毒蕈堿受體激動劑的制作方法

發明背景毒蕈堿乙酰膽堿受體(mAChR)是G蛋白偶聯受體超家族的成員，其介導神經遞質乙酰膽堿在中樞神經系統與外周神經系統兩者中的作用。已克隆5個mAChR亞型，即M1至M5。M1mAChR主要在皮質、海馬、紋狀體和丘腦中進行突觸后表達；M2mAChR主要位于腦干和丘腦中，但也位于皮質、海馬和紋狀體中，在其中它們存在于膽堿能突觸末梢上(Langmead等，2008BrJPharmacol)。然而，M2mAChR也在心臟組織上(在其中它們介導心臟的迷走神經支配)以及在平滑肌和外分泌腺中進行外周表達。M3mAChR以相對較低水平在CNS中表達，但在平滑肌和腺性組織(諸如汗腺和唾液腺)中廣泛表達(Langmead等，2008BrJPharmacol)。中樞神經系統中的毒蕈堿受體，尤其是M1mAChR，在介導高級認知處理方面起關鍵作用。與認知損害相關的疾病(諸如阿爾茨海默氏病)伴隨有基底前腦中膽堿能神經元的損失(Whitehouse等，1982Science)。在特征也在于認知損害的精神分裂癥中，精神分裂癥受試者的前額葉皮質、海馬和尾殼核中的mAChR密度降低(Dean等，2002MolPsychiatry)。此外，在動物模型中，中樞膽堿能路徑的阻斷或損害導致深度認知缺陷，并且已顯示非選擇性mAChR拮抗劑會在精神病患者中誘導擬精神病作用。膽堿能補充療法已主要基于使用乙酰膽堿酯酶抑制劑來防止內源性乙酰膽堿的分解。這些化合物已在臨床中顯示對抗有癥狀的認知衰退的功效，但產生由刺激外周M2和M3mAChR所致的劑量限制性副作用，包括胃腸運動性紊亂、心動徐緩、惡心和嘔吐(http：//www.drugs.com/pro/donepezil.html；http：//www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。其它發現嘗試已將鑒定用以靶向認知功能增加的直接M1mAChR激動劑作為目標。所述嘗試導致鑒定一系列由諸如呫諾美林(xanomeline)、AF267B、沙可美林(sabcomeline)、米拉美林(milameline)和西維美林(cevimeline)的化合物例示的激動劑。已顯示這些化合物中的許多在嚙齒動物和/或非人靈長類動物兩者的臨床前認知模型中均高度有效。米拉美林已在嚙齒動物中顯示對抗東莨菪堿(scopolamine)誘發的工作和空間記憶缺陷的功效；沙可美林在狨猴中在視覺對象辨別任務中顯示功效，并且呫諾美林在被動回避范式中逆轉mAChR拮抗劑誘發的認知表現缺陷。阿爾茨海默氏病(AD)是影響年長者，從而導致深度記憶喪失和認知功能障礙的最常見神經退化性病癥(在2006年全世界有2660萬人患病)。所述疾病的病因學是復雜的，但特征在于具有以下兩種標志性腦后遺結果：主要由淀粉狀蛋白-β肽(Aβ)組成的淀粉狀蛋白斑塊的聚集體和由過度磷酸化τ蛋白形成的神經纖維纏結。Aβ的積累被認為是AD進展中的主要特征，并且因此，用于治療AD的許多推定療法當前正靶向對Aβ產生的抑制。Aβ源于膜結合的淀粉狀蛋白前體蛋白質(APP)的蛋白水解裂解。APP通過兩種途徑，即非淀粉狀蛋白產生途徑和淀粉狀蛋白產生途徑來加工。由γ-分泌酶裂解APP為兩種路徑所共有，但在前者中，APP由α-分泌酶裂解以產生可溶性APPα。裂解位點在AB序列內，由此阻礙它的形成。然而，在淀粉狀蛋白產生途徑中，APP由β-分泌酶裂解以產生可溶性APPβ以及Aβ。體外研究已顯示mAChR激動劑可促進將APP朝向可溶性非淀粉狀蛋白產生路徑加工。體內研究顯示mAChR激動劑AF267B改變作為阿爾茨海默氏病的不同組成部分的模型的3xTgAD轉基因小鼠的疾病樣病變(Caccamo等，2006Neuron)。最后，已顯示mAChR激動劑西維美林在阿爾茨海默氏病患者中引起腦脊髓液Aβ水平小幅但顯著降低，由此顯示潛在疾病改進功效(Nitsch等，2000Neurol)。此外，臨床前研究已表明mAChR激動劑在一系列臨床前范式中顯示非典型抗精神病樣概況。mAChR激動劑呫諾美林逆轉許多多巴胺驅動行為，包括大鼠中安非他明(amphetamine)誘導的移動、小鼠中阿樸嗎啡(apomorphine)誘導的爬升、單側6-OH-DA損害的大鼠中多巴胺激動劑驅動的轉向以及猴中安非他明誘導的運動不安(無EPS傾向性)。也已顯示它抑制A10而非A9多巴胺細胞放電和條件回避，并且在大鼠中誘導前額皮質和伏核中而非紋狀體中的c-fos表達。這些數據全都表明非典型抗精神病樣概況(Mirza等，1999CNSDrugRev)。毒蕈堿受體也已牽涉于成癮的神經生物學中。可卡因(cocaine)和其它成癮性物質的強化作用由中腦緣多巴胺系統介導，其中行為和神經化學研究已顯示膽堿能毒蕈堿受體亞型在調控多巴胺能神經傳遞方面起重要作用。舉例來說，M(4)(-/-)小鼠由于暴露于可卡因而顯示顯著增強的獎賞驅動行為(Schmidt等Psychopharmacology(2011)8月；216(3)：367-78)。此外，已證明呫諾美林在這些模型中阻斷可卡因的作用。毒蕈堿受體也涉及于對運動的控制，并且潛在代表對運動障礙的新型治療劑，所述運動障礙諸如帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、ADHD、亨廷頓氏病(Huntingdon’sdisease)、圖雷特氏綜合征(tourette’ssyndrome)以及與作為驅動疾病的潛伏致病因素的多巴胺能功能障礙相關的其它綜合征。呫諾美林、沙可美林、米拉美林和西維美林全都已進展至用于治療阿爾茨海默氏病和/或精神分裂癥的各種臨床開發階段。用呫諾美林進行的II期臨床研究證明它對抗各種認知癥狀領域的功效，所述領域包括與阿爾茨海默氏病相關的行為障礙和幻覺(Bodick等，1997ArchNeurol)。這個化合物也在小型II期精神分裂癥研究中加以評估，并且當相較于安慰劑對照時，引起陽性和陰性癥狀顯著減輕(Shekhar等，2008AmJPsych)。然而，在所有臨床研究中，呫諾美林以及其它相關mAChR激動劑都已顯示關于膽堿能副作用不可接受的安全界限，所述副作用包括惡心、胃腸疼痛、腹瀉、發汗(過度出汗)、多涎(過度流涎)、昏厥和心動徐緩。毒蕈堿受體涉及于中樞和外周疼痛中。疼痛可被分成三種不同類型：急性、炎癥性和神經病變性。急性疼痛在保持生物體安全而免遭可產生組織損害的刺激物方面發揮重要保護功能，然而，需要對手術后疼痛進行管理。炎癥性疼痛可由于包括組織損害、自體免疫應答和病原體侵襲的許多原因而發生，并且通過導致神經元炎癥和疼痛的炎癥性介體(諸如神經肽和前列腺素)的作用來觸發。神經病變性疼痛與對非疼痛性刺激物的異常疼痛感覺相關。神經病變性疼痛與諸如脊髓損傷、多發性硬化癥、糖尿病(糖尿病性神經病變)、病毒性感染(諸如HIV或皰疹)的許多不同疾病/創傷相關。它也由于疾病或化學療法副作用兩者而常見于癌癥中。已顯示毒蕈堿受體的活化會通過使脊髓以及腦中高級疼痛中心中的受體活化而在許多疼痛狀態下具有止痛性。已顯示通過乙酰膽堿酯酶抑制劑、用激動劑或別構調節劑直接活化毒蕈堿受體來增加內源性乙酰膽堿水平具有止痛活性。相反，用拮抗劑阻斷毒蕈堿受體或使用剔除小鼠會使疼痛敏感性增加。M1受體在疼痛中具有作用的證據由D.F.Fiorino和M.Garcia-Guzman，2012綜述。更新近地，已鑒定顯示對M1mAChR亞型超過對外周表達的mAChR亞型的改進選擇性的少數化合物(Bridges等，2008BioorgMedChemLett；Johnson等，2010BioorgMedChemLett；Budzik等，2010ACSMedChemLett)。盡管相對于M3mAChR亞型的選擇性水平增加，但這些化合物中的一些對這個亞型與M2mAChR亞型兩者均保持顯著激動劑活性。在本文中，我們描述出乎意料地顯示對M1和/或M4mAChR超過對M2和M3受體亞型的高選擇性水平的一系列化合物。發明本發明提供具有作為毒蕈堿M1或M1和M4受體激動劑的活性的化合物。更特定來說，本發明提供展現相對于M2和M3受體亞型，對M1受體的選擇性的化合物。因此，在第一實施方案(實施方案1.1)中，本發明提供一種式(1)或式(1a)化合物：或其鹽，其中：p是0、1或2；q是0、1或2；W是C或N；Z是CH2、N、O或S；Y是N、O、S或CH2；X1和X2是飽和烴基團，其合起來含有總計5至9個碳原子，并且其連接在一起以使以下部分：形成橋接雙環系統；R1可為H、鹵代基、CN、OH、C1-3烷氧基、NH2、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6烯基、任選取代的C2-6炔基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的C3-6環烯基、CH2-Wa(其中Wa是任選取代的5或6元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環)、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5；SO3R5；R2可獨立地為H、鹵代基、CN、OH、C1-3烷氧基、NH2、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6烯基、任選取代的C2-6炔基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的C3-6環烯基、CH2-Wa(其中Wa是任選取代的5或6元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環)、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5；或R1和R2一起形成任選取代的環烷基或雜環烷基環；R4可為H、任選取代的C1-5烷基、任選取代的C1-5烯基、任選取代的C1-5炔基、任選取代的C2-6環烷基、任選取代的C2-6環烯基；R5、R6和R7可獨立地為H、C1-6烷基。或式(1a)或其鹽，其中：m是1或2p是0、1或2；q是0、1或2；W是C或N；Z是CH2、N、O或S；Y是N、O、S或CH2；X1和X2是飽和烴基團，其合起來含有總計5至9個碳原子，并且其連接在一起以使以下部分：形成橋接雙環系統；R1可為H、鹵代基、CN、OH、C1-3烷氧基、NH2、任選取代的C1-6非芳族烴基團(其中一個或多個碳原子任選被選自O、N或S的雜原子置換)、Wa或CH2-Wa(其中Wa是任選取代的5或6元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環)、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5；SO3R5；R2可獨立地為H、鹵代基、CN、OH、C1-3烷氧基、NH2、任選取代的C1-6非芳族烴基團(其中一個或多個碳原子任選被選自O、N或S的雜原子置換)、Wa或CH2-Wa(其中Wa是任選取代的5或6元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環)、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5；或R1和R2或R3和R2一起形成任選取代的環烷基或雜環烷基環；R3可獨立地為H、OH、任選取代的C1-6非芳族烴基團(其中一個或多個碳原子任選被選自O、N或S的雜原子置換)、Wa或CH2-Wa(其中Wa是任選取代的5或6元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環)；或R3和R2一起形成任選取代的環烷基或雜環烷基環；R4可為H、任選取代的C1-5烷基、任選取代的C1-5烯基、任選取代的C1-5炔基、任選取代的C2-6環烷基、任選取代的C2-6環烯基；R5、R6和R7可獨立地為H、C1-6烷基。特定和優選式(1)或式(1a)化合物如以下實施方案1.2至1.66中所定義：1.2根據實施方案1.1的化合物，其中R1是H或含有0、1或2個碳-碳多重鍵的C1-6非芳族烴基團，其中所述烴基團任選被1至6個氟原子取代，并且其中所述烴基團的1或2個但非所有碳原子可任選被選自O、N和S及其氧化形式的雜原子置換。1.3根據實施方案1.1和1.2中的任一個的化合物，其中R1選自H；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；以及由C3-6環烷基或C5-6環烯基組成或含有C3-6環烷基或C5-6環烯基的C1-6非芳族烴基團；所述烷基、烯基、炔基和非芳族烴基團各自任選被1至6個氟原子取代，并且其中所述烷基、烯基、炔基和非芳族烴基團各自的1或2個但非所有碳原子可任選被選自O、N和S及其氧化形式的雜原子置換。1.4根據實施方案1.1的化合物，其中R1是基團Wa或CH2-Wa(其中Wa是任選取代的5或6元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環)，或R1和R2接合在一起以形成可為稠合環或螺環的環。1.5根據實施方案1.1的化合物，其中R1是NR5R6、COOR5、CONR5R0、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5，其中R5、R6和R7可獨立地為H、C1-6烷基。1.6根據實施方案1.1至1.5中的任一個的化合物，其中R1選自：·H：·鹵素；·氰基；·OH；·C1-3烷氧基；·NH2；·C1-6烷基，其任選被1至6個氟原子取代；·C3-6烷基，其任選被1個選自O、N或S的雜原子取代；·C2-6烯基；·C2-6炔基；·C3-6環烷基；·CH2-C3-6環烷基；·C5-6環烯基；·CH2-芳基·CH2-雜芳基·芳基·雜芳基·NR5R6，其中R5和R6獨立地是H、C1-6烷基；·COOR5，其中R5是H、C1-6烷基；·CONR5R6，其中R5和R6獨立地是H、C1-6烷基；·NR7CONR5R6，其中R5、R6和R7獨立地是H、C1-6烷基；·NR7COOR5，其中R5和R7獨立地是H、C1-6烷基；·OCONR5R6，其中R5和R6獨立地是H、C1-6烷基；·SR5，其中R5是H、C1-6烷基；·SOR5，其中R5是H、C1-6烷基；·SO2R5，其中R5是H、C1-6烷基；·SO3R5，其中R5是H、C1-6烷基；·式(CH2)n螺環，其中n是2、3、4、5或6。1.7根據實施方案1.6的化合物，其中R1是H或任選被1至6個氟原子取代的C1-6烷基。1.8根據實施方案1.5的化合物，其中R1是H或C1-5烷基。1.9根據實施方案1.1至1.8中的任一個的化合物，其中R2是H或含有0、1或2個碳-碳多重鍵的C1-6非芳族烴基團，其中所述烴基團任選被1至6個氟原子取代，并且其中所述烴基團的1或2個但非所有碳原子可任選被選自O、N和S及其氧化形式的雜原子置換。1.10根據實施方案1.1至1.9中的任一個的化合物，其中R2選自H；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；以及由C3-6環烷基或C5-6環烯基組成或含有C3-6環烷基或C5-6環烯基的C1-6非芳族烴基團；所述烷基、烯基、炔基和非芳族烴基團各自任選被1至6個氟原子取代，并且其中所述烷基、烯基、炔基和非芳族烴基團各自的1或2個但非所有碳原子可任選被選自O、N和S及其氧化形式的雜原子置換。1.11根據實施方案1.1至1.8中的任一個的化合物，其中R2是基團CH2-Wa(其中Wa是任選取代的5或6元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環)，或R1和R2接合在一起以形成可為稠合環或螺環的環。1.12根據實施方案1.1至1.8中的任一個的化合物，其中R2是NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR５、SOR５、SO2R5，其中R５、R6和R7可獨立地為H、C1-6烷基。1.13根據實施方案1.1至1.12中的任一個的化合物，其中R2選自：·H；·鹵素；·氰基；·OH；·C1-3烷氧基；·NH2；·C1-6烷基，其任選被1至6個氟原子取代；·C2-6烯基；·C2-6炔基；·C3-6環烷基；·C5-6環烯基；·CH2-芳基·CH2-雜芳基·NR5R6，其中R5和R6獨立地是H、C1-6烷基；·COOR5，其中R5是H、C1-6烷基；·CONR5R6，其中R5和R6獨立地是H、C1-6烷基；·NR7CONR5R6，其中R5、R6和R7獨立地是H、C1-6烷基；·NR7COOR5，其中R5和R7獨立地是H、C1-6烷基；·OCONR5R6，其中R5和R6獨立地是H、C1-6烷基；·SR5，其中R5是H、C1-6烷基；·SOR5，其中R5是H、C1-6烷基；·SO2R5，其中R5是H、C1-6烷基；·SO3R5，其中R5是H、C1-6烷基。1.13根據實施方案1.12的化合物，其中R2是H或任選被1至6個氟原子取代的C1-6烷基。1.14根據實施方案1.13的化合物，其中R2是H或C1-6烷基。1.15根據實施方案1.1至1.14中的任一個的化合物，其中R1和R2選自氫和C1-6烷基。1.16根據實施方案1.15的化合物，其中R1和R2獨立地是H、甲基、乙基、丙基、異丙基或芐基。1.17根據實施方案1.1的化合物，其中R1和R2一起或R3和R2一起形成任選取代的環烷基或雜環烷基環。所述環可置換氮上的R3基團。所述環可為稠合環或螺環。1.18根據實施方案1.17的化合物，其中R1和R2一起形成任選并有最多2個選自O、S或N的雜原子，并且任選被最多6個F原子取代的環烷基環。1.19根據實施方案1.1的化合物，其中R3是H、OH或含有0、1或2個碳-碳多重鍵的C1-6非芳族烴基團，其中所述烴基團任選被1至6個氟原子取代，并且其中所述烴基團的1或2個但非所有碳原子可任選被選自O、N和S及其氧化形式的雜原子置換。1.20根據實施方案1，19中的任一個的化合物，其中R3選自H；OH，C1-6烷基；C2-5烯基；C2-6炔基；以及由C3-6環烷基或C5-6環烯基組成或含有C3-6環烷基或C5-6環烯基的C1-6非芳族烴基團；所述烷基、烯基、炔基和非芳族烴基團各自任選被1至6個氟原子取代，并且其中所述烷基、烯基、炔基和非芳族烴基團各自的1或2個但非所有碳原子可任選被選自O、N和S及其氧化形式的雜原子置換。1.21根據實施方案1.19的化合物，其中R3是基團Wa或CH2-Wa(其中Wa是任選取代的5或6元環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環)，或R1和R2接合在一起以形成可為稠合環或螺環的環。1.22根據實施方案1.19至1.21中的任一個的化合物，其中R3選自：·H：·OH·C1-6烷基，其任選被1至6個氟原子取代；·C3-6烷基，其任選被1個選自O、N或S的雜原子取代；·C2-6烯基；·C2-6炔基；·C3-6環烷基；·CH2-C3-6環烷基；·C5-6環烯基：·CH2-芳基·CH2-雜芳基·芳基·雜芳基1.23根據實施方案1.22的化合物，其中R3是H或任選被1至6個氟原子取代的C1-6烷基。1.24根據實施方案1.5的化合物，其中R3是H或C1-5烷基。1.25根據實施方案1.1至1.24中的任一個的化合物，其中Z是CH2、N、O或S。1.26根據實施方案1.25的化合物，其中Z是CH2N或O。1.27根據實施方案1.25的化合物，其中Z是CH2。1.28根據實施方案1.25的化合物，其中Z是N。1.29根據實施方案1.25的化合物，其中Z是O。當Z是O時，R3可被指定為是H。或者，當Z是O時，m可被指定為是2。或者，當Z是O時，R3是H或m是2。1.30根據實施方案1.1至1.29中的任一個的化合物，其中R4是H或任選被一個或多個氟原子取代的無環C1-4烴基團。1.31根據實施方案1.30的化合物，其中R4是H或任選被一個或多個氟原子取代的無環C1-3烴基團。1.32根據實施方案1.31的化合物，其中R4是H或C1-3烷基或C1-2炔基。1.33根據實施方案1.32的化合物，其中R4選自H、甲基、氟甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。1.34根據實施方案1.33的化合物，其中R4是甲基。1.35根據實施方案1.1至1.34中的任一個的化合物，其中p是0或1。1.36根據實施方案1.35的化合物，其中p是0。1.37根據實施方案1.35的化合物，其中q是0或1。1.38根據實施方案1.1至1.37中的任一個的化合物，其中m是0。1.39根據實施方案1.1至1.37中的任一個的化合物，其中m是1。1.40根據實施方案1.1至1.39中的任一個的化合物，其中Y是N、O或CH2。1.41根據實施方案1.40的化合物，其中Y是N。1.42根據實施方案1.40的化合物，其中Y是O。1.43根據實施方案1.1至1.40中的任一個的化合物，其中W是C。1.44根據實施方案1.1至1.43的化合物，其中所述橋接雙環系統是氮雜雙環-庚烷、氮雜雙環-辛烷或氮雜雙環-壬烷環系統。1.45根據實施方案1.44的化合物，其中所述橋接雙環系統選自可被0-2個任選氟原子取代的以下環系統BA至BH：1.46根據實施方案1.45的化合物，其中q是0或1。1.47根據實施方案1.1至1.46中的任一個的化合物，其中R5是H或C1-6烷基。1.48根據實施方案1.47的化合物，其中R5是H。1.49根據實施方案1.47的化合物，其中R5是C1-3烷基。1.50根據實施方案1.1至1.49中的任一個的化合物，其中R6是H或C1-5烷基。1.51根據實施方案1.50的化合物，其中R6是H。1.52根據實施方案1.50的化合物，其中R6是C1-3烷基。1.53根據實施方案1.1至1.52中的任一個的化合物，其中R7是H或C1-5烷基。1.54根據實施方案1.53的化合物，其中R7是H。1.55根據實施方案1.53的化合物，其中R7是C1-3烷基。1.56根據實施方案1.1的化合物，其具有式(2)或式(2a)：其中n是1或2；A和B連接在一起以形成具有1-3個原子(其中n是1)或1-2個碳原子(其中n是2)的碳橋，并且p、q、W、Z、Y、R1、R2和R4如實施方案1.1至1.43中的任一個中所定義；或其中n是1或2；A和B連接在一起以形成具有1-3個原子(其中n是1)或1-2個碳原子(其中n是2)的碳橋，并且m、p、q、W、Z、Y、R1、R2、R3和R4如實施方案1.1至1.43中的任一個中所定義。1.57根據實施方案1.1的化合物，其具有式(3)或式(3a)：其中r是1、2或3，并且s、t、u和v各自是0或1，前提是r、s、t、u和v的總和是3、4或5，并且p、q、W、Z、Y、R1、R2和R4如實施方案1.1至1.43中的任一個中所定義；或其中r是1、2或3，并且s、t、u和v各自是0或1，前提是r、s、t、u和v的總和是3、4或5，并且m、p、q、W、Z、Y、R1、R2、R3和R4如實施方案1.1至1.43中的任一個中所定義。1.58根據實施方案1.1的化合物，其具有式(4)或式(4a)：其中R1、W、Z、Y和R4如實施方案1.1至1.43中的任一個中所定義；或其中m、R1、R2、W、Z、Y和R4如實施方案1.1至1.43中的任一個中所定義。1.59根據實施方案1.56至1.58中的任一個的化合物，其中Z是CH2N或O。1.60根據實施方案1.56至1.59中的任一個的化合物，其中R4選自H、甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。1.61根據實施方案1.60的化合物，其中R4選自H或甲基。1.62根據實施方案1.1的化合物，其如實施例1-1至9-2中的任一個中所定義。1.63根據實施方案1.1至1.61中的任一個的化合物，其具有小于550，例如小于500或小于450的分子量。1.64根據實施方案1.1至1.63中的任一個的化合物，其呈鹽形式。1.65根據實施方案1.64的化合物，其中所述鹽是酸加成鹽。1.66根據實施方案1.64或實施方案1.65的化合物，其中所述鹽是藥學上可接受的鹽。定義在本申請中，除非另外指示，否則以下定義適用。與式(1)或式(1a)化合物的用途相關的術語“治療”用于描述其中向罹患所論述的疾病或病癥，或處于罹患所論述的疾病或病癥的風險下，或潛在處于罹患所論述的疾病或病癥的風險下的受試者施用化合物的任何形式的干預。因此，術語“治療”涵蓋預防性(防治性)治療與其中疾病或病癥的可測量或可檢測癥狀正被顯示的治療兩者。如本文所用的術語“有效治療量”(例如與治療疾病或病狀的方法相關)是指化合物的有效產生所需治療作用的量。舉例來說，如果病狀是疼痛，那么有效治療量是足以提供所需疼痛減輕水平的量。所需疼痛減輕水平可為例如完全去除疼痛或減輕疼痛的嚴重性。術語“非芳族烴基團”(如“C1-5非芳族烴基團”或“無環C1-5非芳族烴基團”中)是指由碳和氫原子組成，并且不含有芳族環的基團。烴基團可為完全飽和的，或可含有一個或多個碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵、或雙鍵和三鍵的混合物。烴基團可為直鏈或支鏈基團，或可由環狀基團組成或含有環狀基團。因此，術語非芳族烴包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烯基烷基CH2-環烷基等。除非另外指示，否則術語“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環烷基”和“環烯基”以它們的常規意義(例如如IUPACGoldBook)加以使用。當指定碳原子數目允許時，如本文所用的術語“環烷基”包括單環環烷基(諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基)與雙環和三環基團兩者。雙環環烷基包括橋接環系統，諸如雙環庚烷、雙環辛烷和金剛烷。在以上對R1、R2、R3和R4的定義中，當陳述時，非芳族烴基團的1或2個但非所有碳原子可任選被選自O、N和S及其氧化形式的雜原子置換。應了解當碳原子被雜原子置換時，雜原子相較于碳的化合價較低意味著將鍵合于雜原子的原子少于將已鍵合于已被置換的碳原子的原子。因此，舉例來說，CH2基團中的碳原子(化合價4)被氧(化合價2)置換將意味著所得分子將少含有2個氫原子，而CH2基團中的碳原子(化合價4)被氮(化合價3)置換將意味著所得分子將少含有1個氫原子。雜原子置換碳原子的實例包括用氧或硫置換-CH2-CH2-CH2-鏈中的碳原子以產生醚-CH2-O-CH2-或硫醚-CH2-S-CH2-，用氮置換基團CH2-C≡C-H中的碳原子以產生腈(氰基)基團CH2-C≡N，用C＝O置換基團-CH2-CH2-CH2-中的碳原子以產生酮-CH2-C(O)-CH2-，用S＝O或SO2置換基團-CH2-CH2-CH2-中的碳原子以產生亞砜-CH2-S(O)-CH2-或砜-CH2-S(O)2-CH2-，用C(O)NH置換-CH2-CH2-CH2-鏈中的碳原子以產生酰胺-CH2-CH2-C(O)-NH-，用氮置換-CH2-CH2-CH2-鏈中的碳原子以產生胺-CH2-NH-CH2-，以及用C(O)O置換-CH2-CH2-CH2-鏈中的碳原子以產生酯(或羧酸)-CH2-CH2-C(O)-O-。在各所述置換中，必須保留烴基團的至少一個碳原子。鹽許多式(1)或式(1a)化合物可以鹽形式存在，例如酸加成鹽，或在某些情況下，有機和無機堿的鹽，諸如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。所有所述鹽都在本發明的范圍內，并且提及式(1)或式(1a)化合物包括如實施方案1.64至1.66中定義的化合物的鹽形式。鹽通常是酸加成鹽。本發明的鹽可通過常規化學方法，諸如PharmaceuticalSalts.·Properties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(編)，CamilleG.Wermuth(編)，ISBN：3-90639-026-8，精裝本，388頁，2002年8月中所述的方法，由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，所述鹽可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與適當堿或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應來制備；通常，使用諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈的非水性介質。酸加成鹽(如實施方案1.65中所定義)可以廣泛多種無機酸和有機酸形成。屬于實施方案1.65的酸加成鹽的實例包括以選自由以下組成的組的酸形成的單鹽或二鹽：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫鹵酸(例如氫溴酸、鹽酸、氫碘酸)、羥乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙堿酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸以及酰化氨基酸和陽離子交換樹脂。當式(1)或式(1a)化合物含有胺官能團時，這些化合物可例如根據為熟練人士所熟知的方法，通過與烷基化劑反應來形成季銨鹽。所述季銨化合物在式(1)或式(1a)的范圍內。視由其形成鹽的酸的pKa而定，本發明化合物可以單鹽或二鹽形式存在。本發明化合物的鹽形式通常是藥學上可接受的鹽，并且藥學上可接受的鹽的實例在Berge等，1977，″PharmaceuticallyAcceptableSalts，″J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19頁中加以討論。然而，不是藥學上可接受的鹽也可被制備成中間體形式，其可接著被轉化成藥學上可接受的鹽。可例如適用于純化或分離本發明化合物的所述非藥學上可接受的鹽形式也形成本發明的一部分。立體異構體立體異構體是具有相同分子式和鍵合原子順序，而僅在它們的原子在空間中的三維定向方面不同的異構分子。立體異構體可為例如幾何異構體或光學異構體。幾何異構體在幾何異構體的情況下，異構性歸因于原子或基團關于雙鍵的定向不同，如在關于碳-碳雙鍵的順式和反式(Z和E)異構性、或關于酰胺鍵的順式和反式異構體、或關于碳氮雙鍵(例如在肟中)的順式和反式異構性、或關于在其處存在旋轉限制的鍵的旋轉異構性、或關于環(諸如環烷環)的順式和反式異構性的情況下。因此，在另一實施方案(實施方案1.67)中，本發明提供根據實施方案1.1至1.66中的任一個的化合物的幾何異構體。光學異構體當具有結構式的化合物含有一個或多個手性中心，并且可以兩種或更多種光學異構體形式存在時，除非上下文另外要求，否則提及化合物包括其呈個別光學異構體或混合物(例如外消旋混合物)或兩種或更多種光學異構體形式的所有光學異構形式(例如對映異構體、差向異構體和非對映異構體)。因此，在另一實施方案(實施方案1.68)中，本發明提供根據實施方案1.1至1.67中的任一個的含有手性中心的化合物。光學異構體可通過它們的光學活性來表征和標識(即作為+和-異構體或d和l異構體)，或可使用由Cahn、Ingold和Prelog制定的“R和S”命名法以它們的絕對立體化學性來表征它們，參見由JerryMarch所著的AdvancedOrganicChemistry，第4版，JohnWiley&Sons，NewYork，1992，第109-114頁，并且也參見Cahn，Ingold和Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。光學異構體可通過許多技術來分離，包括手性色譜法(在手性載體上進行的色譜法)，并且所述技術為本領域技術人員所熟知。作為手性色譜法的替代方案，可通過以下方式來分離光學異構體：與諸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-杏仁酸、(-)-蘋果酸和(-)-樟腦磺酸的手性酸形成非對映異構鹽，通過優先結晶來分離非對映異構體，接著使鹽解離以產生游離堿的個別對映異構體。當本發明化合物以兩種或更多種光學異構形式存在時，一對對映異構體中的一種對映異構體例如在生物活性方面展現超過另一對映異構體的優勢。因此，在某些情況下，可合乎需要的是僅使用一對對映異構體中的一種或僅使用多種非對映異構體中的一種作為治療劑。因此，在另一實施方案(實施方案1.69)中，本發明提供含有根據實施方案1.68的具有一個或多個手性中心的化合物的組合物，其中實施方案1.65的化合物中有至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)以單一光學異構體(例如對映異構體或非對映異構體)形式存在。在一個一般性實施方案(實施方案1.70)中，實施方案1.68的化合物(或供使用的化合物)的總量的99％或更多(例如大致上全部)以單一光學異構體形式存在。舉例來說，在一個實施方案(實施方案1.71)中，化合物以單一對映異構體形式存在。在另一實施方案(實施方案1.72)中，化合物以單一非對映異構體形式存在。本發明也提供光學異構體的混合物，其可為外消旋混合物或非外消旋混合物。因此，本發明提供：1.73根據實施方案1.68的化合物，其呈光學異構體的外消旋混合物形式。1.74根據實施方案1.68的化合物，其呈光學異構體的非外消旋混合物形式。同位素如實施方案1.1至1.74中的任一個中定義的本發明化合物可含有一個或多個同位素取代，并且提及特定元素包括所述元素的所有同位素于它的范圍內。舉例來說，提及氫包括1H、2H(D)和3H(T)于它的范圍內。類似地，提及碳和氧分別包括12C、13C和14C以及16O和18O于它們的范圍內。以類似方式，除非上下文另外指示，否則提及特定官能團也包括同位素變化形式于它的范圍內。舉例來說，提及諸如乙基的烷基也涵蓋其中基團中的一個或多個氫原子呈氘或氚同位素形式的變化形式，例如如在其中全部5個氫原子都呈氘同位素形式的乙基(全氘化乙基)的情況下。同位素可為放射性的或非放射性的。在本發明的一個實施方案(實施方案1.75)中，實施方案1.1至1.74中的任一個的化合物不含有放射性同位素。所述化合物優選用于治療用途。然而，在另一實施方案(實施方案1.76)中，實施方案1.1至1.74中的任一個的化合物可含有一種或多種放射性同位素。含有所述放射性同位素的化合物可適用于診斷情形下。溶劑合物如實施方案1.1至1.76中的任一個中定義的式(1)或式(1a)化合物可形成溶劑合物。優選溶劑合物是通過將無毒藥學上可接受的溶劑(以下稱為溶合溶劑)的分子并入本發明化合物的固態結構(例如晶體結構)中來形成的溶劑合物。所述溶劑的實例包括水、醇(諸如乙醇、異丙醇和丁醇)和二甲亞砜。溶劑合物可通過用溶劑或含有溶合溶劑的溶劑混合物使本發明化合物重結晶來制備。在任何給定情況下是否已形成溶劑合物可通過使用熟知和標準技術使化合物的晶體經受分析來確定，所述技術諸如熱重分析(TGE)、差示掃描量熱法(DSC)和X射線晶體分析法。溶劑合物可為化學計量或非化學計量溶劑合物。特別優選的溶劑合物是水合物，并且水合物的實例包括半水合物、單水合物和二水合物。因此，在其它實施方案1.77和1.78中，本發明提供：1.77根據實施方案1.1至1.76中的任一個的化合物，其呈溶劑合物形式。1.78根據實施方案1.77的化合物，其中所述溶劑合物是水合物。對于溶劑合物以及用于制備和表征它們的方法的更詳細討論，參見Bryn等，Solid-StateChemistryofDrugs，第2版，由WestLafayette，IN，USA的SSCI，Inc出版，1999，ISBN0-967-06710-3。或者，并非以水合物形式存在，本發明化合物可為無水的。因此，在另一實施方案(實施方案1.79)中，本發明提供如實施方案1.1至1.76中的任一個中定義的呈無水形式(例如無水結晶形式)的化合物。結晶和非晶形式實施方案1.1至1.79中的任一個的化合物可以結晶或非結晶(例如非晶)狀態存在。化合物是否以結晶狀態存在可易于通過諸如X射線粉末衍射(XRPD)的標準技術來確定。可使用許多技術表征晶體和它們的晶體結構，所述技術包括單晶X射線晶體分析法、X射線粉末衍射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)和紅外光譜法，例如傅里葉變換紅外光譜法(FTIR)。可通過重量蒸汽吸附研究以及XRPD來分析晶體在不同濕度條件下的特性。可通過可根據常規方法進行的X射線晶體分析法來對化合物的晶體結構進行測定，所述常規方法諸如本文所述以及如FundamentalsofCrystallography，C.Giacovazzo，H.L.Monaco，D.Viterbo，F.Scordari，G.Gilli，G.Zanotti和M.Catti，(InternationalUnionofCrystallography/OxfordUniversityPress，1992ISBN0-19-855578-4(p/b)，0-19-85579-2(h/b))中所述的那些。這個技術涉及分析和解釋單晶的X射線衍射。在非晶固體的情況下，不存在通常以結晶形式存在的三維結構，并且在非晶形式中分子相對于彼此的位置基本上是隨機的，參見例如Hancock等J.Pharm.Sci.(1997)，86，1)。因此，在其它實施方案中，本發明提供：1.80根據實施方案1.1至1.79中的任一個的化合物，其呈結晶形式。1.781根據實施方案1.1至1.79中的任一個的化合物，其是：(a)50％至100％結晶，并且更特定來說是至少50％結晶、或至少60％結晶、或至少70％結晶、或至少80％結晶、或至少90％結晶、或至少95％結晶、或至少98％結晶、或至少99％結晶、或至少99.5％結晶、或至少99.9％結晶，例如100％結晶。1.82根據實施方案1.1至1.79中的任一個的化合物，其呈非晶形式。前藥如實施方案1.1至1.76中的任一個中定義的式(1)或式(1a)化合物可以前藥形式呈現。就“前藥”來說，其意指例如在體內轉化成如實施方案1.1至1.76中的任一個中定義的式(1)或式(1a)生物活性化合物的任何化合物。舉例來說，一些前藥是活性化合物的酯(例如生理上可接受的代謝不穩定酯)。在代謝期間，酯基團(-C(＝O)OR)被裂解以產生活性藥物。所述酯可通過例如使母體化合物中存在的任何羥基酯化來形成，其中當適當時先前對母體化合物中存在的任何其它反應性基團進行保護，隨后如果需要，那么脫保護。此外，一些前藥被酶促活化以產生活性化合物或在進一步化學反應后產生活性化合物的化合物(例如如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等的情況下)。舉例來說，前藥可為糖衍生物或其它糖苷綴合物，或可為氨基酸酯衍生物。因此，在另一實施方案(實施方案1.83)中，本發明提供如實施方案1.1至1.76中的任一個中定義的化合物的前藥，其中化合物含有在生理條件下可轉化以形成羥基或氨基的官能團。絡合物和籠合物也由實施方案1.1至1.83中的式(1)或式(1a)涵蓋的是實施方案1.1至1.83的化合物的絡合物(例如與諸如環糊精的化合物的包合絡合物或籠合物或與金屬的絡合物)。因此，在另一實施方案(實施方案1.84)中，本發明提供根據實施方案1.1至1.83中的任一個的呈絡合物或籠合物形式的化合物。生物活性和治療用途本發明化合物具有作為毒蕈堿M1受體激動劑的活性。可使用以下實施例A中所述的磷酸ERK1/2測定來測定化合物的毒蕈堿活性。本發明化合物的顯著優勢是相對于M2和M3受體亞型，它們對M1受體具有高度選擇性。本發明化合物既不是M2和M3受體亞型的激動劑，也不是M2和M3受體亞型的拮抗劑。舉例來說，盡管本發明化合物在實施例A中所述的功能性測定中針對M1受體通常具有至少6(優選至少6.5)的pEC50值和大于80(優選大于95)的Emax值，但它們在實施例A的功能性測定中針對M2和M3亞型加以測試時可具有小于5的pEC50值和小于20％的Emax值。一些本發明化合物對M1受體與M4受體兩者均具有活性。因此，在實施方案2.1至2.9中，本發明提供：2.1根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物，其用于醫學中。2.2根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物，其用作毒蕈堿M1或M1和M4受體激動劑。2.3根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物，其是在本文實施例A的測定或大致上與其類似的測定中針對M1受體具有大于6.9的pEC50和至少80的Emax的毒蕈堿M1受體激動劑。2.4根據實施方案2.3的化合物，其是具有大于7.0的pEC50的毒蕈堿M1受體激動劑。2.5根據實施方案2.3或實施方案2.4的化合物，其針對M1受體具有至少90的Emax。2.6根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物，其是在本文實施例A的測定或大致上與其類似的測定中針對M4受體具有在6.0至8.7的范圍內的pEC50和至少60的Emax的毒蕈堿M1和M4受體激動劑。2.7根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物，其是在本文實施例A的測定或大致上與其類似的測定中針對M4受體具有在6.0至8.1的范圍內的pEC50和至少90的Emax的毒蕈堿M1和M4受體激動劑。2.8根據實施方案2.6的化合物，其是具有在7.5至8.7的范圍內的pEC50的毒蕈堿M4受體激動劑。2.9根據實施方案2.7的化合物，其是具有在6.5至7.5的范圍內的pEC50的毒蕈堿M4受體激動劑。2.10根據實施方案2.6或實施方案2.8的化合物，其針對M4受體具有至少75的Emax。2.11根據實施方案2.7或實施方案2.9的化合物，其針對M4受體具有至少95的Emax。2.12根據實施方案2.3至2.11中的任一個的化合物，相較于毒蕈堿M2和M3受體，其對M1和M4受體具有選擇性。2.13根據實施方案2.12的化合物，相較于毒蕈堿M2和M3受體，其對M1受體具有選擇性。2.14根據實施方案2.3至2.5中的任一個的化合物，相較于毒蕈堿M2、M3和M4受體，其對M1受體具有選擇性。2.15根據實施方案2.3至2.14中的任一個的化合物，其針對毒蕈堿M2和M3受體亞型具有小于5的pEC50和小于50的Emax。2.16根據實施方案2.15的化合物，其針對毒蕈堿M2和M3受體亞型具有小于4.5的pEC50和/或小于30的Emax。2.17根據實施方案1.1至1.84以及實施方案2.3至2.16中的任一個的化合物，其用于治療由毒蕈堿M1受體介導的疾病或病狀。借助于本發明化合物的毒蕈堿M1或M1和M4受體激動劑活性，它們可用于治療阿爾茨海默氏病、精神分裂癥和其它精神病病癥、認知病癥以及由毒蕈堿M1或M1和M4受體介導的其它疾病，并且也可用于治療各種類型的疼痛。因此，在實施方案2.16至2.39中，本發明提供：2.18根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物，其用于治療認知病癥或精神病病癥。2.19根據實施方案2.18的供使用的化合物，其中所述認知病癥或精神病病癥包括以下病狀，由以下病狀引起或與以下病狀相關：所述病狀選自認知損害、輕度認知損害、額顳葉性癡呆、血管性癡呆、具有路易小體(Lewybody)的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、弗利德里希氏共濟失調(Friederich’sataxia)、唐氏綜合征(Down′ssyndrome)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington′schorea)、運動機能亢奮、躁狂癥、圖雷特氏綜合征、阿爾茨海默氏病、進行性核上麻痹、認知功能(包括注意力、定向、學習障礙、記憶(即記憶障礙、健忘癥、遺忘病癥、暫時性完全遺忘綜合征和年齡相關的記憶損害)和語言功能)的損害；由于中風的認知損害、亨廷頓氏病、皮克病(Pickdisease)、Aids相關的癡呆或其它癡呆狀態(諸如多梗塞性癡呆、酒精中毒性癡呆、甲狀腺機能減退相關的癡呆和與其它退化性病癥(諸如小腦萎縮和肌萎縮性側索硬化)相關的癡呆)、可導致認知衰退的其它急性或亞急性病狀(諸如精神錯亂或抑郁(假性癡呆狀態)創傷、頭部創傷、年齡相關的認知衰退、中風、神經退化、藥物誘發的狀態、神經毒性劑、年齡相關的認知損害、自閉癥相關的認知損害、唐氏綜合征、與精神病相關的認知缺陷和電驚厥治療后相關的認知病癥)、歸因于藥物濫用或藥物戒斷(包括尼古丁、大麻、安非他明、可卡因)的認知病癥、注意力缺陷活動過度病癥(ADHD)和運動障礙病癥(諸如帕金森氏病、神經安定藥誘發的帕金森氏癥和遲發性運動障礙)、精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、精神病性抑郁、躁狂癥、急性躁狂癥、類偏執狂、致幻和妄想病癥、人格障礙、強迫癥、分裂型病癥、妄想病癥、歸因于惡性腫瘤、代謝病癥、內分泌疾病或嗜睡病的精神病、歸因于藥物濫用或藥物戒斷的精神病、雙極性病癥和分裂情感病癥。2.20根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物，其用于治療阿爾茨海默氏病。2.21根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物，其用于治療精神分裂癥。2.22一種治療受試者(例如哺乳動物患者，諸如人，例如需要所述治療的人)的認知病癥的方法，所述方法包括施用治療有效劑量的根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物。2.23根據實施方案2.22的方法，其中所述認知病癥包括如實施方案2.17中定義的病狀，由如實施方案2.17中定義的病狀引起或與如實施方案2.17中定義的病狀相關。2.24根據實施方案2.23的方法，其中所述認知病癥由阿爾茨海默氏病引起或與阿爾茨海默氏病相關。2.25根據實施方案2.23的方法，其中所述認知病癥是精神分裂癥。2.26一種根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物的用途，其用于制造用以治療認知病癥的藥劑。2.27根據實施方案2.26的用途，其中所述認知病癥包括如實施方案2.19中定義的病狀，由如實施方案2.19中定義的病狀引起或與如實施方案2.19中定義的病狀相關。2.28根據實施方案2.27的用途，其中所述認知病癥由阿爾茨海默氏病引起或與阿爾茨海默氏病相關。2.29根據實施方案2.28的用途，其中所述認知病癥是精神分裂癥。2.30根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物，其用于治療以下疼痛或減輕其嚴重性：急性、慢性、神經病變性或炎癥性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、全身性神經痛、內臟性疼痛、骨關節炎疼痛、帶狀皰疹后神經痛、糖尿病性神經病變、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、頭部或頸部疼痛、重度或難治性疼痛、傷害感受性疼痛、爆發性疼痛、手術后疼痛或癌癥疼痛。2.31一種治療以下疼痛或減輕其嚴重性的方法：急性、慢性、神經病變性或炎癥性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、全身性神經痛、內臟性疼痛、骨關節炎疼痛、帶狀皰疹后神經痛、糖尿病性神經病變、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、頭部或頸部疼痛、重度或難治性疼痛、傷害感受性疼痛、爆發性疼痛、手術后疼痛或癌癥疼痛，所述方法包括施用治療有效劑量的根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物。2.32根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物，其用于治療外周病癥，諸如降低青光眼的眼內壓以及治療干眼癥和口干燥，包括休格連氏綜合征(Sjogren′sSyndrome)。2.33一種治療外周病癥，諸如降低青光眼的眼內壓以及治療干眼癥和口干燥，包括休格連氏綜合征的方法，所述方法包括施用治療有效劑量的根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物。2.34一種根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物用于制造藥劑的用途，所述藥劑用于治療以下疼痛或減輕其嚴重性：急性、慢性、神經病變性或炎癥性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、全身性神經痛、內臟性疼痛、骨關節炎疼痛、帶狀皰疹后神經痛、糖尿病性神經病變、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、頭部或頸部疼痛、重度或難治性疼痛、傷害感受性疼痛、爆發性疼痛、手術后疼痛或癌癥疼痛，或用于治療外周病癥，諸如降低青光眼的眼內壓以及治療干眼癥和口干燥，包括休格連氏綜合征。2.35一種根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物的用途，其用于治療例如歸因于尋常天皰瘡、皰疹樣皮炎、類天皰瘡和其它起皰性皮膚病狀的皮膚病變。2.36一種根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物的用途，其用于治療、預防、改善或逆轉與胃腸功能和運動性改變相關的病狀，諸如功能性消化不良、激燥性腸綜合征、胃食管酸倒流(GER)和食道運動功能障礙、胃輕癱癥狀和慢性腹瀉。2.37一種根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物的用途，其用于治療嗅覺功能障礙，諸如博斯馬-亨金-克里斯琴森綜合征(Bosma-Henkin-Christiansensyndrome)、化學中毒(例如硒和銀)、垂體機能減退、卡爾曼綜合征(KallmannSyndrome)、顱骨折、腫瘤療法和甲狀腺活性不足。2.38一種根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物的用途，其用于治療成癮性。2.39一種根據實施方案1.1至1.84中的任一個的化合物的用途，其用于治療運動障礙，諸如帕金森氏病、ADHD、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征以及與作為驅動疾病的潛伏致病因素的多巴胺能功能障礙相關的其它綜合征。用于制備式(1)或式(1a)化合物的方法可根據為熟練人士所熟知以及如本文所述的合成方法制備式(1)或式(1a)化合物。因此，在另一實施方案(實施方案3.1)中，本發明提供一種用于制備如實施方案1.1至1.84中的任一個中定義的化合物的方法，所述方法包括：(A)使式(10)化合物與式(11)化合物：在還原性胺化條件下反應，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、W、Y、Z、m、p和q如實施方案1.1至1.84中的任一個中所定義；或(B)使式(12)化合物：與式CI-C(＝O)-CH2-R4化合物，在堿存在下反應；或(C)使式(10)化合物與式(13)化合物：在親核取代條件下反應；其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、W、Y、Z、m、p和q如實施方案1.1至1.84中的任一個中所定義；以及任選地：(D)使一種式(1)或式(1a)化合物轉化成另一式(1)或式(1a)化合物。在方法變化形式(A)中，使哌啶雜環(10)與取代的酮(11)在還原性胺化條件下反應。通常使用諸如三乙酰氧基硼氫化鈉的硼氫化物還原劑在諸如含有乙酸的二氯甲烷或二氯乙烷的溶劑中在環境溫度下進行還原性胺化反應。在方法變化形式(C)中，使哌啶雜環(10)與磺酸酯(13，R＝甲基或4-甲基芐基)在親核取代反應中反應，所述親核取代反應通常以溫和加熱(例如加熱至約40℃至約70℃的溫度)在無溶劑下純式(neat)進行，或在諸如四氫呋喃、乙腈或二甲基乙酰胺的適合溶劑中進行可通過以下方案1中所示的一系列反應制備式(12)中間化合物。在反應方案1中，使哌啶雜環(10)與Boc保護的酮(14)在還原性胺化條件下反應。還原性胺化反應通常以溫和加熱(例如加熱至約40℃至約70℃的溫度)在氰基硼氫化鈉與氯化鋅組合或三乙酰氧基硼氫化鈉與異丙醇鈦組合存在下，在諸如含有乙酸的二氯甲烷或二氯乙烷的溶劑中進行以產生中間哌啶化合物(15)，其接著通過用酸(例如于二氯甲烷中的三氟乙酸)處理以移除Boc基團來脫保護以產生化合物(12)。也可通過以下方案2中所示的反應順序制備式(12)化合物。在方案2中，使用硼氫化鈉在甲醇中使Boc保護的酮(14)還原成醇(16)。接著使用相應磺酰氯在二氯甲烷中在諸如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的叔胺存在下使醇(16)活化成磺酸酯(17，R＝甲基或4-甲基芐基)。使磺酸酯(17)與哌啶雜環(10)在親核取代反應中反應，所述親核取代反應通常以溫和加熱(例如加熱至約40℃至約70℃的溫度)在無溶劑下純式進行，或在諸如四氫呋喃、乙腈或二甲基乙酰胺的適合溶劑中進行以產生化合物(15)，其接著通過用酸(例如于二氯甲烷中的三氟乙酸)處理以移除Boc基團來脫保護以產生化合物(12)。一旦形成，即可通過為熟練人士所熟知的方法來使一種式(1)或式(1a)化合物或其受保護的衍生物轉化成另一式(1)或式(1a)化合物。用于使一種官能團轉化成另一官能團的合成程序的實例闡述于標準教科書中，諸如AdvancedOrganicChemistry和OrganicSyntheses(參見以上參考文獻)或Fiesers’ReagentsforOrganicSynthesis，第1-17卷，JohnWiley，由MaryFieser編輯(ISBN：0-471-58283-2)。在上述許多反應中，可能必要的是保護一種或多種基團以防止在分子上不合需要的位置處發生反應。保護基的實例以及保護和脫保護官能團的方法可見于ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Greene和P.Wuts；第3版；JohnWileyandSons，1999)中。通過前述方法制備的化合物可通過為本領域技術人員所熟知的多種方法中的任一個來分離和純化，并且所述方法的實例包括重結晶和色譜技術，諸如柱色譜法(例如快速色譜法)和HPLC。藥物制劑盡管有可能單獨施用活性化合物，但優選的是將它呈現為藥物組合物(例如制劑)。因此，在本發明的另一實施方案(實施方案4.1)中，提供一種包含至少一種如實施方案1.1至1.84中的任一個中定義的式(1)或式(1a)化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一個實施方案(實施方案4.2)中，組合物是片劑組合物。在另一實施方案(實施方案4.3)中，組合物是膠囊組合物。藥學上可接受的賦形劑可選自例如載體(例如固體、液體或半固體載體)、佐劑、稀釋劑(例如固體稀釋劑，諸如填充劑或膨脹劑；和液體稀釋劑，諸如溶劑和共溶劑)、粒化劑、粘合劑、流動助劑、包覆劑、釋放控制劑(例如釋放延緩或延遲聚合物或蠟)、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、潤滑劑、防腐劑、抗真菌劑和抗細菌劑、抗氧化劑、緩沖劑、張力調整劑、增稠劑、調味劑、甜味劑、色素、塑化劑、掩味劑、穩定劑或常規用于藥物組合物中的任何其它賦形劑。如本文所用的術語“藥學上可接受”意指化合物、物質、組合物和/或劑型在合理醫學判斷的范圍內適用于與受試者(例如人受試者)的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏應答或其它問題或并發癥，與合理益處/風險比相稱。各賦形劑在可與制劑的其它成分相容的意義上也必須是“可接受的”。可根據已知技術配制含有式(1)或式(1a)化合物的藥物組合物，參見例如Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA，USA。藥物組合物可呈適于口服、胃腸外、經表面、鼻內、支氣管內、舌下、經眼、經耳、經直腸、陰道內或經皮施用的任何形式。適于口服施用的藥物劑型包括片劑(包衣或未包衣)、膠囊(硬殼或軟殼)、囊片、丸劑、糖錠、糖漿、溶液、粉劑、顆粒劑、酏劑和懸浮液、舌下片劑、糯米紙囊劑或貼片，諸如經頰貼片。片劑組合物可含有單位劑量的活性化合物以及惰性稀釋劑或載體，諸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖源性稀釋劑，諸如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣或纖維素或其衍生物，諸如微晶纖維素(MCC)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和淀粉，諸如玉米淀粉。片劑也可含有諸如以下的標準成分：粘合劑和粒化劑，諸如聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑(例如可溶脹交聯聚合物，諸如交聯羧甲基纖維素)；潤滑劑(例如硬脂酸鹽)；防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)；抗氧化劑(例如BHT)；緩沖劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑)；和泡騰劑，諸如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。所述賦形劑是熟知的，并且不需要在此處詳細討論。片劑可被設計以在與胃液接觸后釋放藥物(立刻釋放片劑)或以控制方式(控制釋放片劑)歷經延長時期或在胃腸道的特定區域的情況下釋放。藥物組合物通常包含約1％(w/w)至約95％，優選％(w/w)活性成分，以及99％(w/w)至5％(w/w)藥學上可接受的賦形劑(例如如上所定義)或所述賦形劑的組合。優選地，組合物包含約20％(w/w)至約90％(w/w)活性成分以及80％(w/w)至10％藥物賦形劑或賦形劑的組合。藥物組合物包含約1％至約95％，優選約20％至約90％活性成分。本發明的藥物組合物可例如呈單位劑型，諸如呈安瓿劑、小瓶劑、栓劑、預填充注射器制劑、糖衣片、粉劑、片劑或膠囊形式。片劑和膠囊可含有例如0-20％崩解劑、0-5％潤滑劑、0-5％流動助劑和/或0-99％(w/w)填充劑/或膨脹劑(視藥物劑量而定)。它們也可含有0-10％(w/w)聚合物粘合劑、0-5％(w/w)抗氧化劑、0-5％(w/w)色素。此外，緩慢釋放片劑將通常含有0-99％(w/w)釋放控制(例如延遲)聚合物(視劑量而定)。片劑或膠囊的薄膜包衣通常含有0-10％(w/w)聚合物、0-3％(w/w)色素和/或0-2％(w/w)塑化劑。胃腸外制劑通常含有0-20％(w/w)緩沖劑、0-50％(w/w)共溶劑和/或0-99％(w/w)注射用水(WFI)(視劑量以及是否冷凍干燥而定)。用于肌肉內儲槽的制劑也可含有0-99％(w/w)油。藥物制劑可以在通常是泡罩包裝的單一包裝中含有整個療程的“患者包”形式向患者呈現。式(1)或式(1a)化合物將通常以單位劑型呈現，并且因此，將通常含有足以提供所需生物活性水平的化合物。舉例來說，制劑可含有1納克至2克活性成分，例如1納克至2毫克活性成分。在這些范圍內，特定子范圍的化合物是0.1毫克至2克活性成分(更通常是10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克活性成分)。對于口服組合物，單位劑型可含有1毫克至2克，更通常10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克活性化合物。將以足以實現所需治療作用的量(有效量)向有需要的患者(例如人或動物患者)施用活性化合物。施用的化合物的精確量可由監督醫師根據標準程序來確定。實施例本發明現將通過參照以下實施例中所述的特定實施方案來說明但不限于所述特定實施方案。實施例1-1至9-2已制備下表1中所示的實施例1-1至9-2的化合物。它們的NMR和LCMS性質以及用于制備它們的方法闡述于表3中。各實施例的起始物質列于表2中。表1一般性程序當未包括制備途徑時，相關中間體是可商購獲得的。商業試劑不經進一步純化即加以利用。室溫(rt)是指約20-27℃。在Bruker或Varian儀器上在300或400MHz下記錄1HNMR光譜。化學位移值用百萬分率(ppm)，即(δ)值表示。以下縮寫用于NMR信號的多重性：s＝單峰，br＝寬峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，td＝三雙重峰，tt＝三三重峰，qd＝四雙重峰，ddd＝雙雙雙重峰，ddt＝雙雙三重峰，m＝多重峰。偶合常數列為以Hz計量的J值。校正NMR和質譜分析結果以慮及背景峰。色譜法是指使用60-120目硅膠進行以及在氮氣壓力(快速色譜法)條件下執行的柱色譜法。用于監測反應的TLC是指使用指定流動相和作為固定相的硅膠F254(Merck)操作的TLC。在BiotageInitiator或CEMDiscover微波反應器中進行微波介導的反應。通常使用如對于各化合物指定的電噴霧條件在以下條件下進行LCMS實驗：LCMS方法A和B儀器：WatersAlliance2795，Waters2996PDA檢測器，MicromassZQ；柱：WatersX-BridgeC-18，2.5微米，2.1x20mm或PhenomenexGemini-NXC-18，3微米，2.0x30mm；梯度[時間(分鐘)/C中的溶劑D(％)]：方法A：0.00/2，0.10/2，2.50/95，3.50/95，3.55/2，4.00/2，或方法B：0.00/2，0.10/2，8.40/95，9.40/95，9.50/2，10.00/2；溶劑：溶劑C＝2.5LH2O+2.5mL氨溶液：溶劑D＝2.5LMeCN+135mLH2O+2.5mL氨溶液；注射體積3uL；UV檢測230至400nM；柱溫45℃；流速1.5mL/min。LCMS方法C儀器：具有二極管陣列檢測器的Agilent1260InfinityLC，具有API-ES源的Agilent6120B單四極MS；柱：PhenomenexGemini-NXC-18，3微米，2.0x30mm；梯度[時間(分鐘)/A中的溶劑B(％)]：方法：0.00/5，2.00/95，2.50/95，2.60/5，3.00/5；溶劑：溶劑A＝2.5LH2O+2.5mL(含28％NH3的H2O)；溶劑B＝2.5LMeCN+129mLH2O+2.7mL(含28％NH3的H2O)；注射體積0.5μL；UV檢測190至400nM；柱溫40℃；流速1.5mL/min。LCMS方法D和E儀器：具有G1315ADAD的HP1100，MicromassZQ；柱：WatersX-BridgeC-18，2.5微米，2.1x20mm或PhenomenexGemini-NXC-18，3微米，2.0x30mm；梯度[時間(分鐘)/C中的溶劑D(％)]：方法D：0.00/2，0.10/2，2.50/95，3.50/95，3.55/2，4.00/2，或方法E：0.00/2，0.10/2，8.40/95，9.40/95，9.50/2，10.00/2；溶劑：溶劑C＝2.5LH2O+2.5mL含28％氨的H2O溶液；溶劑D＝2.5LMeCN+135mLH2O+2.5mL含28％氨的H2O溶液；注射體積1μL；UV檢測230至400nM；質量檢測130至800AMU(+ve和-ve電噴霧)；柱溫45℃；流速1.5mL/min。LCMS方法F：儀器：WatersAcquityH類別，光電二極管陣列，SQ檢測器；柱：BEHC18，1.7微米，2.1x50mm；梯度[時間(分鐘)/A中的溶劑B(％)]：0.00/5，0.40/5，0.8/35，1.20/55，2.50/100，3.30/100，4.00/5；溶劑：溶劑A＝含5mM乙酸銨和0.1％甲酸的H2O；溶劑B＝含0.1％甲酸的MeCN；注射體積2μL；UV檢測200至400nM；質量檢測100至1200AMU(+ve電噴霧)；柱在環境溫度下；流速0.5mL/min。LCMS方法G：儀器：Waters2695，光電二極管陣列，ZQ-2000檢測器；柱：X-BridgeC18，5微米，150x4.6mm；梯度[時間(分鐘)/A中的溶劑B(％)]：0.00/10，5.00/90，7.00/100，11.00/100，11.01/10，12.00/10；溶劑：溶劑A＝含0.1％氨的H2O；溶劑B＝含0.1％氨的MeCN；注射體積10μL；UV檢測200至400nM；質量檢測60至1000AMU(+ve電噴霧)；柱在環境溫度下；流速1.0mL/min。LCMS方法H：儀器：Waters2695，光電二極管陣列，ZQ-2000檢測器；柱：X-BridgeC18，5微米，150x4.6mm；梯度[時間(分鐘)/A中的溶劑B(％)]：0.00/100，7.00/50，9.00/0，11.00/0，11.01/100，12.00/100；溶劑：溶劑A＝含0.1％氨的H2O；溶劑B＝含0.1％氨的MeCN；注射體積10μL；UV檢測200至400nM；質量檢測60至1000AMU(+ve電噴霧)；柱在環境溫度下；流速1.0mL/min。LCMS方法I：儀器：WatersAcquityUPLC，Waters3100PDA檢測器，SQD；柱：AcquityHSS-T3，1.8微米，2.1x100mm；梯度[時間(分鐘)/A中的溶劑B(％)]：0.00/10，1.00/10，2.00/15，4.50/55，6.00/90，8.00/90，9.00/10，10.00/10；溶劑：溶劑A＝含0.1％三氟乙酸的水；溶劑B＝乙腈；注射體積1μL；檢測波長214nm；柱溫30℃；流速每分鐘0.3mL。LCMS方法J：儀器：Waters2695，光電二極管陣列，ZQ-2000檢測器；柱：X-BridgeC18，3.5微米，50x4.6mm；梯度[時間(分鐘)/A中的溶劑B(％)]：0.01/0，0.20/0，5.00/90，5.80/95，7.20/95，7.21/100，10.00/100；溶劑：溶劑A＝含0.1％氨的H2O；溶劑B＝含0.1％氨的MeCN；注射體積10μL；UV檢測200至400nM；質量檢測60至1000AMU(+ve電噴霧)；柱在環境溫度下；流速1.0mL/min。實驗章節中的LCMS數據以格式：質量離子，保留時間，UV活性給出。縮寫d＝大DCE＝二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DIPEA＝二異丙基乙胺DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜DPPA＝二苯基磷酰基疊氮化物ES＝電噴霧離子化Et3N＝三乙胺EtOAc＝乙酸乙酯h＝小時HPLC＝高效液相色譜法LC＝液相色譜法LDA＝二異丙基酰胺鋰LiHMDS＝雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰MeCN＝乙腈MeOH＝甲醇min＝分鐘MS＝質譜分析N2＝氮氣NaCNBH3＝氰基硼氫化鈉NMR＝核磁共振rt＝室溫sat.＝飽和sol.＝溶液SFC＝超臨界流體色譜法STAB＝三乙酰氧基硼氫化鈉TBAF＝四丁基氟化銨THF＝四氫呋喃TLC＝薄層色譜法前綴n-、s-、i-、t-和tert-具有它們的通常含義：正、仲、異和叔。合成中間體：途徑1用于制備哌啶的典型程序，如通過制備中間體3，即1-乙基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮鹽酸鹽所例示將含氫化鈉的礦物油(60％，11.9g，297mmol)溶解于DMF(200mL)中，并且在0℃下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(52.0g，286mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，接著在0℃下逐滴添加含4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.5g，228mmol)的DMF(100mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用冰水(20mL)稀釋，過濾，并且在真空中移除溶劑以產生呈黃色固體狀的4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.5g，72.9％)。LCMS(方法F)：m/z256(M+H)+(ES+)，在2.47分鐘時，UV活性將4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，19.60mmol)溶解于THF(50.0mL)中，接著逐滴添加含1.0MTBAF的THF(25.5mL，25.5mmol)至反應混合物中，隨后添加1-硝基丙烷(2.62g，29.4mmol)，加熱反應混合物至70℃，持續24小時。將反應混合物傾于冰冷水(150mL)上，用EtOAc(500mL)萃取，水層進一步用EtOAc(2x250mL)萃取，合并有機層，干燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相二氧化硅，含0至6％EtOAc的己烷)純化以產生呈黃色油狀的4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(1-硝基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，40.9％)。LCMS(方法F)：m/z345(M+H)+(ES+)，在2.43分鐘時，UV非活性將4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(1-硝基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2.03mmol)溶解于MeOH(15mL)中，并且添加鎳(140.0mg，20％w/w)。反應混合物用H2氣體吹掃，接著在室溫下攪拌16小時。反應混合物經硅藻土過濾，并且在真空中移除溶劑以產生呈白色固體狀的1-乙基-3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.28g，48.0％)。LCMS(方法F)：m/z283(M+H)+(ES+)，在1.95分鐘時，UV非活性在室溫下將1-乙基-3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.27g，0.96mmol)溶解于含4.0MHCl的1，4-二噁烷(5.0mL)中。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著在真空中移除溶劑。殘余物用乙醚濕磨以產生呈白色固體狀的1-乙基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮鹽酸鹽，即中間體3(0.15g，84.7％)。標題化合物的數據在表2中途徑2用于制備酮的典型程序，如通過制備中間體6，即6-氟-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮鹽酸鹽所例示將含氫化鈉的礦物油(60％，0.18g，4.6mmol)懸浮于THF(12mL)中，并且在0℃下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(0.84g，4.6mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在0℃下逐滴添加含3-氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.6mmol)的THF(5mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著用水(10mL)淬滅。反應混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，合并有機層，并且用飽和NaHCO3溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，接著干燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil25g，40-63μm，每分鐘25mL，梯度是含0％至35％EtOAc的異己烷])純化以產生3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.94g，75％)。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ：1.39(d，J＝2.5Hz，9H)，2.20-2.35(m，1H)，2.74-2.96(m，2H)，3.64(d，J＝2.0Hz，3H)，4.02-4.20(m，1H)，4.22-4.43(m，1H)，5.05(ddd，J＝47.5，4.5，3.5Hz，1H)，5.98(s，1H)，6.19(s，0.5H)，6.31(s，0.5H)將3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.94g，3.5mmol)和硝基甲烷(0.32g，5.2mmol)溶解于含1.0MTBAF的THF(10mL)中，在50℃下在N2下加熱反應混合物2天。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil25g，40-63μm，每分鐘25mL，梯度是含0％至40％EtOAc的異己烷])純化以產生3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.47g，41％)。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ：1.37(s，9H)，1.59-1.74(m，2H)，2.62-2.71(m，1H)，2.71-2.83(m，1H)，2.94-3.08(m，1H)，3.16-3.28(m，1H)，3.60(s，3H)，3.66-3.84(m，1H)，3.94-4.07(m，1H)，4.64-4.71(m，1H)，4.71-4.86(m，2H)將3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.47g，1.41mmol)溶解于EtOH(50mL)中，并且在40巴和50℃下穿過配備有ThalesNano催化劑柱筒系統70mm鎳(THS01132)的三次。在真空中移除溶劑以產生呈白色固體狀的6-氟-3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.35g，85％)，其不經進一步純化即使用。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ：1.37(s，9H)，1.42-1.56(m，1H)，1.56-1.74(m，1H)，2.12(s，2H)，2.84-2.92(m，1H)，2.94-3.06(m，1H)，3.06-3.21(m，1H)，3.28(d，J＝9.5Hz，1H)，3.71-3.83(m，1H)，3.83-4.02(m，1H)，4.41-4.60(m，1H)，7.58-7.70(m，1H)將6-氟-3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.35g，1.27mmol)懸浮于含4MHCl的1，4-二噁烷(10mL)中，并且在室溫下攪拌16小時。在真空中移除溶劑以產生呈白色固體狀的6-氟-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮鹽酸鹽，即中間體6(0.27g，假定100％)，其不經進一步純化即使用。標題化合物的數據在表2中途徑3用于制備中間體7，即2-乙基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮鹽酸鹽將含氫化鈉的礦物油(60％，11.9g，297mmol)溶解于DMF(200mL)中，并且在0℃下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(52.0g，286mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，接著在0℃下逐滴添加含4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.5g，228mmol)的DMF(100mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用冰水(20mL)稀釋，過濾，并且在真空中移除溶劑以產生呈黃色固體狀的4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.5g，72.9％)。LCMS(方法F)：m/z256(M+H)+(ES+)，在2.47分鐘時，UV活性將4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.5g，166mmol)和硝基甲烷(11.2g，183mmol)溶解于THF(200mL)中，在0℃下逐滴添加1.0MTBAF的THF溶液(250mL，250mmol)。使反應混合物在70℃下回流16小時。將反應混合物分配于H2O(150mL)與EtOAc(90mL)之間，水層進一步用EtOAc(2x90mL)萃取；合并有機層并干燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相二氧化硅，含0至30％EtOAc的己烷)純化以產生呈白色固體狀的4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.3g，76.5％)。LCMS(方法F)：m/z261(M+H-56)+(ES+)，在2.30分鐘時，UV非活性將4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0g，126mmol)和Raney鎳(40.0g)溶解于EtOH(800mL)中，并且反應混合物用H2氣體吹掃16小時。反應混合物經硅藻土過濾，用MeOH洗滌，并且在真空中移除溶劑。殘余物通過柱色譜法(正相二氧化硅，含0至4％MeOH的DCM)純化以產生呈白色固體狀的3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(22.9g，71.2％)。LCMS(方法F)：m/z255(M+H)+(ES+)，在1.81分鐘時，UV非活性將60％NaH(0.63g，15.7mmol)溶解于DMF(15.0mL)中，并且在0℃下逐滴添加含3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.00g，3.92mmol)的DMF(5mL)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著逐滴添加碘乙烷(0.48mL，5.88mmol)，并且使反應混合物升溫至室溫并攪拌1小時。將反應混合物分配于H2O(30mL)與EtOAc(25mL)之間，水層進一步用EtOAc(2x25mL)萃取、合并有機層并干燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相二氧化硅，含0至3％MeOH的DCM)純化以產生呈白色固體狀的2-乙基-3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.0g，90.3％)。LCMS(方法F)：m/z283(M+H)+(ES+)，在2.00分鐘時，UV非活性將2-乙基-3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.00g，3.54mmol)溶解于含4.0MHCl的1，4-二噁烷(15.0mL)中，并且在室溫下攪拌反應混合物5小時。在真空中移除溶劑，并且殘余物用丙酮(3x10mL)濕磨以產生呈白色固體狀的2-乙基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮鹽酸鹽，即中間體7(0.55g，71.2％)。標題化合物的數據在表2中途徑4用于制備哌啶的典型程序，如通過制備中間體12，即4，4-二甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮所例示將2-溴-2-甲基丙酸乙酯(15.4g，79.2mmol)溶解于Et2O(100mL)中，并且在N2下冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰(99mL，158mmol)，并且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。逐滴添加含N-芐基-4-哌啶酮(10g，52.8mmol)的Et2O(100mL)，并且在-60℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用飽和NH4Cl溶液(200mL)淬滅，接著用水(500mL)稀釋。反應混合物用EtOAc(3x200mL)萃取，合并有機層并干燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相，中性硅膠，60-120目，含0至15％EtOAc的己烷)純化以產生呈黃色膠狀的2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(12.0g，74.3％)。LCMS(方法F)：m/z306(M+H)+(ES+)，在1.79分鐘時，UV活性將2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(12.0g，39.3mmol)和85％水合肼(80mL)溶解于EtOH(30mL)中。使反應混合物在100℃下回流120小時。在真空中移除溶劑以產生呈黃色膠狀的2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-2-甲基丙烷酰肼(15.0g，131％)，其以粗制形式用于下一步驟中。LCMS(方法F)：m/z292(M+H)+(ES+)，在1.37分鐘時，UV活性將2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-2-甲基丙烷酰肼(15g，假定39.3mmol)溶解于水(60mL)中，接著用濃鹽酸(5mL)酸化，冷卻反應混合物至5℃。在0℃下添加含NaNO2(4.2g，61.8mmol)的水(8mL)，并且使反應混合物升溫至60℃，持續1小時。反應混合物用20％NaOH溶液堿化，并且用水(500mL)稀釋，用EtOAc(3x200mL)萃取，合并有機層并干燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相，中性硅膠，60-120目，含0至2％MeOH的DCM)純化以產生呈黃色固體狀的8-芐基-4，4-二甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(5.0g，46.4％[歷經兩步])。LCMS(方法F)：m/z275(M+H)+(ES+)，在1.50分鐘時，UV活性將8-芐基-4，4-二甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(5.0g，18.2mmol)溶解于MeOH(30mL)中。添加10％Pd/C(0.5g)，并且在50℃下在H2氛圍(1atm)下攪拌反應混合物2小時。反應混合物經硅藻土過濾，并且在真空中移除溶劑。殘余物用Et2O濕磨以產生呈黃色固體狀的4，4-二甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮，即中間體12(1.5g，45.4％)。標題化合物的數據在表2中途徑5用于制備酮的典型程序，如通過制備中間體16，即3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯所例示將降托品酮鹽酸鹽(1.00g，6.1mmol)懸浮于DCM(20mL)中，并且在N2下冷卻至0℃，添加三乙胺(1.25g，12.4mmol)和氯甲酸甲酯(0.64g，6.8mmol)，并且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用DCM(20mL)稀釋，并且用飽和NaHCO3溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，接著干燥(MgSO4)，在真空中移除溶劑。殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil25g，40-63μm，每分鐘25mL，梯度是含0％至6％MeOH的DCM])純化以產生呈淺黃色膠狀的3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯，即中間體16(0.88g，77.6％)。標題化合物的數據在表2中途徑6用于制備酮的典型程序，如通過制備中間體34，即3-氧代-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸乙酯所例示逐份添加3-氧代-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(0.60g，2.7mmol)至含4.0MHCl的1，4-二噁烷(10mL，40mmol)中，在室溫下攪拌反應混合物24小時，接著在真空中移除溶劑。將殘余物溶解于DCM(10mL)和Et3N(0.75mL，5.4mmol)中，并且冷卻至0℃。逐滴添加氯甲酸乙酯(0.28mL，3.0mmol)，并且在室溫下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物分配于DCM(10mL)與飽和NaHCO3溶液(10mL)之間，水層用DCM(2x10mL)萃取。合并有機層，并且用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并且在真空中移除溶劑以產生呈黃色膠狀的3-氧代-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸乙酯，即中間體34(0.43g，81％)。標題化合物的數據在表2中途徑7用于制備活化的氨基甲酸酯的典型程序，如通過制備中間體58，即3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸4-硝基苯酯所例示將2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮(1.12g，7.24mmol)和3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸4-硝基苯酯(2.10g，7.24mmol)溶解于DCM(10mL)中，用異丙醇鈦(IV)(2.57g，9.05mmol)處理，接著在室溫下在氮氣下攪拌過夜。反應混合物用MeOH(30mL)稀釋并添加NaCNBH3(0.91g，14.48mmol)，并且將反應混合物在室溫下在氮氣下攪拌過夜。添加水(10mL)和DCM(10mL)，并且使溶液穿過硅藻土墊以移除固體。分離濾液，并且水相用DCM(3x25mL)萃取。合并有機相并用飽和NaHCO3溶液(25ml)洗滌，并且通過向下穿過Biotage相分離器柱筒來干燥。在真空中移除溶劑，殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil10g，40-63μm，每分鐘10毫升，梯度是含0％至10％MeOH的DCM])純化以產生呈黃色玻璃固體狀的呈非對映異構體的混合物形式的3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸4-硝基苯酯，即中間體58(204mg，6.6％)。標題化合物的數據在表2中途徑8用于制備哌啶的典型程序，如通過制備中間體67，即1-芐基-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸-3-酮鹽酸鹽所例示將含氫化鈉的礦物油(60％，11.9g，297mmol)溶解于DMF(200mL)中，并且在0℃下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(52.0g，286mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，接著在0℃下逐滴添加含4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.5g，228mmol)的DMF(100mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用冰水(20mL)稀釋，過濾，并且在真空中移除溶劑以產生呈黃色固體狀的4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.5g，72.9％)。LCMS(方法F)：m/z256(M+H)+(ES+)，在2.47分鐘時，UV活性向含4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，11.8mmol)的EtOH(20mL)中添加水合肼(1.1mL，23.5mmol)，并且在80℃下攪拌反應混合物8小時。將混合物分配于水(150mL)與EtOAc(120mL)之間，水層進一步用EtOAc(2x120mL)萃取，并且合并的有機物用鹽水(100mL)洗滌并干燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相二氧化硅，目徑：60-120，含4.0％至10.0％MeOH的DCM)純化以產生呈白色固體狀的3-氧代-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.78g，59.3％)。LCMS(方法F)：m/z256(M+H)+(ES+)，在1.70分鐘時，UV非活性將3-氧代-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.3g，1.18mmol)、苯甲醛(0.12mL，1.29mmol)、ZnCl2(8.0mg，0.06mmol)和Et3N(0.80mL，5.89mmol)溶解于MeOH(10mL)中，并且在50℃下攪拌反應混合物2小時。接著冷卻混合物至0℃，隨后逐份添加NaCNBH3(222mg，3.52mmol)，并且在40℃下再攪拌30小時。將混合物分配于H2O(60mL)與EtOAc(40mL)之間，并且水層進一步用EtOAc(2x40mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機物，在真空中移除溶劑，并且粗制殘余物通過用己烷(3x3mL)濕磨來純化以產生呈黃色膠狀的1-芐基-3-氧代-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(320mg，79.0％)。LCMS(方法G)：m/z346(M+H)+(ES+)，在5.91分鐘時，UV活性將1-芐基-3-氧代-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.3g，0.87mmol)溶解于1，4-二噁烷(2mL)中，并且逐滴添加含4.0MHCl的1，4-二噁烷(10mL)，在30℃下攪拌反應混合物16小時。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過用Et2O(3x3mL)濕磨來純化以產生呈灰白色固體狀的1-芐基-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸-3-酮，即中間體67(0.21g，98.6％)。標題化合物的數據在表2中途徑9用于制備酮的典型程序，如通過制備中間體77，即S-3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-硫代甲酸乙酯所例示。向含3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.00g，4.4mmol)的1，4-二噁烷(3mL)中添加含4.0MHCl的1，4-二噁烷(10mL，40mmol)，在30℃下攪拌反應混合物7小時，接著在真空中移除溶劑。向含一部分殘余物(0.20g，1.3mmol)的DCM(10mL)中添加DIPEA(0.40mL，2.5mmol)、乙烷硫醇(0.10mL，1.8mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.29g，1.8mmol)，并且在室溫下攪拌混合物18小時。將反應混合物分配于H2O(100mL)與EtOAc(70mL)之間，并且水層進一步用EtOAc(2x70mL)萃取。合并的有機物經Na2SO4干燥，并且在真空中移除溶劑。殘余物通過柱色譜法(正相二氧化硅，目徑：60-120，含20％至30％EtOAc的己烷)純化以產生呈黃色油狀的S-3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-硫代甲酸乙酯，即中間體77(120mg，45.1％)。標題化合物的數據在表2中途徑10用于制備中間體80，即1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮的典型程序將氮雜環庚烷-4-酮鹽酸鹽(32g，214mmol)、溴化芐(40g，235mmol)、K2CO3(36g，257mmol)和水(40mL)溶解于THF(160mL)中，并且在50℃下攪拌3小時。反應混合物用H2O(500mL)稀釋，用EtOAc(3x200mL)萃取，并且干燥(Na2SO4)合并的有機物并在真空中移除溶劑。粗制殘余物通過柱色譜法(正相，中性硅膠，60-120目，含0至15％EtOAc的己烷)純化以產生呈黃色液體狀的1-芐基氮雜環庚烷-4-酮(18.0g，41.5％)。LCMS(方法F)：m/z204(M+H)+(ES+)，在0.91分鐘時將二異丙胺(24.1mL，177.3mmol)溶解于THF(100mL)中，在N2下冷卻至-78℃，并且在-78℃下逐滴添加1.6M正丁基鋰(89.0mL，142.0mmol)。在0℃下攪拌反應混合物40分鐘，隨后在-78℃下添加EtOAc(9.4g，160.4mmol)，并且再攪拌10分鐘。接著在-78℃下添加含1-芐基氮雜環庚烷-4-酮(18g，88.6mmol)的THF(160mL)，并且在室溫下攪拌所得混合物1小時。反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅，用水(500mL)稀釋，用EtOAc(3x200mL)萃取，并且干燥(Na2SO4)合并的有機物并在真空中移除溶劑。粗制殘余物通過柱色譜法(正相，中性硅膠，60-120目，含0至25％EtOAc的己烷)純化以產生呈黃色膠狀的2-(1-芐基-4-羥基氮雜環庚烷-4-基)乙酸乙酯(17.5g，67.8％)。LCMS(方法F)：m/z293(M+H)+(ES+)，在1.60分鐘時在100℃下攪拌2-(1-芐基-4-羥基氮雜環庚烷-4-基)乙酸乙酯(17.5g，59.9mmol)和水合肼(100mL)4小時。在真空中濃縮反應混合物以產生呈黃色膠狀的2-(1-芐基-4-羥基氮雜環庚烷-4-基)乙酰肼(22g粗物質)，其直接用于下一步驟。LCMS(方法K)：m/z278(M+H)+(ES+)，在3.40分鐘時將2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)乙酰肼(22.0g，79.0mmol)溶解于H2O(120mL)中，并且在0℃下用濃鹽酸酸化。在0℃下向反應混合物中添加含NaNO2(14.0g，197.6mmol)的H2O(30mL)，并且在60℃下繼續攪拌1小時。反應混合物用20％NaOH溶液堿化，用H2O(500mL)稀釋，用EtOAc(3x200mL)萃取，并且干燥(Na2SO4)合并的有機物并在真空中移除溶劑。粗產物通過柱色譜法(正相，中性硅膠，60-120目，含0至8％MeOH的DCM)純化以產生呈黃色固體狀的8-芐基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮(8.5g，41.4％)。LCMS(方法F)：m/z261(M+H)+(ES+)，在1.44分鐘時向8-芐基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮(8.5g，32.5mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2.5g)，并且在60℃下在1atmH2壓力下攪拌懸浮液2小時。反應混合物經硅藻土過濾，并且在真空中移除溶劑以產生呈淡黃色固體狀的1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮，即中間體80(5.3g，94.8％)。標題化合物的數據在表2中途徑11用于制備哌啶的典型程序，如通過制備中間體82，即4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮所例示在0℃下向NaH(8.96g，50％于礦物油中，186.9mmol)于THF(160mL)中的溶液中添加膦酰基乙酸三乙酯(20.5mL，102.7mmol)。在0℃下攪拌1小時之后，在0℃下緩慢添加吡啶甲醛(10.00g，93.4mmol)，并且在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用H2O(10mL)淬滅，并且水層用EtOAc(3x100mL)萃取。合并有機層，干燥(Na2SO4)并在真空中移除溶劑。粗制殘余物通過快速柱色譜法[正相，硅膠(100-200目)，梯度是含10％至30％EtOAc的己烷]純化以產生呈液體狀的(E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(7.90g，49％)。m/z(ES+)：178(M+H)+向(E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(7.9g，23.0mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.80g，50％濕潤)，并且在室溫下在H2(1atm)下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經硅藻土墊過濾，用MeOH徹底洗滌，并且在真空中移除溶劑以產生呈液體狀的3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(7.8g，98％)。m/z(ES+)：179(M+H)+在-78℃下向3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.90g，16.2mmol)于THF(60mL)中的溶液中緩慢添加LiHMDS(1M，48.6mL，48.6mmol)并攪拌30分鐘，隨后在-78℃下添加1-芐基哌啶-4-酮(3.10g，16.2mmol)并在-78℃下攪拌反應混合物4小時。在完成之后，反應混合物用飽和NH4Cl溶液(30mL)淬滅，并且水層用EtOAc(3x30mL)萃取。合并有機層，干燥(Na2SO4)并在真空中移除溶劑。粗制殘余物通過快速柱色譜法[正相，硅膠(100-200目)，梯度是含10％至30％EtOAc的己烷]純化以產生呈液體狀的2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.80g，50％)。m/z(ES+)：369(M+H)+在室溫下向2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.80g，7.61mmol)于MeOH：THF(1∶1，30mL)中的溶液中添加含LiOH.H2O(1.28g，30.4mmol)的水(10mL)，并且攪拌反應混合物16小時。反應混合物用冰乙酸酸化，并且用EtOAc(3x20mL)萃取。合并有機層并用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中移除溶劑以產生呈淺黃色固體狀的2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(2.16g，84％)。m/z(ES+)：339(M+H)+向2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(1.70g，5.11mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加DPPA(1.32mL，6.13mmol)和Et3N(0.84mL，6.13mmol)，并且在80℃下加熱反應混合物16小時。冷卻反應混合物至室溫，并且在真空中移除溶劑。殘余物通過快速柱色譜法[正相，硅膠(100-200目)，梯度是含1％至30％EtOAc的己烷]純化以產生呈白色固體狀的8-芐基-4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(1.25g，56％)。m/z(ES+)：338(M+H)+在N2下脫氣之后向8-芐基-4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(0.80g，2.37mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加10％Pd(OH)2/木炭(0.15g，50％濕潤)。在室溫下在H2(1atm)下攪拌反應混合物16小時。在完成之后，反應混合物經硅藻土墊過濾，用MeOH徹底洗滌并在真空中移除溶劑以產生呈液體狀的4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮，即中間體83(0.58g，98％)。標題化合物的數據在表2中途徑12用于制備哌啶的典型程序，如通過制備中間體88，即4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮所例示將二異丙胺(12.8g，126.98mmol)溶解于THF(100mL)中，并且在氮氣下冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰(79.3mL，126.98mmol，1.6M于THF中)，并且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。歷經30分鐘添加4，4，4-三氟丁酸乙酯(16.2g，95.23mmol)，接著在-78℃下攪拌反應混合物1小時。逐滴添加N-芐基哌啶酮(15g，79.36mmol)，并且在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。反應用飽和NH4Cl溶液(200mL)淬滅，用水(500mL)稀釋并用EtOAc(3x200mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有機層并在真空中移除溶劑。殘余物通過柱色譜法(正相，中性硅膠，60-120目，含0至25％EtOAc的己烷)純化以產生呈黃色膠狀的2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯(24.0g，84.2％)。LCMS(方法F)：m/z360(M+H)+(ES+)，在1.75分鐘時，UV活性將2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯(24.0g，66.85mmol)和85％水合肼(200mL)溶解于乙醇(100mL)中。使反應混合物回流，并且使其在100℃下攪拌72小時。在真空中濃縮反應混合物以產生呈黃色膠狀的粗產物2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-4，4，4-三氟丁烷酰肼(28.0g)。粗產物不經任何純化即用于下一步驟中。LCMS(方法F)：m/z346(M+H)+(ES+)，在1.41分鐘時，UV活性將粗制2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-4，4，4-三氟丁烷酰肼(28g，81.1mmol)溶解于水(200mL)中，用濃鹽酸酸化并冷卻至0℃。在0℃下添加含NaNO2(16.7g，243.2mmol)的水(50mL)，并且使反應混合物在60℃下攪拌1小時。反應用20％NaOH溶液堿化，用水(500mL)稀釋并用EtOAc(3x200mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有機層并在真空中移除溶劑。殘余物通過柱色譜法(正相，中性硅膠，60-120目，含0至3.0％MeOH的二氯甲烷)純化以產生呈黃色固體狀的8-芐基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(1.2g，4.5％)。LCMS(方法F)：m/z329(M+H)+(ES+)，在1.48分鐘時，UV活性將8-芐基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(1.2g，3.65mmol)溶解于甲醇(30mL)中。添加Pd/C(300mg，10％Pd/C，50％水分)，并且在50℃下在氫氣氛圍(1atm)下攪拌反應混合物2小時。反應混合物經硅藻土過濾并在真空中移除溶劑。粗產物用乙醚濕磨以產生呈黃色固體狀的4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮，即中間體88(0.75g，88.2％)。標題化合物的數據在表2中。途徑13用于制備哌啶的典型程序，如通過制備中間體88，即1-丙基-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸-3-酮鹽酸鹽所例示將含氫化鈉的礦物油(60％，11.9g，297mmol)溶解于DMF(200mL)中，并且在0℃下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(52.0g，286mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，接著在0℃下逐滴添加含4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.5g，228mmol)的DMF(100mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用冰水(20mL)稀釋，過濾，并且在真空中移除溶劑以產生呈黃色固體狀的4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.5g，72.9％)。LCMS(方法F)：m/z256(M+H)+(ES+)，在2.47分鐘時，UV活性將4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，11.8mmol)溶解于EtOH(20mL)中并添加水合肼(1.1mL，23.5mmol)，并且在80℃下攪拌反應混合物8小時。將反應混合物分配于水(150mL)與EtOAc(120mL)之間，水層進一步用EtOAc(2x120mL)萃取，合并有機層，用鹽水(100mL)洗滌并干燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相二氧化硅，目徑：60-120，含4.0％至10.0％MeOH的DCM)純化以產生呈白色固體狀的3-氧代-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.78g，59.3％)。LCMS(方法F)：m/z256(M+H)+(ES+)，在1.70分鐘時，UV非活性將3-氧代-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(500mg，1.96mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加丙醛(0.2mL，2.16mmol)和三乙胺(0.8mL，5.88mmol)，在45℃下攪拌反應混合物3小時。逐份添加NaCNBH3(370mg，5.88mmol)，并且在室溫下攪拌反應混合物17小時。在真空中移除溶劑，并且將殘余物分配于H2O(100mL)與EtOAc(80mL)之間，水層用EtOAc(2x80mL)萃取，合并有機層，用鹽水(100mL)洗滌并干燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過用己烷(3x3mL)濕磨來純化以產生呈黃色膠狀的1-丙基-3-氧代-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(560mg，96.2％)。LCMS(方法E)：m/z298(M+H)+(ES+)，在3.72分鐘時，UV非活性將1-丙基-3-氧代-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(610mg，2.05mmol)溶解于1，4-二噁烷(3mL)中，并且逐滴添加含4.0MHCl的二噁烷(5mL)，在25℃下攪拌反應混合物16小時。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過用Et2O(3x3mL)濕磨來純化以產生呈灰白色固體狀的1-丙基-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸-3-酮鹽酸鹽，即中間體88(470mg，98.3％)。標題化合物的數據在表2中一般性合成程序：途徑a用于通過NaCNBH3還原性胺化來制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例2-2，即3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示將2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮鹽酸鹽(0.40g，1.78mmol)溶解于MeOH(3mL)中，并且用于最小量水中的K2CO3(0.49g，3.55mmol)處理以脫鹽。在真空中濃縮混合物。將殘余物和3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(0.35g，1.78mmol)溶解于MeOH(8mL)中，并且添加氯化鋅(0.73g，5.33mmol)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物2小時，接著冷卻至室溫并添加NaCNBH3(0.23g，3.55mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌反應混合物16小時。冷卻反應混合物至室溫，并且用飽和NaHCO3溶液處理，在真空中移除有機溶劑，并且水層用DCM(2x10mL)萃取，合并有機層并用鹽水(10mL)洗滌，并且通過穿過Biotage相分離器柱筒來干燥。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相，[Interchim柱筒Puriflash柱15二氧化硅HP-二氧化硅15μ40G，每分鐘30毫升，梯度是含0％至10％MeOH的DCM])純化以產生呈灰白色固體狀的3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯實施例2-2異構體1(16mg，2.5％)和呈灰白色固體狀的3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯實施例2-2異構體2(10mg，1.7％)。異構體1和2的數據在表3中。途徑b用于通過NaCNBH3還原性胺化來制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例2-8，即3-(1-乙基-3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示在N2下將1-乙基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮鹽酸鹽(0.1g，0.55mmol)、3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(0.2g，0.60mmol)、Et3N(0.38mL，2.74mmol)和ZnCl2(0.04g，0.03mmol)溶解于MeOH(5mL)中，并且在60℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物至0℃，并且逐份添加NaCNBH3(0.17g，2.74mmol)，在60℃下在N2下攪拌反應混合物16小時。在真空中移除溶劑，并且將殘余物分配于水(50mL)與EtOAc(30mL)之間，水層進一步用EtOAc(2x30mL)萃取；合并有機層并用鹽水洗滌，接著干燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過制備性反相HPLC(Durashell，250x21.2mm，5um，每分鐘13毫升，梯度是含30％至100％(歷經28分鐘)、接著100％(3分鐘)乙腈的50％乙腈/水(0.1％氨))純化以產生呈無色固體狀的3-(1-乙基-3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯實施例2-8異構體1(0.03g，15.1％)和呈無色固體狀的3-(1-乙基-3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯實施例2-8異構體2(0.006g，3.1％)。兩種異構體的數據在表3中。途徑c用于通過三乙酰氧基硼氫化鈉還原性胺化在DMF中制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例3-2，即5-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯所例示在室溫下在DMF(5mL)中混合1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽(0.10g，0.52mmol)和5-氧代-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.10g，0.51mmol)。添加DIPEA(0.18mL，1.0mmol)和AcOH(0.044mL，0.77mmol)，隨后添加STAB(0.32g，1.5mmol)。在氮氣下在45℃下攪拌反應混合物3天，并且在60℃下攪拌1天，在真空中移除溶劑。殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil25g，40-63μm，每分鐘30毫升，梯度是含0％至10％溶劑A的DCM歷經10個柱體積，接著含等度10％溶劑A的DCM持續5個柱體積，其中溶劑A是含10％(7MNH3/MeOH)的MeOH])純化以產生非對映異構體的混合物。這個混合物通過制備性反相HPLC(PhenomenexGemini-NX5μmC18110AAxia柱，100x30mm，用15至55％MeCN/溶劑B歷經14.4分鐘在30mL/min下洗脫[其中溶劑B是含0.2％(28％NH3/H2O)的H2O]，以及通過在205nm下監測來收集洗脫份)純化以產生呈無色固體狀的5-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯實施例3-2異構體1(0.074g，43％)和呈無色固體狀的5-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯實施例3-2異構體2(0.023g，13％)。異構體1和2的數據在表3中。途徑d用于通過三乙酰氧基硼氫化鈉還原性胺化來制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例5-2，即3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸丙-2-炔-1-基酯所例示在室溫下將2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮(0.12g，0.75mmol)和3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸丙-2-炔-1-基酯(0.17g，0.75mmol)溶解于DCE(7.5mL)中，并且添加異丙醇鈦(0.66mL，2.25mmol)。在N2下加熱反應混合物至回流，持續16小時，接著冷卻至室溫。添加STAB(0.80g，3.75mmol)，再次加熱反應混合物至回流，持續16小時，接著冷卻至室溫。以添加飽和NaHCO3溶液(10mL)來淬滅反應混合物，用DCM(10mL)稀釋，接著經硅藻土墊過濾。分離各層，并且水層用DCM(4x20mL)萃取。合并有機層并用鹽水洗滌，接著干燥(MgSO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil25g，40-63μm，每分鐘27毫升，梯度是含1％至10％MeOH的DCM])純化以產生非對映異構體的不可分離混合物。這個混合物通過制備性反相HPLC(PhenomenexGemini-NX5μmC18110AAxia柱，100x30mm，用15至35％MeCN/溶劑B歷經14.4分鐘在30mL/min下洗脫[其中溶劑B是含0.2％(28％NH3/H2O)的H2O]，以及通過在205nm下監測來收集洗脫份)純化以產生呈無色固體狀的3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸丙-2-炔-1-基酯實施例5-2異構體1(0.02g，7％)和呈無色固體狀的3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸丙-2-炔-1-基酯實施例5-2異構體2(0.03g，11％)。兩種異構體的數據在表3中。途徑e用于通過三乙酰氧基硼氫化鈉還原性胺化、Boc脫保護和氨基甲酸乙酯形成來制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例5-1，即3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯所例示在室溫下將2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮(0.15g，1.0mmol)和3-氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.25g，0.1.05mmol)溶解于DCE(10.0mL)中，并且添加異丙醇鈦(0.89mL，3.0mmol)。將反應混合物在N2下在回流下攪拌過夜，接著冷卻至室溫。添加STAB(1.06g，5.0mmol)，再次加熱反應混合物至回流，維持過夜，接著冷卻至室溫。以添加飽和NaHCO3溶液(10mL)來淬滅反應混合物，用DCM(10mL)稀釋，接著經硅藻土墊過濾。分離各層，并且水層用DCM(4x20mL)萃取。合并有機層并用鹽水洗滌，接著干燥(MgSO4)。在真空中移除溶劑以產生粗制3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯，其不經任何純化即使用。LCMS(方法C)：m/z378(M+H)+(ES+)，在1.54分鐘時，UV活性。將3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.38g，1.0mmol(假定))溶解于DCM(10mL)中，添加含4.0MHCl的1，4-二噁烷(1.25mL，5.0mmol)，并且在室溫下攪拌反應混合物18小時。在真空中移除揮發物，將殘余物溶解于DCM(10mL)中，逐滴添加Et3N(0.70mL，5.0mmol)和氯甲酸乙酯(143μL，1.50mmol)，并且在室溫下攪拌溶液18小時。接著將混合物傾入飽和NaHCO3溶液(20mL)中，用DCM(4x20mL)萃取，合并有機層，并且用鹽水洗滌，接著干燥(MgSO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil25g，40-63μm，每分鐘27毫升，梯度是含1％至10％MeOH的DCM])純化以產生非對映異構體的不可分離混合物。這個混合物通過制備性反相HPLC(PhenomenexGemini-NX5μmC18110AAxia柱，100x30mm，用20至30％MeCN/溶劑B歷經14.4分鐘在30mL/min下洗脫[其中溶劑B是含0.2％(28％NH3/H2O)的H2O]，以及通過在205nm下監測來收集洗脫份)純化以產生呈無色固體狀的3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯實施例5-1異構體1(0.02g，6％)和呈無色固體狀的3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯實施例5-1異構體2(0.01g，3％)。兩種異構體的數據在表3中。途徑f用于通過NaCNBH3還原性胺化、Boc脫保護和氨基甲酸乙酯形成來制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例7-1，即6-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯所例示將1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽(0.15g，0.76mmol)溶解于MeOH(3mL)中，并且用于最小量水中的K2CO3(0.11g，0.76mmol)處理以脫鹽。在真空中移除溶劑并將殘余物溶解于MeOH(8mL)中，并且添加6-氧代-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯(0.15g，0.76mmol)和ZnCl2(0.31g，2.28mmol)。在50℃下在N2下攪拌反應混合物2小時，接著冷卻至室溫，并且添加NaCNBH3(0.10g，1.52mmol)。在50℃下在N2下攪拌反應混合物16小時，接著冷卻至室溫，并且用飽和NaHCO3溶液(10mL)淬滅。在真空中移除溶劑，并且水層用DCM(2x10mL)洗滌，合并有機層并用鹽水洗滌，接著通過穿過Biotage相分離器柱筒來干燥。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil10g，40-63μm，每分鐘12毫升，梯度是含0％至10％MeOH的DCM])純化以產生呈無色膠狀的6-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(6.0mg，2.2％)LCMS(方法D)：m/z366(M+H)+(ES+)，在1.76分鐘時，UV非活性。于含4.0MHCl的1，4-二噁烷(3mL)中稀釋6-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(6.0mg，0.016mmol)，并且在室溫下在N2下攪拌16小時。在真空中移除溶劑，并且將殘余物溶解于DCM(4mL)中并在N2下冷卻至0℃，添加Et3N(5mg，0.048mmol)和氯甲酸乙酯(4mg，0.032mmol)，并且在室溫下在N2下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用DCM(10mL)稀釋并用飽和NaHCO3溶液(20mL)洗滌，水層用DCM(2x15mL)萃取，合并有機層并用鹽水洗滌，接著通過穿過Biotage相分離器柱筒來干燥。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過制備性反相HPLC(PhenomenexGemini-NX5μmC18110AAxia柱，100x30mm，用20至50％MeCN/溶劑B歷經14.4分鐘在30mL/min下洗脫[其中溶劑B是含0.2％(28％NH3/H2O)的H2O]，以及通過在205nm下監測來收集洗脫份)純化以產生呈無色膠狀的6-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯實施例7-1異構體1(0.84mg，15％)。這個化合物的數據在表3中。途徑g用于通過NaCNBH3還原性胺化來制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例2-23，即3-(2-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示向4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(0.10g，0.41mmol)和3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(0.80g，0.41mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加ZnCl2(0.17g，1.21mmol)。在60℃下在N2氛圍下攪拌反應混合物6小時，接著冷卻至室溫并添加NaCNBH3(0.08g，1.21mmol)。在60℃下在氮氣下攪拌反應混合物16小時。冷卻反應混合物至室溫，在真空中移除溶劑，并且將殘余物分配于飽和NaHCO3溶液(10mL)與DCM(10mL)之間，水層進一步用DCM(2x10mL)洗滌。合并有機層并用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中移除溶劑。殘余物通過柱色譜法(正相，硅膠(100-200目)，梯度是含2％至5％MeOH的DCM)純化以產生呈白色固體狀的呈非對映異構體的混合物形式的3-(2-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即實施例2-23(32mg，20％)。實施例2-23的數據在表3中。途徑h用于制備實施例2-24，即(3-內型)-3-(2-羥基-3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯的程序將(3-內型)-3-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(2.00g，4.87mmol)于無水MeOH(30mL)中的溶液在4x20mL微波小瓶之間等分。溶液用氮氣脫氣，接著添加10％鈀/炭(0.13mg，1.21mmol)和甲酸銨(1.54g，24.20mmol)。將小瓶密封并在室溫下攪拌4小時。合并4份反應混合物并在氮氣下經硅藻土墊過濾，并且在真空中移除溶劑。殘余物通過制備性反相HPLC[Gemini-NXC18，5μ，100x30mm，每分鐘30毫升，5-35％MeCN/水+0.2％氨(28％氨溶液)]純化以產生呈白色固體狀的實施例2-24，即8-[8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-醇化物(0.90g，52.5％)。標題化合物的數據在表3中。途徑i用于通過N-烷基化來制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例2-25，即3-(3-氧代-2-丙基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示將3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(0.20g，0.59mmol)溶解于DMF(5.0mL)中。在0℃下添加NaH(60％)(0.071g，1.78mmol)，并且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加1-溴丙烷(0.11g，0.89mmol)，并且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物以添加水(20mL)來淬滅并用EtOAc(150mL)萃取，水層進一步用EtOAc(2x15mL)萃取；合并有機層并用鹽水洗滌，接著干燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過制備性反相HPLC[X-Bridge，150x19mm，5μm，每分鐘12毫升，含等度29％(持續20分鐘)，接著100％(4分鐘)MeCN的50％MeCN/水(0.1％氨)]純化以產生呈無色固體狀的3-(3-氧代-2-丙基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即實施例2-25(14.5mg，6.5％)。標題化合物的數據在表3中。途徑j用于通過氨基甲酸酯形成來制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例2-30，即3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(1，1-2H2)乙酯所例示將3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸4-硝基苯酯(100mg，0.24mmol)溶解于無水DMF(3mL)中，并且添加60％氫化鈉的礦物油懸浮液(47mg，1.18mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物10分鐘。添加乙醇-1，1-d2(57mg，1.18mmol)，并且將反應混合物在室溫下在氮氣下攪拌過夜。添加水(1mL)至反應混合物中，并且在真空中移除溶劑。將殘余物分配于DCM(10mL)與飽和NaHCO3水溶液(10mL)之間，水層用DCM(2x10mL)萃取。合并的有機物通過穿過Biotage相分離器柱筒來干燥，并且在真空中移除溶劑。殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil10g，40-63μm，每分鐘12毫升，梯度是含0％至10％MeOH的DCM)純化以產生呈淺黃色膠狀的3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(1，1-2H2)乙酯，即實施例2-30異構體1(11mg，14％)和呈淺黃色膠狀的3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(1，1-2H2)乙酯，即實施例2-30異構體2(18mg，23％)。兩種異構體的數據在表3中。途徑k用于通過三乙酰氧基硼氫化鈉還原性胺化在DMF中制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例3-1，即5-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯所例示在氮氣下向5-氧代-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(6.70g，34mmol)和2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮(5.24g，34mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加HOAc(2.9mL，51mmol)，在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。添加Na(OAc)3BH(21.60g，102mmol)，并且在45℃下攪拌反應3天。接著使反應混合物升溫至60℃，并且再攪拌24小時。在真空中移除溶劑，并且將殘余物溶解于水(20mL)中并用飽和NaHCO3堿化。濃縮水層至干燥，并且所得白色固體用DCM(100mL)稀釋。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘，過濾并用DCM(4x25mL)洗滌濾餅。合并有機層，并且在真空中移除溶劑。殘余物通過制備性反相HPLC(儀器：Gilson，柱：Xbridge21.2*250mmC18，10um；流動相：A：水(10mMol/LNH4HCO3)，B：CAN；流速(ml/min)：25.00)純化以產生5-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的兩種外消旋異構體。其進一步通過手性SFC(柱：OJ-H，4.6*250mm；共溶劑：MeOH(0.1％NH4OH)；柱溫：40；C02流速：2.55)純化以產生呈無色固體狀的5-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即實施例3-1異構體1(0.78g，6.9％)、呈無色固體狀的5-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即實施例3-1異構體2(1.20g，10.5％)、呈無色固體狀的5-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即實施例3-1異構體3(0.45g，3.9％)和呈無色固體狀的5-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即實施例3-1異構體4(1.30g，11.4％)。全部4種異構體的數據在表3中。途徑l用于通過NaCNBH3還原性胺化來制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例3-3，即5-(4-乙基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯所例示將5-氧代-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.077g，0.39mmol)和4-乙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(0.070g，0.39mmol)溶解于DCM(3.9mL)中。添加異丙醇鈦(IV)(0.35mL，1.17mmol)，并且在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物3小時。添加NaCNBH3(0.049g，0.78mmol)，并且將混合物在室溫下在氮氣下攪拌過夜。將反應混合物分配于水(10mL)與DCM(10mL)之間，并且使溶液穿過硅藻土墊以移除固體。分離濾液層，并且水相用DCM(3x25mL)萃取。合并有機相并用飽和NaHCO3溶液(25mL)洗滌，并且通過穿過Biotage相分離器柱筒來干燥。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil10g，40-63μm，每分鐘10毫升，梯度是含0％至10％MeOH的DCM])純化以產生5-(4-乙基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的非對映異構體的混合物。非對映異構體的這個混合物進一步通過制備性反相HPLC(PhenomenexGemini-NX5μmC18110AAxia柱，100x30mm，用20至50％MeCN/溶劑B歷經12.5分鐘在30mL/min下洗脫[其中溶劑B是含0.2％(28％NH3/H2O)的H2O]，以及通過在205nm下監測來收集洗脫份)純化以產生呈無色固體狀的5-(4-乙基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即實施例3-3異構體1(0.021g，14.8％)和呈無色固體狀的5-(4-乙基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即實施例3-3異構體2(0.022g，15.5％)。異構體2的數據在表2中。途徑m用于通過NaBH4還原性胺化來制備哌啶的典型程序，如通過制備實施例8-1，即6-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯所例示將2，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮(0.11g，0.72mmol)和6-氧代-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯(0.12g，0.65mmol)溶解于DCM(6.5mL)中。添加異丙醇鈦(IV)(0.35mL，1.17mmol)，并且將反應混合物在室溫下在氮氣下攪拌過夜。冷卻反應混合物至-78℃并添加MeOH(15mL)，在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘。添加NaBH4(0.18g，5.20mmol)，并且在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下在氮氣下攪拌過夜。反應混合物用NaOH(1M，10mL)處理并攪拌30分鐘。通過過濾收集沉淀，用MeOH(3x20mL)洗滌并在真空中移除溶劑。殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil25g，40-63μm，每分鐘25mL，梯度是含0％至10％MeOH的DCM])純化以產生6-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯的非對映異構體的混合物。非對映異構體的混合物通過制備性反相HPLC(PhenomenexGemini-NX5μmC18110AAxia柱，100x30mm，用15至50％MeCN/溶劑B歷經12.5分鐘在30mL/min下洗脫[其中溶劑B是含0.2％(28％NH3/H2O)的H2O]，以及通過在205nm下監測來收集洗脫份)純化以產生呈無色固體狀的6-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯，即實施例8-1異構體1(0.006g，2.9％)和呈無色固體狀的6-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯，即實施例8-1異構體2(0.040g，19.2％)。標題化合物的數據在表2中途徑n用于通過NaCNBH3還原性胺化來制備氮雜環庚烷的典型程序，如通過制備實施例9-1，即3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示添加3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-甲酸叔丁酯(0.398g，1.49mmol)至含4.0MHCl的1，4-二噁烷(8mL)中，并且在室溫下在N2下攪拌16小時。在真空中移除溶劑以產生2，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-3-酮鹽酸鹽(0.303g，100％)，其不經進一步純化即使用。將一部分2，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-3-酮鹽酸鹽(0.179g，0.74mmol)溶解于MeOH(5mL)中，并且添加溶解于最小量水中的碳酸鉀(0.102g，0.74mmol)以使胺脫鹽。在真空中移除溶劑并將殘余物溶解于MeOH(8mL)中，并且添加3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(0.14g，0.74mmol)和ZnCl2(0.30g，2.29mmol)。在50℃下在N2下攪拌反應混合物2小時，接著冷卻至室溫并添加NaCNBH3(0.09g，1.49mmol)。在50℃下在N2下攪拌反應混合物16小時，接著冷卻至室溫并用飽和NaHCO3溶液(10mL)淬滅。在真空中移除甲醇，并且所得溶液用DCM(2x10mL)洗滌，合并有機層并用鹽水洗滌，接著通過穿過Biotage相分離器柱筒來干燥。在真空中移除溶劑，并且殘余物通過柱色譜法(正相，[BiotageSNAP柱筒KP-sil10g，40-63μm，每分鐘12毫升，梯度是含2％至10％MeOH的DCM])純化以產生呈黃色膠狀的3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即實施例9-1異構體1(0.034g，13.0％)和呈黃色膠狀的3-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯實施例9-1異構體2(0.02g，0.9％)。這些化合物的數據在表3中。途徑o用于通過NaCNBH3還原性胺化來制備氮雜環庚烷的典型程序，如通過制備實施例9-2，即3-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示將1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮鹽酸鹽(5.3g，31.0mmol)、3-氧代-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(6.1g，31.0mmol)、Et3N(13.0mL，93.0mmol)、分子篩(2.0g)和ZnCl2(1.0M于乙醚中，1.5mL，1.5mmol)溶解于MeOH(160mL)中，并且在N2下在回流下攪拌8小時。冷卻反應混合物至0℃，并且逐份添加NaCNBH3(5.8g，93.0mmol)，在N2下在回流下攪拌反應混合物48小時。反應混合物經硅藻土過濾并在真空中移除溶劑。將殘余物分配于H2O(500mL)與EtOAc(150mL)之間，并且水層進一步用EtOAc(2x150mL)萃取。合并的有機層經Na2SO4干燥并在真空中移除溶劑。殘余物通過柱色譜法(正相，中性硅膠，100-200目，含0至8％MeOH的DCM)純化以產生3-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯的2種異構體，即呈無色膠狀的主要異構體(3.00g，27.6％)和呈無色膠狀的次要異構體(0.40g，3.7％)。主要異構體(100mg)進一步通過手性制備性HPLC[手性PAKIB(250x20)mm5μ，13.0ml/min，使用以含0.1％DEA的正己烷∶IPA∶MeOH(19∶1∶1)持續50分鐘的等度方法]純化以產生呈無色膠狀的3-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即實施例9-2異構體1(45.0mg，45.0％)、呈無色膠狀的3-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即實施例9-2異構體2(40.0mg，40.0％)。次要異構體(150mg)進一步通過手性制備性HPLC[手性PAKICSFC(250x21)mm5μ，15.0mL/min，使用以含0.1％DEA的正己烷∶IPA∶THF∶MeOH(14∶1∶1∶4)持續33分鐘的等度方法]純化以產生呈無色膠狀的3-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即實施例9-2異構體3(50.0mg，33.3％)和呈無色膠狀的3-(2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即實施例9-2異構體4(52.4mg，34.9％)。標題化合物的數據在表3中。表2-起始物質和中間體生物活性實施例A磷酸ERK1/2測定使用AlphascreenSurefire磷酸ERK1/2測定(Crouch和Osmond，Comb.Chem.HighThroughputScreen，2008)進行功能性測定。ERK1/2磷酸化是Gq/11蛋白偶聯受體活化與Gi/o蛋白偶聯受體活化兩者的下游結果，從而使其高度適于評估M1、M3(Gq/11偶聯)和M2、M4受體(Gi/o偶聯)，而不針對不同受體亞型使用不同測定形式。將穩定表達人毒蕈堿M1、M2、M3或M4受體的CHO細胞于MEM-α+10％透析FBS中接種(25K/孔)于96孔組織培養板上。一旦粘著，即使細胞血清饑餓過夜。通過將5μL激動劑添加至細胞來持續5分鐘(37℃)進行激動劑刺激。移除培養基，并且添加50μL溶解緩沖液。在15分鐘之后，將4μL樣品轉移至384孔板中，并且添加7μL檢測混合物。在黑暗中在輕度振蕩下孵育各板2小時，接著在PHERAstar板讀取器上讀取。由對于各受體亞型所得的數據計算pEC50和Emax數值。對于大多數實施例，除非另外陳述，否則存在已被分離的兩種非對映異構體。活性異構體的分析數據報道于表3中。在實施例3-1和9-2的情況下，已分離四種對映異構體，提供全部異構體的數據。結果闡述于下表4中。NT-未測試實施例B被動回避如由Foley等，(2004)Neuropsychopharmacology先前所述來進行研究。在被動回避任務中，在訓練之后6小時施用東莨菪堿(1mg/kg，腹膜內)致使動物遺忘范式。考查在訓練時期之前90分鐘通過口服管飼施用的3、10和30mg/kg(口服)游離堿的劑量范圍。發現實施例2-2異構體1以劑量依賴性方式以約10mg/kg(口服)的近似ED50逆轉東莨菪堿誘發的范式遺忘。30mg/kg的作用類似于由充當陽性對照的膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊(donepezil)(0.1mg/kg，腹膜內)產生的作用(圖1)。等效方案前述實施例是出于說明本發明的目的而呈現，而不應解釋為對本發明的范圍施加任何限制。將顯而易知的是可在不脫離潛伏于本發明下的原則下對以上描述以及實施例中說明的本發明的特定實施方案進行眾多修改和改變。所有所述修改和改變都意圖由本申請所包括。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3