中由3-氟代-4-羥基-苯甲醛、芐基溴和碳酸銫制備)(15.6mmol)，在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，然后在0℃攪拌30分鐘。之后，通過加入氯化銨飽和水溶液猝滅反應混合物，用乙酸乙酯萃取化合物兩次。用水然后用鹽水洗滌合并的有機相，通過無水硫酸鈉干燥，蒸發干燥。將殘渣在硅膠上色譜分離(二氯甲烷-二乙醚1/1(v/v)作為洗脫劑)。獲得4.9g 3-(4-芐氧基-3-氟代-苯基)-3-羥基-2-異丙氧基-丙酸乙酯(非對映異構體的混合物)，為無色油(理論值的83.3％)。
MS376.0(M)+。
b][rac]-3-(4-芐氧基-3-氟代-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯向4.9g3-(4-芐氧基-3-氟代-苯基)-3-羥基-2-異丙氧基-丙酸乙酯(非對映異構體的混合物)(13mmol)在25ml三氟乙酸中的冷卻溶液(冰浴)中加入23.8ml三乙基硅烷(26.5mmol)和15ml二氯甲烷。在0℃下攪拌溶液1小時，在環境溫度下攪拌2小時。然后，將反應混合物倒在水、碳酸氫鈉和冰的混合物上。用叔丁基甲基醚萃取化合物，在蒸發干燥后，將殘渣在硅膠上色譜分離，二氯甲烷為洗脫劑。獲得3.27g[rac]-3-(4-芐氧基-3-氟代-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯，為無色油(理論值的69.7％)。
MS360.2(M)+。
c][rac]-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯將0.5g 10％披鈀碳加入3.7g[rac]-3-(4-芐氧基-3-氟代-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯(10.26mmol)在30ml THF中的溶液，在H2氣氛下在常壓和環境溫度下攪拌化合物，直至氣體吸收停止。在過濾催化劑和蒸發濾液后，獲得2.7g[rac]-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯，為無色粘性油(理論值的97.3％)。
MS269.2(M-H)-。
d][rac]-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-異丙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯與[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-異丙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-異丙氧基-丙酸，為淡黃色固體。
MS496.2(M-H)-。
實施例55[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟，由3，5-二甲氧基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為淺黃色固體。
MS460.1(M-H)-。
實施例56[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與4-氯甲基-2-苯基-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟，由硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為淡黃色固體。
MS400.1(M-H)-。
實施例57[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-對甲苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與4-氯甲基-2-對甲苯基-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟，由4-甲基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-對甲苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-對甲苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為淡黃色固體。
MS414.2(M-H)-。
實施例58a][rac]-3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯[非對映異構體的混合物]通過在-5℃下將13.3ml n-BuLi溶液(1.5M，己烷)加入2.85ml(20.0mmol)二異丙胺在90ml無水THF中的溶液，制備LDA。冷卻至-78℃后，加入溶解在10ml無水THF中的2.81ml(20.0mmol)乙氧基乙酸乙酯，將混合物保持在該溫度15分鐘以確保完全脫質子化。然后加入溶解在20ml無水THF中的2.05g(8.0mmol)4-芐氧基-2-乙氧基-苯甲醛[類似于Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1998)，46(2)，222-230中關于4-芐氧基-2-異丙氧基-苯甲醛所述步驟2-羥基-4-芐氧基-苯甲醛，異丙基溴，碘化鉀，碳酸鉀，N，N-二甲基甲酰胺，100℃，由2-羥基-4-芐氧基-苯甲醛和乙基碘制備]。在干冰溫度下攪拌30分鐘后，用氯化銨溶液猝滅反應混合物，升溫至0℃，然后用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，蒸發干燥。快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt＝9∶1至1∶1)產生3.09g(理論值的99％)[rac]-3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯[非對映異構體的混合物]，為淡黃色油。
MS371.4[(M+H)+-H2O]。
b]3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯將3.26g(8.39mmol)[rac]-3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯[非對映異構體的混合物]和0.15g(0.84mmol)4-甲苯磺酸在200ml苯中在回流下攪拌30分鐘。蒸發干燥，接著快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt＝95∶5至4∶1)，產生2.12g(理論值的68％)3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，為淡黃色油。
MS370.1(M)+。
c][rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯在氬氣下將0.90g Pd/C(10％)加入溶解在80ml乙醇中的4.49g(12.1mmol)3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。然后用H2替換氣氛，將懸浮液在室溫下快速攪拌2小時。在dicalite上過濾和蒸發溶劑，留下4.23g淺棕色油。快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt＝95∶5至1∶1)產生3.41g(理論值的99％)[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯，為淡黃色油。
MS281.0(M-H)-。
d][rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯與2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/18355 A1]在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，為無色油。
MS454.3(M-H)-。
實施例59[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例58c])與2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/00603 A1]在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為無色油。
MS522.3(M-H)-。
實施例60[rac]-2-乙氧基-3-(3-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例4c])與2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-三氟代甲氧基-硫代苯甲酰胺制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為淡黃色固體。
MS508.3(M-H)-。
實施例61[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例7a])與2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-三氟代甲氧基-硫代苯甲酰胺制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為無色固體。
MS514.2(M+H)+。
實施例62[rac]-2-異丙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯[類似于實施例54a)至c)所述步驟，由異丙氧基-乙酸乙酯(Tetrahedron(1982)，38(17)，2733-9)和4-芐氧基-3-甲氧基-苯甲醛制備]與2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-甲基-硫代苯甲酰胺制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-異丙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-異丙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，為無色無定形固體。
MS470.2(M+H)+。
實施例63[rac]-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-異丙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-3-(3-氟代-4-羥基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯[實施例54c)]與2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例13a]至13d]所述順序，由4-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(實施例18a]和4a])制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-異丙氧基-丙酸，為無色固體。
MS498.2(M+H)+。
實施例64[rac]-3-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯[實施例48a)]與2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和3，5-二甲氧基-硫代苯甲酰胺(PCT Int.Appl.(1992)，WO 92/09586 A1)制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為淡黃色固體。
MS500.3(M-H)-。
實施例65[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯[類似于實施例54a)至c)所述步驟，由異丙氧基-乙酸乙酯(Tetrahedron(1982)，38(17)，2733-9)和4-芐氧基-3-甲氧基-苯甲醛制備]與2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO01/79202]和3，5-二甲氧基-硫代苯甲酰胺(PCT Int.Appl.(1992)，WO92/09586 A1)制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸，為無色固體。
MS514.3(M-H)-。
實施例66[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯[類似于實施例54a)至c)所述步驟，由異丙氧基-乙酸乙酯(Tetrahedron(1982)，38(17)，2733-9)和4-芐氧基-3-甲氧基-苯甲醛制備]與2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO01/79202]和3，5-二甲基-硫代苯甲酰胺(來自N，N-二甲基甲酰胺中的3，5-二甲基-芐腈和NaSH、NH4Cl)制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸，為淡黃色固體。
MS482.3(M-H)-。
實施例67[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯[實施例48a)]與2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和3，5-二甲基-硫代苯甲酰胺(來自N，N-二甲基甲酰胺中的3，5-二甲基-芐腈和NaSH、NH4Cl)制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS468.3(M-H)-。
實施例68a][rac]-2-乙氧基-3-(5-乙氧基-2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯類似于實施例1a]所述步驟，將4-芐氧基-5-乙氧基-2-氟-苯甲醛[由5-乙氧基-2-氟-4-羥基-苯甲醛[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/90051 A1]和芐基溴、碳酸銫在乙腈中制備]與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反應，產生3-(4-芐氧基-5-乙氧基-2-氟-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。如實施例4c]所述的3-(4-芐氧基-5-乙氧基-2-氟-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯的氫化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(5-乙氧基-2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯，為無色粘性油。
MS299.2(M-H)-。
b][rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟-4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例4d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(5-乙氧基-2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-噻唑(類似于實施例4a]所述步驟，由4-異丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在乙腈中在碳酸銫的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟-4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟-4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為淡黃色固體。
MS486.3(M-H)+。
實施例69[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-5-乙氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例4d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(5-乙氧基-2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯[實施例68a]與2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(制備自[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO01/79202]和4-氯-硫代苯甲酰胺，類似于實施例12a)和12b]中所述的過程)在四氫呋喃中在三苯基膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應獲得[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-5-乙氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4 e)所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-5-乙氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為淡黃色固體。
MS508.1(M+H)+。
實施例70
a][rac]-3-(3，5-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例1a]所述步驟，將4-芐氧基-3，5-二氟代-苯甲醛[由3，5-二氟-4-羥基-苯甲醛[Journal of Medicinal Chemistry(1989)，32(2)，450-5]和芐基溴，碳酸銫在乙腈中制備]與(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反應，產生3-(4-芐氧基-3，5-二氟代-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。如實施例4c]所述的3-(4-芐氧基-3，5-二氟代-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯的氫化，產生3-(3，5-二氟代-4-羥基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。為了氫化丙烯酸部分中的雙鍵，將3-(3，5-二氟代-4-羥基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯皂化成3-(3，5-二氟代-4-羥基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸。3-(3，5-二氟代-4-羥基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸在披鈀碳上在乙酸中氫化，產生[rac]-3-(3，5-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，其隨后在乙醇中在對甲苯磺酸的存在下再酯化，產生[rac]-3-(3，5-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，為淡黃色粘性油。
MS274(M)+。
b][rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-3-(3，5-二氟-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯與2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和3，5-二甲氧基-硫代苯甲酰胺(PCT Int.Appl.(1992)，WO 92/09586 A1)制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS506.1(M-H)-。
實施例71-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例4d]所述步驟，將[rac]-3-(3，5-二氟代-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯[實施例70a)]與2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCTInt.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-氯-硫代苯甲酰胺制備)在四氫呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例4e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為淡黃色無定形固體。
MS480.1(M-H)-。
實施例72a][rac]-4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛將0.275g以上制備的(實施例62)2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇(1.18mmol)溶解在6ml甲苯中，在0℃下連續用0.210g 4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛(1.18mmol)、0.309g三苯膦(1.18mmol)和0.238g(1.18mmol)DIAD處理。然后移去冷卻浴，攪拌持續6小時。倒在碎冰上，用AcOEt二次萃取，用稀NaOH、水和NH4Cl-溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，蒸發溶劑，接著快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，最終產生0.201g標題化合物，為無色油。
MS394.1(M+H)+。
b][rac]-2-乙氧基-3-羥基-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯按照標準方法從0.102g二異丙胺(1.0mmol)和0.61ml 1.5M nBuLi(己烷)在無水THF中在-10℃下制備LDA的THF溶液。在冷卻至-75℃以后，加入溶解在1ml THF中的0.121g乙氧基乙酸乙酯(0.92mmol)，攪拌持續30分鐘以完成烯醇化物的形成。然后在-75℃下加入溶解在2ml THF中的0.120g以上制備的[rac]-4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(0.305mmol)，將混合物保持在該溫度下另外30分鐘。倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，通過硫酸鎂干燥，蒸發溶劑，接著通過快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)，產生0.139g標題化合物(順式/反式同分異構體)，為淡黃色油。
MS526.3(M+H)+。
c][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯將0.138g以上制備的[rac]-2-乙氧基-3-羥基-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯(0.263mmol)溶解在1.3ml三氟乙酸中，在0℃用0.417ml三乙基硅烷(10當量)處理，然后保持在0℃下劇烈攪拌4小時，TLC顯示原材料的消失。然后將反應混合物倒在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，用水(水相pH～8)和鹽水洗滌有機層，通過硫酸鎂干燥，蒸發干燥。快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt＝82/18)產生0.090g標題化合物，為無色油。
MS510.4(M+H)+。
d][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸將0.089g以上制備的[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯(0.175mmol)溶解在1.1mlTHF/EtOH＝1/1中，用0.53ml 1N NaOH(3eq.)處理，保持在環境溫度下1小時。然后將反應混合物倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，用水洗滌有機層，通過硫酸鎂干燥，蒸發干燥。從己烷/AcOEt中結晶最終提供0.074g標題化合物，為白色晶體，mp.126-27℃。
MS480.3(M-H)-。
實施例73-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例72制備，但是在步驟a]中分別用4-羥基-萘-1-甲醛代替4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛和用2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(實施例12b])代替2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇，為白色固體，mp.90-93℃。
MS516.4(M-H)-。
實施例74[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例72制備，但是在步驟a]中用2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(實施例12b])代替2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇，為白色固體，mp.152-54℃。
MS522.4(M-H)-。
實施例75[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸類似于實施例72制備，但是在步驟a]中用2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(參見實施例41)代替2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇，在步驟中為白色固體，mp.120-22℃。
MS508.3(M-H)-。
實施例76[rac]-2-異丙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸類似于實施例73制備，但是在步驟a]中用2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(參見實施例41)代替2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇，和在步驟b]中用異丙氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，為白色泡沫。
MS516.4(M-H)-。
實施例77[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸類似于實施例76制備，但是在步驟b]中用乙氧基乙酸乙酯代替異丙氧基乙酸乙酯，為白色晶體，mp.111-13℃。
MS504.2(M+H)+。
實施例78[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸類似于實施例72制備，但是在步驟a]中用4-羥基-萘-1-甲醛代替4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，為白色晶體，mp.140-41℃。
MS474.3(M-H)-。
實施例79[rac]-2-異丙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸類似于實施例72制備，但是在步驟a]中用2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇(參見實施例1)代替2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇，和在步驟b]中用異丙氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，為灰白色固體，mp.73℃。
MS482.2(M+H)+。
實施例80[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸類似于實施例76制備，但是在步驟a]中用2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇(參見實施例1)代替2-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇，和在步驟b]中用丙氧基乙酸乙酯代替異丙氧基乙酸乙酯，為白色固體，mp.95-99℃。
MS474.3(M-H)-。
實施例81[rac]-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸類似于實施例78制備，但是在步驟b]中用甲氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，為白色晶體，mp.155-56℃。
MS462.2(M+H)+。
實施例82[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸類似于實施例81制備，但是在步驟b]中用丙氧基乙酸乙酯代替甲氧基乙酸乙酯，為白色晶體，mp.123-24℃。
MS488.3(M-H)-。
實施例83[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例72制備，但是在步驟a]中用2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(參見實施例70b])代替2-(5-甲基-2-對甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇，為白色晶體，mp.148-50℃。
MS526.3(M-H)-。
實施例84[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸類似于實施例83制備，但是在步驟b]中用甲氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，為白色晶體，mp.156-57℃。
MS512.3(M-H)-。
實施例85[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-異丙氧基-丙酸類似于實施例83制備，但是在步驟b]中用異丙氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，為白色晶體，mp.150-52℃。
MS540.3(M-H)-。
實施例86[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-異丙氧基-丙酸類似于實施例73制備，但是在步驟b]中用異丙氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，為白色固體，mp.75-85℃。
MS530.3(M-H)-。
實施例87[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-丙氧基-丙酸類似于實施例74制備，但是在步驟b]中用丙氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，為白色固體，mp.76℃。
MS536.3(M-H)-。
實施例88[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例83制備，但是在步驟a]中用4-羥基-萘-1-甲醛代替4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，為白色晶體，mp.133-35℃。
MS520.3(M-H)-。
實施例89[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸類似于實施例80制備，但是在步驟b]中用乙氧基乙酸乙酯代替丙氧基乙酸乙酯，為白色固體，mp.140-43℃。
MS460.3(M-H)-。
實施例90[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸類似于實施例89制備，但是在步驟a]中用4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羥基-萘-1-甲醛，為白色固體，mp.146-48℃。
MS466.2(M-H)-。
實施例91a][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-甲醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/80899A1]在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，為無色油。
MS440.2(M+H)+，396.3，227.3。
b][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為無色油。
MS434.4(M+Na)+，412.2(M+H)+，315.1，228.3。
實施例92a][rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b))與[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(類似于實施例33a)和33b)所述步驟，由2-氯-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯制備)在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，為無色油。
MS496.2(M+Na)+，474.1(M+H)+。
b][rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色油。
MS468.1(M+Na)+，446.2(M+H)+，371.3。
實施例93a]1-溴-2-氟-4-(苯基甲氧基)-苯類似于實施例23b]所述步驟，在濃硫酸的存在下用N-溴代琥珀酰亞胺處理1-氟-3-(苯基甲氧基)-苯(關于1-氟-3-(苯基甲氧基)-苯的制備，參見A.A.Durrani，J.H.P.Tyman，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1979，8，2079-2087)，產生1-溴-2-氟-4-(苯基甲氧基)-苯，為無色油。
b]4-芐氧基-2-氟-苯甲醛類似于實施例23c]所述步驟，用n-BuLi和N，N-二甲基甲酰胺在無水四氫呋喃中處理1-溴-2-氟-4-(苯基甲氧基)-苯，產生4-芐氧基-2-氟-苯甲醛，為灰白色晶體。
MS230.1(M)+。
c](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮類似于實施例17a]所述步驟，將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(關于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制備，參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)與4-芐氧基-2-氟代-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟甲磺酸硼的存在下反應，產生(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，為無色泡沫。按照1H-NMR波譜學，四種同分異構體之一強烈占優。根據D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry1999，10，1353-1367，構型暫行命名為2S，3R。
MS516.2(M+Na)+，476.2，435.3，419.3，387.1，330.2，203.1。
d](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實施例17b]所述步驟，用甲醇中的甲醇鈉處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，產生(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，為無色液體。根據1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映異構體。
MS371.3(M+Na)+，331.3，303.2，279.2，242.2。
e](2S)-3-(4-芐氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例17c]所述步驟，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，產生(2S)-3-(4-芐氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS355.2(M+Na)+，350.3(M+NH4)+，333.3(M+H)+，245.3。
f](2S)-2-乙氧基-3-(2-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯類似于實施例17d]所述步驟，將(2S)-3-(4-芐氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％披鈀碳上氫化，產生(2S)-2-乙氧基-3-(2-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯，為無色液體。
MS265.2(M+Na)+，260.2(M+NH4)+，243.3(M+H)+，197.1，155.3。
g](S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-氟代-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯與4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(實施例14 a])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為淡黃色油。
MS472.0(M+Na)+，450.2(M+H)+。
h](S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為淡黃色固體。
MS436.1(M+H)+，390.9，304.2，261.7，241.3。
實施例94a]4-芐氧基-苯并呋喃在2℃下在氬氣氣氛下向碳酸鉀(2.68g，19.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的懸浮液中加入4-羥基-苯并呋喃(2.6g，19.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液(關于4-羥基-苯并呋喃的制備，參見G.Kneen，P.J.Maddocks，Syn.Commun.1986，16，1635-1640)。在2℃下攪拌50分鐘后，在2℃下在15分鐘的期間內加入芐基溴(3.3ml，19.4mmol)。在2℃下攪拌懸浮液另外30分鐘，在環境溫度下攪拌1.5小時。在加入冰水(20ml)后，用二乙醚萃取溶液兩次。用鹽水洗滌合并的萃取液三次，通過硫酸鎂干燥。蒸發溶劑，產生黃色油，通過柱色譜法(硅膠，己烷)純化，提供4.3g(19.2mmol，99％)標題化合物，為無色油。
MS224.1(M)+。
b]4-芐氧基-苯并呋喃-7-甲醛在攪拌和冷卻下在氬氣氣氛下將無水N，N-二甲基甲酰胺(12.1g，166mmol)滴加到磷酰氯(11.4g，75mmol)中，滴加速率使得溫度不超過10℃。在10℃下30分鐘后，在30分鐘內滴加4-芐氧基-苯并呋喃(9.3g，41mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(9ml)中的溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘，然后連續加熱至100℃。在100℃下10分鐘后，將混合物在85℃加熱3小時，冷卻至10℃，在冷卻下用25％乙酸鈉水溶液中和，用二乙醚萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌萃取液，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，產生棕色油，通過柱色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝19/1)純化，產生1.8g(7mmol，17％)標題化合物，為黃色油。
MS252.1(M)+。
c]3-(4-芐氧基-苯并呋喃-7-基)-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯將(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻(2.04g，4.8mmol)和DBU(0.8g，5.2mmol)在THF(40ml)中的懸浮液在環境溫度下在氬氣氣氛下攪拌10分鐘[關于(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻的制備，參見K.K.Bach，H.R.El-Seedi，H.M.Jensen，H.B.Nielsen，I.Thomson，K.B.G.Torssell，Tetrahedron 1994，50，7543-7556]。加入4-芐氧基-苯并呋喃-7-甲醛(0.8g，3.2mmol)并在回流下攪拌混合物12小時。將溶劑在減壓下濃縮，用乙酸乙酯吸收殘渣，用飽和NH4Cl水溶液洗滌和用鹽水洗滌兩次。通過硫酸鈉干燥有機層，減壓去除溶劑，通過柱色譜法純化殘渣(硅膠，己烷/AcOEt＝9/1)，產生0.8g(2.2mmol，69％)標題化合物，為無色油。
MS366.1(M)+，275.1，173.0。
d][rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-丙酸乙酯將3-(4-芐氧基-苯并呋喃-7-基)-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯(420mg，1.15mmol)在甲醇(17ml)中的溶液在10％披鈀碳(100mg)上在環境溫度下氫化20小時。濾去催化劑，減壓蒸發溶劑，色譜分離殘渣(硅膠，己烷/AcOEt＝4/1)，產生240mg(0.86mmol，75％)標題化合物，為無色液體。
MS279.1(M-H)-，265.2，141.0。
e][rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(實施例14a])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，為無色油。
MS490.2(M+H)+，488.3(M+H)+，442.2，414.2，249.2。
f][rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸，為無色油。
MS458.3(M-H)-，340.2，283.2，255.4。
實施例95a][rac]-3-(4-芐氧基-苯并呋喃-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在環境溫度下將鎂屑(0.5g，20.6mmol)加入攪拌的3-(4-芐氧基-苯并呋喃-7-基)-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯(0.8g，2.18mmol；實施例94c])在甲醇(26ml)和THF(13ml)中的溶液。將懸浮液升溫至40℃直至氫開始逸出。然后，將加熱浴替換為水浴，加入另外的鎂屑(1g，41.2mmol)，持續攪拌反應混合物12小時。將懸浮液冷卻至0℃，然后加入25％鹽水水溶液，直至所有固體溶解。用乙酸乙酯萃取混合物兩次，用水洗滌合并的乙酸乙酯溶液三次，通過硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，產生標題化合物(0.77g，2.16mmol，99％)，其用于下一步驟而不進行進一步純化。
MS354.2(M)+，237.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯在氬氣氣氛下將二甲硫(4.4ml，60mmol)和三氟化硼二乙醚合物(46％的純度，3.3ml，12mmol)加入冰冷的[rac]-3-(4-芐氧基-苯并呋喃-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(0.85g，2.4mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。在環境溫度下攪拌混合物6小時，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次。用鹽水洗滌合并的萃取液，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑產生棕色油，通過柱色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝4/1)純化，產生0.45g(1.7mmol，71％)標題化合物，為淡黃色油。
MS263.0(M-H)-。
c][rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯與4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(實施例14a])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色油。
MS489.3(M+NH4)+，472.2(M+H)+，426.3，325.3，225.3。
d][rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS456.2(M-H)-，410.2，340.1。
實施例96a][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯類似于實施例14b]所述步驟，在碳酸銫和碘化鉀的存在下用4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-噻唑[PCT Int.Appl.(2001)，WO 0119805 A1]處理[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])，產生[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，為無色液體。
MS462.3(M+Na)+，440.4(M+H)+，394.3，229.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為無色液體。
MS434.2(M+Na)+，412.3(M+H)+，313.2，229.2。
實施例97a][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與4-溴甲基-2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑(JP62178590 A2)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，為淡黃色晶體。
MS496.1(M+Na)+，476.3(M+H)+，474.2(M+H)+，263.2。
b][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS468.3(M+Na)+，446.2(M+H)+。
實施例98a][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例12a]和12b]所述步驟，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-甲氧基-硫代苯甲酰胺制備)在三苯膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，為黃色晶體。
b][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，為無色油。
MS478.5(M+Na)+，456.5(M+H)+。
實施例99a][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(類似于實施例4a]所述步驟產生4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑，接著類似于實施例13a]至13d]所述順序側鏈延伸，由4-甲氧基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備)在三苯膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，為淡黃色固體。
MS492.3(M+Na)+，470.2(M+H)+，424.3，396.3。
b][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，為無色液體。
MS440.3(M-H)-，394.1。
實施例100a][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])和[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(類似于實施例33a]和33b]所述步驟，由3-甲氧基-硫代苯甲酰胺[PCTInt.Appl.(2002)，WO 0100433 A1]和2-氯-乙酰乙酸乙酯制備)在三苯膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，為淡黃色固體。
MS492.3(M+Na)+，470.2(M+H)+，426.4，339.2，255.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，為無色泡沫。
MS440.3(M-H)-，394.1，255.3。
實施例101a][rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲氧基甲基-4-甲基-噻唑(類似于實施例33a]和33b]所述步驟，由2，4-二氯-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯制備)在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生[rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙氧基-丙酸乙酯，為無色液體。
MS510.4(M+H)+，509.3(M+H)+，508.3(M+H)+。
b][rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS478.1(M-H)-，432.2。
實施例102a][rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙-1-醇(按照實施例13a]至d]所述順序，由甲磺酸2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酯[在0℃下在吡啶中獲自2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(實施例12b])和甲磺酰氯]制備)在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，為無色液體。
MS546.4(M+Na)+，524.4(M+H)+，425.5。
b][rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為無色液體。
MS494.4(M-H)-，450.2。
實施例103a]4-芐氧基-2，6-二甲基-苯甲醛類似于實施例23a]所述步驟，將4-羥基-2，6-二甲基-苯甲醛與芐基溴在碳酸鉀的存在下反應，產生4-芐氧基-2，6-二甲基-苯甲醛，為橙色液體。
MS241.2(M+H)+，181.0。
b](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮類似于實施例17a]所述步驟，將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(關于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制備，參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)與4-芐氧基-2，6-二甲基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟甲磺酸硼的存在下反應，產生(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，為無色液體。按照1H-NMR波譜學，四種同分異構體之一強烈占優。根據D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，構型暫行命名為2S，3R。
MS526.3(M+Na)+，486.3，358.2，309.1，281.2，237.2。
c](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實施例17b]所述步驟，在甲醇中用甲醇鈉處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，產生(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，為無色液體。根據1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映異構體。
MS381.2(M+Na)+，376.3(M+NH4)+，341.2，313.2，213.3。
d](2S)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例17c]所述步驟，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，產生(2S)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS360.3(M+NH4)+，284.1，201.1。
e](2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯類似于實施例17d]所述步驟，將(2S)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％披鈀碳上氫化，產生(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯，為無色液體。
MS275.2(M+Na)+，270.3(M+NH4)+，253.3(M+H)+。
f](S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例14b]，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯與4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(實施例14a])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為灰白色固體。
g](S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為淡黃色固體。
MS444.3(M-H)-，381.0，309.2。
實施例104a]5-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑在-10℃下在氬氣氣氛下向[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(643mg，2.7mmol；類似于實施例33a]和33b]所述步驟，獲自4-氯-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯)在氯仿(4ml)中的懸浮液中加入亞磺酰氯(390μl，5.4mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，加入飽和碳酸氫鈉水溶液/冰水1/1，分離層。用二氯甲烷萃取水層兩次。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑，產生標題化合物(595mg，2.3mmol，86％)，為無色固體。
MS262.3(M)+，240.2。
b][2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙腈將四丁基氰化銨(804mg，3mmol)加入5-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑(595mg，2.3mmol)在乙腈(25ml)中的溶液。將溶液在環境溫度下攪拌16小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液/冰水1/1和二乙醚，分離層。用二乙醚萃取水層一次或多次，用冰水/鹽水1/1洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑，產生橙色晶體，通過柱色譜法(硅膠，環己烷/AcOEt)純化，產生370mg(1.5mmol，65％)標題化合物，為淡黃色固體。
MS249.4(M+H)+，224.5，217.5。
c]2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙醇在0℃下用硼烷-四氫呋喃復合物(1M的四氫呋喃溶液；2.8ml，2.8mmol)處理[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙酸(300mg，1.1mmol；類似于實施例13b]所述步驟，由[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙腈制備)在四氫呋喃(4.5ml)中的溶液。去除冷卻浴，在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。用MeOH和冰水小心猝滅，用AcOEt萃取兩次，用冰水/鹽水1/1洗滌，通過硫酸鎂干燥，蒸發溶劑，留下粗產物，其在MeOH中回流30分鐘，定量釋放游離醇。真空蒸發溶劑，通過柱色譜法(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，產生240mg(0.95mmol，84％)標題化合物，為無色固體。
MS254.3(M+H)+，228.3。
d][rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙醇在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，為無色液體。
MS490.2(M+H)+，488.3(M+H)+，444.2，356.3。
e][rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為淡黃色固體。
MS458.3(M-H)-，412.2。
實施例105a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590 A1]在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，為無色液體。
MS530.3(M+Na)+，508.3(M+H)+，256.1。
b][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為淡黃色固體。
MS478.2(M-H)-，434.3。
實施例106a][rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙醇(按照實施例104a]至c]所述順序，由[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(類似于實施例33a]和33b]所述步驟，獲自2-氯-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯)制備)在三苯膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，為無色液體。
MS510.3(M+Na)+，490.4(M+H)+，488.2(M+H)+，350.3，296.4，250.3。
b][rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為無色液體。
MS458.1(M-H)-，412.0，255.2。
實施例107a](S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(實施例23g])與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590 A1]在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，為無色油。
MS530.3(M+Na)+，508.4(M+H)+，343.3，300.3，259.3。
b](S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，產生(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為黃色固體。
MS516.2(M+Na)+，494.2(M+H)+，429.0，371.3，256.1。
實施例108a](S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例103e])與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590 A1]在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生(S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為黃色油。
MS530.3(M+Na)+，508.3(M+H)+，443.5，342.1，269.2。
b](S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為黃色固體。
MS494.2(M+H)+，388.3。
實施例109a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，為黃色晶體。
MS516.2(M+Na)+，494.2(M+H)+，356.3，242.4。
b][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例10d]所述方法，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為灰白色固體。
MS488.1(M+Na)+，466.1(M+H)+，420.0，300.1，242.1。
實施例110a][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇(按照實施例104a]至c]所述反應順序，由[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(類似于實施例33a]和33b]所述步驟，獲自3-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯)制備)在三苯膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，為無色油。
MS522.3(M+H)+，478.4，448.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為黃色油。
MS492.2(M-H)-，446.1。
實施例111a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙醇(按照實施例104a]至c]所述反應順序，由(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-甲醇[PCTInt.Appl.(2002)，WO 02/80899 A1]制備)在三苯膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，為無色液體。
MS476.3(M+Na)+，454.4(M+H)+，380.3，202.1。
b][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例10d]所述方法，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，為無色液體。
MS424.4(M-H)-，378.4。
實施例112a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(兩種非對映體外消旋物的混合物)類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[rac]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色液體。
MS544.2(M+Na)+，522.3(M+H)+，478.3，298.4，219.4。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，獲得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色泡沫。
MS516.1(M+Na)+，494.2(M+H)+，450.1，371.3。
實施例113a][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，為淡黃色液體。
MS558.4(M+Na)+，536.4(M+H)+，492.2，284.1。
b][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為無色液體。
MS506.2(M-H)-，462.1。
實施例114a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[rac]-2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，淡黃色液體。
MS572.3(M+Na)+，550.3(M+H)+，508.4，298.4。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，獲得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色泡沫。
MS520.2(M-H)-，473.8，255.2。
實施例115a][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，黃色液體。
MS544.3(M+Na)+，522.2(M+H)+，478.3。
b][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為無色油。
MS516.2(M+Na)+，494.2(M+H)+，450.1。
實施例116a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10c]所述，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[rac]-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色液體。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10d]所述，用LiOH處理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，獲得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，淡黃色液體。
MS478.1(M-H)-，432.2，388.2。
實施例117a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[rac]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯-1-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，黃色液體。
MS570.3(M+Na)+，548.2(M+H)+，343.3，296.3。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)，獲得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，為無色固體。
MS518.2(M-H)-，474.2，392.2。
實施例118a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)將2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物；100mg，180mol；實施例117a])在乙醇(5ml)中的溶液用10％披鈀碳(10mg)在氫氣氛圍下在環境溫度下處理2小時。將混合物濾過硅藻土墊，用乙醇漂洗。將濾液濃縮干燥并通過柱色譜法(硅膠，庚烷/AcOEt)純化殘渣，產生60mg(110μmol，60％)標題化合物，為無色油。
MS573.3(M+Na)+，550.3(M+H)+，298.3，256.1。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)，獲得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色泡沫。
MS520.3(M-H)-，476.2。
實施例119a](2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯類似于實施例10c]所述步驟，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(實施例23g))與[rac]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，為無色油。
MS544.2(M+Na)+，522.2(M+H)+。
b](2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，獲得(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為黃色油。
MS530.3(M+Na)+，508.4(M+H)+，367.3。
實施例120a](2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯類似于實施例10c]所述步驟，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(實施例21c])與[rac]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生(2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，為無色油。
MS508.4(M-15)+。
b](2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理(2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，獲得(2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，為無色油。
MS530.3(M-15)+。
實施例121a][rac]-環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇在氬氣氛圍下在-10℃向4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲醛(500mg，1.8mmol；PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1)在四氫呋喃(25ml)中的溶液中緩慢加入環丙基溴化鎂在四氫呋喃中的0.5M溶液(4ml，2mmol)。將混合物自然升溫至室溫，攪拌1.5小時，用飽和NH4Cl溶液(50ml)猝滅，用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水和水洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥。濃縮濾液至干燥，產生560mg(1.79mmol，97％)標題化合物，為黃色固體。
b]3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10c]所述，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[rac]-環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，黃色液體。
MS570.3(M+Na)+，548.2(M+H)+，494.2，416.3，296.3。
c]3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)，獲得3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色固體。
MS542.2(M+Na)+，520.2(M+H)+，480.2，392.2，296.1。
實施例122a]3-(4-{環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[rac]-環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生3-(4-{環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色液體。
MS598.3(M+Na)+，576.3(M+H)+，340.3，312.2，247.1。
b]3-(4-{環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理3-(4-{環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)，獲得3-(4-{環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色液體。
MS546.3(M-H)-，424.4。
實施例123a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[rac]-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸乙酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色液體。
MS606.2(M+Na)+，584.4(M+H)+，540.3，508.3，356.3。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10d]所述，用LiOH處理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)，獲得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，灰白色樹膠。
MS578.2(M+Na)+，556.2(M+H)+，512.3，493.2，441.1，332.1。
實施例124a][rac]-3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇在氬氣氣氛下在環境溫度下向4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲醛(130mg，480μmol；PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1)在四氫呋喃(10ml)中的溶液緩慢加入(1，3-二噁烷-2-基)溴化鎂在四氫呋喃(1.3ml，679μmol)中的0.5M溶液。在30℃下攪拌混合物5小時，用飽和NH4Cl溶液(10ml)猝滅，用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水和水洗滌合并的有機相，通過硫酸鎂干燥。濃縮濾液至干燥，產生185mg(478mol，99％)標題化合物，為黃色固體。
MS388.2(M+H)+，330.5，275.4，248.5。
b]3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例10b])與[rac]-3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色油。
MS644.4(M+Na)+，622.3(M+H)+，370.2，268.4。
c]3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸(兩種非對映外消旋物的混合物)
類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)，獲得3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色液體。
MS592.4(M-H)-，548.3。
實施例125a]2-[(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-丁酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)在15分鐘內，在-78℃在氬氣氣氛下向丁酸乙酯(2.9ml，22.1mmol)在四氫呋喃(125ml)中的溶液滴加異丙基酰胺鋰在四氫呋喃(11.6ml，23.2mmol)中的2M溶液。在攪拌10分鐘后，在30分鐘內滴加4-芐氧基-2-甲基-苯甲醛(5g，22.1mmol)在四氫呋喃(125ml)中的溶液，攪拌在-78℃下繼續20小時。滴加飽和氯化銨水溶液(60ml)，將混合物升溫至環境溫度。加入冰水/鹽水1/1，用乙酸乙酯萃取混合物兩次。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥。濃縮濾液至干燥，通過柱色譜法(硅膠，庚烷/AcOEt)純化殘渣，產生3.4g(9.9mmol，45％)標題化合物，為兩種非對映外消旋物的混合物，淡黃色油。
MS365.3(M+Na)+，360.3(M+NH4)+，325.4。
b](E，Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙基-丙烯酸乙酯向2-[(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-丁酸乙酯(3.4g，9.9mmol；兩種非對映外消旋物的混合物)在二甲基甲酰胺(34ml)中的溶液加入濃硫酸(1.4ml)，在氬氣氣氛下在100℃攪拌混合物1.5小時。將混合物冷卻至環境溫度，加入冰水/飽和碳酸氫鹽1/1和乙酸乙酯，分離層。用乙酸乙酯萃取水層，用冰水/鹽水1/1洗滌合并的有機層，硫酸鈉干燥。濃縮濾液至干燥，通過柱色譜法(硅膠，庚烷/AcOEt)純化殘渣，產生1.9g(5.9mmol，59％)(E，Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙基-丙烯酸乙酯，為無色油。
MS342.3(M+NH4)+，325.4(M+H)+，225.5。
c][rac]-2-(4-羥基-2-甲基-芐基)-丁酸乙酯類似于實施例118a]所述步驟，將(E，Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙基-丙烯酸乙酯在披鈀碳的存在下氫化，獲得[rac]-2-(4-羥基-2-甲基-芐基)-丁酸乙酯，為無色液體。
MS254.4(M+NH4)+。
d][rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-芐基}-丁酸乙酯類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-(4-羥基-2-甲基-芐基)-丁酸乙酯與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590 A1]在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-芐基}-丁酸乙酯，為無色油。
e][rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-芐基}-丁酸類似于實施例10d]所述步驟，用3N NaOH處理[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-芐基}-丁酸乙酯，獲得[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-芐基}-丁酸，為無色固體。
MS462.2(M-H)-，311.2。
實施例126a]2-[(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-庚酸甲酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例125a]所述步驟，使用二異丙基酰胺鋰將庚酸甲酯脫質子化，與四氫呋喃中的4-芐氧基-2-甲基-苯甲醛反應，獲得2-[(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-庚酸甲酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，淡黃色油。
MS393.3(M+Na)+，388.3(M+NH4)+，353.3。
b](E，Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-戊基-丙烯酸甲酯類似于實施例125b]所述步驟，在二甲基甲酰胺中用濃硫酸處理2-[(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-庚酸甲酯，產生(E，Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-戊基-丙烯酸甲酯，為黃色油。
MS370.4(M+NH4)+。
c][rac]-2-(4-羥基-2-甲基-芐基)-庚酸甲酯類似于實施例118a]，將(E，Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-戊基-丙烯酸甲酯在披鈀碳的存在下氫化，獲得[rac]-2-(4-羥基-2-甲基-芐基)-庚酸甲酯，為淺棕色油。
MS282.4(M+NH4)+。
d][rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-芐基}-庚酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-(4-羥基-2-甲基-芐基)-庚酸甲酯與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590 A1]在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-芐基}-庚酸甲酯，為無色油。
MS520.4(M+H)+。
e][rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-芐基}-庚酸類似于實施例10d]，用3N NaOH處理[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-芐基}-庚酸甲酯，獲得[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-芐基}-庚酸，為黃色晶體。
MS504.3(M-H)-。
實施例127a]2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-庚酸甲酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10c]，將[rac]-2-(4-羥基-2-甲基-芐基)-庚酸甲酯(實施例126c])與[rac]-環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(實施例121a])在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-庚酸甲酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，黃色油。
MS560.5(M+H)+，421.5。
b]2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-庚酸(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-庚酸甲酯(兩種非對映外消旋物的混合物)，獲得2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-庚酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色油。
MS568.3(M+Na)+，546.2(M+H)+。
實施例128a]2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-丁酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-(4-羥基-2-甲基-芐基)-丁酸乙酯(實施例125c])與[rac]-環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(實施例121a])在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-丁酸乙酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，淡黃色液體。
MS532.5(M+H)+，345.4。
b]2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-丁酸(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-丁酸乙酯(兩種非對映外消旋物的混合物)，獲得2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-丁酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，無色液體。
MS504.4(M+H)+。
實施例129a][rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-丁酸乙酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-(4-羥基-2-甲基-芐基)-丁酸乙酯(實施例125c])與2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-丁酸乙酯，為無色油。
MS520.2(M+H)+，284.1。
b][rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-丁酸類似于實施例10d]，用3N NaOH處理[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-丁酸乙酯，獲得[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-丁酸，為無色液體。
MS492.3(M+H)+。
實施例130a][rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-庚酸甲酯類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-(4-羥基-2-甲基-芐基)-庚酸甲酯(實施例126c])與2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-庚酸甲酯，為無色油。
MS548.4(M+H)+。
b][rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-庚酸類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-庚酸甲酯，獲得[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-芐基)-庚酸，為無色液體。
MS532.3(M-H)-。
實施例131a]3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-丁氧基-3-羥基-丙酸甲酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例125a]所述步驟，使用二異丙基酰胺鋰將丁氧基-乙酸甲酯(V.Franzen，L.Fikentscher，Ann.1958，617，1-10)脫質子化，在四氫呋喃中在-78℃下處理3小時，獲得兩種非對映外消旋物的混合物，為黃色液體。
MS395.4(M+Na)+，390.4(M+NH4)+，336.5。
b](E，Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-丁氧基-丙烯酸甲酯類似于實施例125b]所述步驟，在二甲基甲酰胺中用濃硫酸處理3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-丁氧基-3-羥基-丙酸甲酯(兩種非對映外消旋物的混合物)，產生(E，Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-丁氧基-丙烯酸甲酯，為橙色液體。
MS372.5(M+NH4)+，355.4(M+H)+。
c][rac]-2-丁氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯類似于實施例118a]所述步驟，將(E，Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-丁氧基-丙烯酸甲酯在披鈀碳的存在下氫化，獲得[rac]-2-丁氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯，為黃色液體。
MS284.4(M+NH4)+。
d[rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-丁氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590 A1]在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產生[rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。
MS544.3(M+Na)+，522.2(M+H)+。
e][rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例10d]，用1N LiOH處理[rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，獲得[rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為黃色固體。
MS506.2(M-H)-。
實施例132a]2-丁氧基-3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10c]所述步驟，將[rac]-2-丁氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例131c])與[rac]-環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(實施例121a])在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反應，產生2-丁氧基-3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯，為兩種非對映外消旋物的混合物，黃色液體。
MS584.5(M+Na)+，562.4(M+H)+，370.4。
b]2-丁氧基-3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸(兩種非對映外消旋物的混合物)類似于實施例10d]所述步驟，用LiOH處理2-丁氧基-3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(兩種非對映外消旋物的混合物)，獲得2-丁氧基-3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，為兩種非對映外消旋物的混合物，黃色液體。
MS546.3(M-H)-。
實施例133[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-丙酸類似于實施例1d]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-丙酸甲酯(實施例2c])與2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/00603 A1]在四氫呋喃中在三苯膦和DBAD(二叔丁基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-丙酸甲酯，其類似于實施例1e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-丙酸，為無色油。
MS532.3(M-H)-。
實施例134[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸類似于實施例14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-丙酸甲酯(實施例2c])與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/00603 A1]在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸銫的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸甲酯，其類似于實施例1e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸，為無色固體。
MS518.3(M-H)-。
實施例135[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸類似于14b]所述步驟，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-丙酸甲酯(實施例2c])與5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(由二氯甲烷中的[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/62774 A1]和甲磺酰氯、三乙胺制備)在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸銫的存在下反應，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸甲酯，其類似于實施例1e]所述步驟進一步皂化，產生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸，為淡黃色固體。
MS504.2(M-H)-。
實施例136a]4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-甲醛將0.50g 4-羥基-萘-1-甲醛(2.90mmol)溶解在12ml丙酮中，在0℃下用0.847g 5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(1.0eq.)和1.04gCs2CO3(1.1eq.)處理，然后保持在環境溫度下4小時，在攪拌下保持在35℃下1小時，TLC顯示原材料的消失。然后i.V.去除大量溶劑，將殘渣倒在碎冰/AcOEt上，用水洗滌有機層，硫酸鈉干燥，蒸發干燥。快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)產生0.882g標題化合物，為無色晶體。
MS427.3(M)+。
b]3-羥基-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯按照標準方法從0.391g二異丙胺(3.86mmol)和2.19ml 1.6M nBuLi(己烷)在15ml無水THF中在-10℃下制備LDA-溶液。在冷卻至-75℃后，加入溶解在1ml THF中的0.415g甲氧基乙酸乙酯(3.51mmol)，攪拌持續30分鐘，完成烯醇化物的形成。然后在-75℃下加入溶解在8ml THF中的0.500g以上制備的4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-甲醛(1.17mmol)，保持混合物在該溫度下另外30分鐘。倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發溶劑，接著快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt＝55/45)，產生0.64g標題化合物(順式/反式異構體)，為無色油。
MS546.3(M+H)+。
c]2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯將0.64g以上3-羥基-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯(1.18mmol)溶解在5ml三氟乙酸中，在0℃下用1.87ml三乙基硅烷(10eq.)處理，然后在劇烈攪拌下保持在0℃下3小時，TLC顯示原材料的消失。然后將反應混合物倒在碎冰/AcOEt/Na2CO3上，用水洗滌有機層(水相pH～8)，硫酸鈉干燥，蒸發干燥。快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)產生0.61g標題化合物，為無色油。
MS530.1(M+H)+。
d][rac]-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸將0.61g以上制備的2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯(1.15mmol)溶解在5ml THF/EtOH＝1/1中，用1.15ml 2N NaOH(2eq.)處理，保持在環境溫度下1小時。然后將反應混合物倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，用水洗滌有機層，硫酸鈉干燥，蒸發干燥。從己烷/AcOEt中結晶最終提供0.50g標題化合物，為白色晶體，mp.190-92℃。
MS500.2(M-H)-。
實施例137[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸類似于實施例136制備，但是在步驟b]中使用乙氧基乙酸乙酯代替甲氧基乙酸乙酯，為白色晶體，mp.186-88℃。
MS514.3(M-H)-。
實施例138[rac]-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸類似于實施例136制備，但是在步驟a]中使用4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羥基-萘-1-甲醛，為白色固體，mp.140-42℃。
MS506.2(M-H)-。
實施例139[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸類似于實施例137制備，但是在步驟a]中使用a]4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羥基-萘-1-甲醛，為白色固體，mp.178-79℃。
MS520.2(M-H)-。
實施例140[rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸(1∶1非對映異構體混合物)類似于實施例138制備，但是在步驟a]中使用5-(1-氯-2-甲基-丙基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(類似于實施例104a]所述步驟，由[rac]-2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774 A1]制備)代替5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑，為無色油。
MS548.2(M-H)-。
實施例A可以按照常規方式生產含有下列組分的片劑組分每片式(I)的化合物10.0-100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg實施例B可以按照常規方式生產含有下列組分的膠囊劑組分每粒膠囊式(I)的化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg實施例C注射液可以含有下列組分
式(I)的化合物3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg碳酸鈉 獲得最終pH為7注射用水 加至1.0ml
權利要求
1.式(I)的化合物及其藥用鹽和/或藥用酯， 其中X是N和Y是S；或X是S和Y是N；R1是芳基或雜芳基；R2是氫，低級烷基或氟代低級烷基；R3，R4，R5和R6彼此獨立地為氫，羥基，低級-鏈烯基，鹵素，低級烷基，氟代低級烷基，羥基低級烷基，低級烷氧基低級烷基，低級烷氧基，氟代低級烷氧基，羥基低級烷氧基，低級烷氧基低級烷氧基，其中R3，R4，R5和R6中的至少一個不是氫，或R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-O-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-O-，R5和R6如上所定義；R7是低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯氧基，芳氧基，或芳基低級烷氧基；R8是氫或低級烷基；R9和R10彼此獨立地為氫，低級烷基，低級鏈烯基，環烷基，苯基或[1，3]二噁烷-2-乙基；n為1，2或3。
2.按照權利要求1的化合物，其中R7是低級烷氧基，低級鏈烯基氧基，芳氧基或芳基低級烷氧基，R9是氫和R10是氫。
3.按照權利要求1或2的化合物，其中X是N和Y是S。
4.按照權利要求1-3中任何一項的化合物，其中R1是芳基。
5.按照權利要求1-4中任何一項的化合物，其中R1是任選地被1-3個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素和CF3的取代基取代的苯基。
6.按照權利要求1-5中任何一項的化合物，其中R1是苯基、4-異丙基-苯基、4-氯-苯基、4-三氟甲基-苯基或3，5-二甲氧基-苯基。
7.按照權利要求1-6中任何一項的化合物，其中R2是低級烷基或氫。
8.按照權利要求1-7中任何一項的化合物，其中R2是甲基或氫。
9.按照權利要求1-8中任何一項的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此獨立地為氫，鹵素，低級烷基或低級烷氧基，其中R3、R4、R5和R6中的一個或兩個不是氫，或R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，或-O-(CH2)2-3-，R5和R6是氫。
10.按照權利要求1-9中任何一項的化合物，其中R3、R4、R5和R6中的一個或兩個彼此獨立地為鹵素，低級烷基或低級烷氧基，其它的是氫。
11.按照權利要求1-10中任何一項的化合物，其中R4是甲基，R3，R5和R6是氫。
12.按照權利要求1-9中任何一項的化合物，其中R5和R6是氫；和R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，或-O-(CH2)2-3-。
13.按照權利要求1-9中任何一項的化合物，其中R5和R6是氫；和R3和R4彼此結合與它們連接的碳原子一起成環，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-(CH2)3-5-，或-CH＝CH-CH＝CH-。
14.按照權利要求1-13中任何一項的化合物，其中R7是低級烷基或低級烷氧基。
15.按照權利要求1-14中任何一項的化合物，其中R7是乙基、乙氧基或異丙氧基。
16.按照權利要求1-15中任何一項的化合物，其中R8是氫。
17.按照權利要求1-16中任何一項的化合物，其中n為1。
18.按照權利要求1-16中任何一項的化合物，其中n為2。
19.按照權利要求1-16中任何一項的化合物，其中n為3。
20.按照權利要求1-19中任何一項的化合物，其中R9和R10彼此獨立地為氫，低級烷基或環烷基。
21.按照權利要求1-20中任何一項的化合物，其中R9和R10是氫。
22.按照權利要求1-21中任何一項的化合物，其選自下列各項[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，和[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，及其藥用鹽和/或藥用酯。
23.按照權利要求1-21中任何一項的化合物，其選自下列各項[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；[rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟代-4-[2-(4-異丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸；[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-異丙氧基-丙酸；(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸；2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-芐基)-丁酸；[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-丙酸；和[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；及其藥用鹽和/或藥用酯。
24.制備按照權利要求1-23中任何一項的化合物的方法，該方法包含去除式(II)的化合物中的保護基， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9，R10，X，Y和n如權利要求1-23中任何一項所定義，PG是保護基。
25.通過按照權利要求24的方法制備的按照權利要求1-23中任何一項的化合物。
26.包含按照權利要求1-23中任何一項的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
27.用作治療活性物質的按照權利要求1-23中任何一項的化合物。
28.用作治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調節的疾病的治療活性物質的按照權利要求1-23中任何一項的化合物。
29.治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調節的疾病的方法，該方法包含向人或動物施用按照權利要求1-23中任何一項的化合物。
30.按照權利要求1-23中任何一項的化合物在治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調節的疾病中的應用。
31.按照權利要求1-23中任何一項的化合物在制備用于治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調節的疾病的藥物中的應用。
32.按照權利要求27-31中任何一項的應用和/或方法，其中所述疾病是糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓，提高的脂質和膽固醇水平，動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內皮機能障礙，促凝血狀態，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病或增殖性疾病。
33.基本上如上所述的新化合物、工藝和方法和該化合物的應用。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽和酯，其中R
文檔編號C07D277/24GK1678596SQ03820543
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月21日 優先權日2002年8月30日
發明者艾弗雷德·賓格尼, 烏偉·格雷斯, 漢斯·黑普特, 喬治·赫斯, 漢斯-皮特·馬克, 馬科斯·梅爾, 皮特·墨爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司